Transcript IFI en 2011 - Infectio

Infections fongiques invasives en 2011
Jeudi 19 Mai 2011
Dr S. Alfandari
Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille
www.infectio-lille.com

Panorama des IFI
◦ Populations
◦ Pathogènes
 Candida
 Aspergillus
 Autres
◦ Pronostic

Traitements
◦ Molécules
◦ Recommandations
 Immunodéprimé
 Réa





Hemopathies malignes
Greffe medullaire
Transplantation d’organe solide
(poumons,cœur, foie)
VIH
Réanimation





Neutropénie profonde et prolongée
Corticothérapie
CMV
Environnement
Allogreffe de CSH / maladie du greffon
◦ Types de greffe : conditionnement
 Allogreffe conventionnelle
 Allogreffe à conditionnement réduit
◦ Sources cellulaires
 Moelle osseuse
 Cellules souches périphériques
 Sang placentaire

Transplantés d’organes solides

KT veineux central +/- alimentation parentérale
Antibiothérapie à large spectre
Mucite
Longue durée de la neutropénie
En hématologie

Patients allogreffés

Transplantation hépatique

Patients VIH




◦ Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites)
◦ Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à
large spectre
◦ Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention,
infection à CMV
◦ Taux de CD4
FdR
Colonisation
Ventilation mécanique >10j
Matériel étranger
Antibiothérapie à large spectre
IRA et Hémodialyse
Transfert d’un autre hôpital
Chirurgie
Diarrhée
Infection nosocomiale bactérienne
Neutropénie < 100
Sepsis sévère
Alimentation parentérale
Diabète
APACHE 2 (par point)
Corticoides
Durée de séjour en réanimation
OR
3 à 41
28,2
5,4 à 26,4
1,7 à 25
2 à 22
21
2,7 à 18
10,2
9,4
9,1
7,7
2,5 à 3,9
2,4 à 2,8
1,03
3,2
Lam SW et al. CCM09




Aspergillus
Candida
Autre moisissures
Mais aussi
◦ Cryptocoque
◦ Pneumocystis
◦ Mycoses endémiques
N (%)
89-93
94-98
99-03
147 (32)
85(30)
82(31)
Aspergilloses
73(16)
54(19)
51(19)
Zygomycetes
4(1)
10(4)
8(3)
Fusarium
4 (1)
2 (1)
4 (1)
Toutes IFI
Chamilos et al, Haematologica 2006
2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)
- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)
- 33 pneumocystoses
Aspergilloses
Candidémies
Pneumocystose
Allo BMT
37
4 (11%)
9 (25%)
2 (5%)
Auto BMT
808
9 (1%)
15 (2%)
9 (1%)
Chimio
1758
155 (9%)
109 (6%)
21 (1%)
Diaposive: D Caillot
Fusarium sp
Zygomycètes
Scedosporium sp
API
Marr CID 02;34:909-17
Lille: Zygomycoses
2 en 2005
1 en 2009
1 en 2011
Fusarium
1 en 2001
18
Aspergilloses
16
Candidémies
14
12
10
8
6
4
2
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
© 2010 by the Infectious Diseases Society of America
Pappas et al. CID 2010
© 2010 by the Infectious Diseases Society of America
Pappas et al. CID 2010
Réa sans hémopathie maligne

1186 patients
Perkhofer IJAA 2010
Augmentation, mais 10 x
moins de fungi que de
bactéries
Martin GS et al. NEJM 2004
Réa: 26%
Lortholary O, Dromer F, Bretagne S. 2005



1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions)
0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies)
Origine:
◦
◦
◦
◦
◦
◦

Réanimation (36%)
Chirurgie (20%)
Oncologie (13%)
HGE (6%)
Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an
Pédiatrie (5%)
Espèces
C.
C.
C.
C.
Ensemble CHRU
albicans:
61%
glabrata:
15%
tropicalis:
9%
krusei
<4%
Onco-hémato
32%
16%
24%
12%
Sendid et al. BMC ID 2006
Raisin
REACAT
NNIS
Raisin
2007
2000-2003 1990-1999
2007
874
132
30701
939
%
Bactériémie Bactériémie Bactériémie Colonisation CVC
SCN
22,2
34
37,3
35,5
Entérobactéries
28,2
16,3
10,6
27,8
S. aureus
13,6
28,8
12,6
9,1
Candida spp.
9,9
6,5
5
6,6
P. aeruginosa
9,4
8,5
3,8
12,2
Entérocoques
6,4
2,6
13,5
3,6
Autre BGN
3,4
2
2,2
Streptocoques
2,4
1,3
0,8
Autres
4,2
17,2
1,9
Montravers et al. CMI sous presse




