Transcript IFI en réanimation. Solutions thérapeutiques - Infectio

Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement
fongique positif ?
Dr S. Alfandari
Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille
www.infectio-lille.com
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
Orateur: Gilead, MSD
Congrès: Gilead, MSD, Pfizer
Candida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomiales
CCLIN nord
2011