France entière, du 01/08/01 au 31/12/02
◦ transmis par les DDASS au 31/05/03
Établissements
Signalements
38
58
◦ cas groupés
◦ cas sporadiques
34 (59%)
24 (41%)
◦ investigations
◦ actions correctrices
45 (78%)
27 (47%)
Patients infectés
72
◦ décédés
38 (53%)
unité temps
et lieu =
15 épisodes
Diapo B Coignard, InVS
Cas groupés : 2 à 7 cas par établissement
Diapo B Coignard, InVS



Origine nosocomiale ?
◦ caractère nosocomial certain
◦ citation des critères EORTC
40
12
(69%)
(21%)
◦ aspergilloses invasives
◦ aspergilloses cutanées
◦ infections du site opératoire
48
6
4
(83%)
(10%)
(7%)
◦ notion d’immunodépression
33
(57%)
◦ notion de travaux documentée
40
(59%)
27
(40%)
Répartition par site
Terrain & environnement
 hémopathie ou cancer
 transplantation d’organe solide
 travaux à proximité
17
8
(29%)
(14%)
Diapo B Coignard, InVS

Revue générale
◦ Distinguer colonisation/infection
◦ Peu d’autopsies pouvant redresser
des diagnostics
◦ Peu de signes radiologiques
évocateurs
◦ Pas de validation des test antigène
habituels
Meersseman et al. CID 2007
Chest radiograph for a patient with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who was
receiving steroids and who was admitted to the intensive care unit because of an
exacerbation of COPD with respiratory failure.
Meersseman et al. CID 2007
Incidence : ~ 5,8%
 Mortalité : 80%

◦ > mortalité prédite parCHE II: 48%

0,3% des chocs septiques
Meersseman et al. CID 2007
Meersseman et al. CID 2007
Aspergillose invasive aigue (pulmonaire, disséminée,
sinusienne)

◦ Neutropénique, transplanté
◦ Fièvre, douleurs thx, toux, hémoptysie, dyspnée

Aspergillose chronique invasive

Aspergillome

Trachéobronchite
◦ Corticothérapie, BPCO
◦ Progression lente, toux, hémoptysie, fébricule
◦ Developpement dans cavité pré-existente, hémoptysie
◦ Transplantation pulmonaire
◦ Dyspnée, toux, wheezing, expectorations


Localisations rares: valves, peau, ….
Mais aussi:
◦ ABPA
◦ Colonisation isolée



Signe du « halo »
Précoce J0-J5
Fugace
Adapté de D Caillot
 Signe du « croissant »
 Sortie de neutropénie
 Précoce J10-J20
Adapté de D Caillot
Tuberculose
Aspergillose
S. aureus
Fusariose
Adapté de D Caillot

Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001
◦ Revue de 50 études 941 patients
◦ Mortalité globale = 58%
◦ Mais publi entre 1995 et 1999

Séries depuis nouveaux antifongiques
◦ Etudes randomisées
 Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29%
 Amb-L: Cornely CID 2007: 28%
◦ Séries de patients
 Caillot JCO 2001: 19%
Toutes population ID (n=289)
Hématologie (n= 172)
P=0.0001
P=0.01
P=0.06
Nivoix CID 2008;47:1176–1184
Ampho B
(1956)
Itraco (92)
AmB-L(97)
Candines
Triazoles
(> 2000)
Données D Caillot
Even, et al. Haematologica 2011
Non retrait du KT
Dose de Fluco inadéquate
Retard > 48 heures
Mortalité: analyse multivariée
Odds Ratio
P
Temps pour
l’initiation du
fluconazole
1.50
0.014
APACHE II
1.13
<0.001
Variable
70% des patients n’avaient pas reçu de ttt
antifongique au moment de l’hémoculture
positive
Garey K et al. CID 2006

1 critère d’hote
+

1 critère « clinique »
+

1 critère mycologique
◦ + (prouvé/probable) ou – (possible)
De Pauw CID 2008

Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008
Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j
Allogreffes de CSH
Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem
Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j
avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)
◦ Déficit immunitaire constitutionnel
◦
◦
◦
◦
De Pauw CID 2008

Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner:

Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique

Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants

Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants

Candidose disséminée (dont hépato-splénique)
◦ Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo
◦ Croissant gazeux
◦ Cavité
◦ Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare
◦ Douleur aigue localisée
◦ Ulcère nasal avec zone de nécrose
◦ Extension osseuse, y compris orbitaire
◦ Lésions focales à l’imagerie
◦ Prise de contraste méningé en scan ou IRM
◦ 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j
 Microabcès hépato +/- spléniques,
 Exsudats rétiniens
De Pauw CID 2008

Prouvé

Probable
◦ Histologie
◦ Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines)
◦ Examen direct ou culture
 Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne
◦ Tests indirects (détection d’antigènes)
 Aspergillus
 Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR


Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) :
 Béta D glucane sérique
Pas de place en routine pour
◦ Ac/Ag candida [par contre inclus dans recos ESCMID2011]
◦ PCR
De Pauw CID 2008
aminocandine
isavuconazole
ravuconazole
anidulafungine
posaconazole
micafungine
caspofungine
griseofuline
Amphotéricine b
nystatine
1950
1960
voriconazole
nyotran
ambisome
amphotec
abelcet
itraconazole
fluconazole
ketoconazoleterbinafine
miconazole
5-flucytosine
1970
1980
1990
2000
Polyènes Fluco
C. albicans
C. krusei
C. glabrata
Cryptocoque
Aspergillus spp
Zygomycetes
Fusarium spp
+
+
+
+
+
+
+
Itra
+
+
+/+/- +/+
+
+
-
Vorico Posaco Candines
+
+
+
+
+
+/-
+
+
+
+
+
+
+/-
+
+
+
+
-
Modifications à prévoir: baisse des
breakpoints EUCAST pour azolés/candines

Pays Bas
Snelders PLoS Med 2008;5:e219.
◦ Itra-R apparue en 1999
 de 1,7 à 6%/an

Royaume uni
◦ 519 isolats
◦ 5% itra-R en
 65% vori-R
 74% posa-R
Howard EID 2009;15:1068-76.

USA
◦ Aspergillus
 Walsh CID 2008
◦ Candida
 Pappas CID 2009

Europe:
◦ ECIL: leucémies
 Maertens BMT 2010
◦ ESCMID: candida
 Présenté ECCMID 2011

Fièvre d’origine inconnue au cours des
neutropénies
 L’examen clinique n’oriente pas
 L’imagerie est normale
 Les prélèvements ne poussent pas

Molécules recommandées





Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID)
Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID)
Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL/ESCMID)
Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL)
Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL)
Walsh CID 2008
Maertens BMT 2010
ECCMID 2011

Préemptif
◦ Imagerie évocatrice mais pas de documentation
mycologique
 Aspergilloses « possibles »

Documenté
◦ Imagerie évocatrice et documentation mycologique
 Aspergilloses « probables »: Ag
 Aspergilloses « prouvées »: histologie

Survie à la 12e semaine
◦ Voriconazole vs ampho B: 71 vs 58%
◦ Ambisome 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59%
◦ Ambi+Cas vs ambi 10:
100 vs 80%

Succès à la 12e semaine
◦ Voriconazole vs ampho B: 53 vs 32%
◦ Ambisome 3 vs 10mg/kg: 50 vs 46%
◦ Ambi+Cas vs ambi 10:
67 vs 27%
Herbrecht NEJM 2002.
Cornely CID 2007
Caillot Cancer 2007


Première ligne
◦ Vorico:
◦ Ambisome:
Si impossible
A1 IDSA, A1 ECIL
A1 IDSA, B1 ECIL
◦ Pas de bon choix: candines, abelcet, itra, posa

A ne pas employer
◦ Fungizone
Walsh CID 2008
Maertens BMT 2010
Avant identification
Tous patients
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Candines
Ambisome
Autre AmB-L
AmB-D
Fluconazole *
Voriconazole **
ECIL
A1
A1
A2
Non
A1
A1
IDSA
A1 (si sévère ou expo azolés): A3
si intolérance
Non
A1 (ressources limitées)
A1 (peu sévère et pas d’expo): A3
Non
*: hors sévère ou proph azolé° **: pas si proph azolé
Après identification
◦ C.albicans: Désescalade fluco A2
◦ C.glabrata: candine: B3
 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3
◦ C.parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3
◦ C.kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3
Pappas CID 2009
Herbrecht ICHS 2009

Traitement empirique (fièvre persistante)
◦ Non recommandé

Traitement préemptif (suivi marqueurs)
◦ Non recommandé

Candidémies avant identification
◦ Candines
◦ AmB-L ou Vorico
◦ Fluco
A1
B1
C1
ECCMID 2011

www.infectio-lille.com
◦ /index.php/anti-infectieux.html

Traitement probabiliste:

Traitement aspergillose:
◦ 1er choix: Ambisome.
◦ Autre choix : Caspo, sinon, vorico
◦ PAS DE BITHERAPIE
◦ 1ère ligne: Voriconazole
◦ Autre choix : Ambisome, en particulier si prophylaxie azolés
 Si impossible: caspo voire posaconazole
◦ Associations: lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8

Traitement candidémies

Adaptation selon l’identification de la souche
◦ Avant identification: Caspofungine
◦ Autre choix: Ambisome
◦
◦
◦
◦
C.albicans: Fluco
C.glabrata: Caspo ou Ambisome
C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome
C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico
Suspicion aspergillose
TDM précoce
Vori ou posaco
Dosage sérique
Andes AAC 2009;53:24-34.

Voriconazole
◦ Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique
 Polymorphisme gene codant pour l’enzyme
métabolisant le vori
 Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients >
50Kg
 Absorption digestive variable pour le posa
◦ Explication d’échecs
◦ Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie
◦ Corrélation taux sérique et échec/toxicité
 Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Posaco
◦ Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite
◦ Objectif: > 07 mg/l
Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36
Walsh CID 207;44:2-12
Source FDA
GCSH
LAM/SMD

Candidémies
◦ Bonnes pratiques de pose et d’entretien des
cathéters

Aspergilloses
◦ Contrôle de l’environnement
◦ Prévention lors des travaux
SF2H & SFMM

Surveiller l’écologie

Pathogènes émergents
Doser les azolés !
 Il y a plus de

Bactériémies à BLSE qu’à candida
 Pneumonies à pyo qu’à aspergillus


Fluconazole: 800 mg vs placebo 2 semaines si:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Durée en réanimation > 96h
Apache 2 > 16
Température > 38°3 dans les 72 heures
ATB à large spectre pendant au moins 4/6 j précédents
KT veineux central
50% réa med

Critère de jugement = score composite

Résultats
◦ Résolution fièvre initiale/pas d’IFI émergente/pas d’arret pour
toxicité/pas d’utilisation d’un autre AF systémique.
◦ Succès global: fluco: 36% vs pcb 38% (RR 0,95 IC95:,69-1,32)
◦ Par item
 Résolution fièvre initiale:
 Pas d’IFI émergente:
 Pas d’autre AF systémique:
49 vs 46%
95 vs 91%
90 vs 84%
Schuster MG et al. AIM 2008

Etude avant-après
◦ 8/98-7/00: ni rendu des résultat, ni traitement
◦ 12/00-11/02: dépistage et rendu des résultats
 5 prél (AET, gastrique, urines, oropharyngé, rectal)
 Admission puis 1/sem
 Prel ½ quantitatif « très » positifs: (>100 ou 105 CFU)
 IC corrigé: N prel très positifs /n prel
 Patients colonisés avec ICC ≥ 0,4
 20% de la cohorte prospective:
 fluconazole: 800 mg J1 puis 400 mg/j IV x 14j
Cohorte
Retrospective Prospective
p
(n=455)
(n=478)
Candidose
32 (7)
18 (3,8)
0,03
Importée
22 (4,8)
18 (3,8)
0,42
Acquise
10 (2,2)
0
< 0,001
Piarroux R et al. CCM 2004
1587 admissions
301 (19%) died
232 autopsies
135 (58%) with
97 (42%) without
pneumonia
pneumonia
77 patients with Candida in LRT
0 Candida pneumonia
58 patients without
with Candida
Candida
in LRT
in LRT
0 Candida pneumonia

Clinique
◦ Fièvre inexpliquée chez le neutropénique
avec leucémie aiguë + bilans normaux
◦ Rémission et remontée des neutrophiles
◦ Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement
◦ Douleur hypocondre droit
◦ Hépato ou splénomégalie (~ 50 %)
◦ Parfois prédominance de l'atteinte splénique
◦ Elévation des phosphatases alcalines

Lésions apparaissant en sortie d’aplasie,
◦ CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive.
◦ CHS probable:
 Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate
après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET
 Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane)
◦ CHS possible :
 Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate

Traitement
◦ Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois
◦ Un (seul) antifongique
Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie
Legrand
Littérature
4,5 j
14,4 j
107 j
4 sem
4,4 mois
100 j
Legrand et al, CID 2008;46:696-702.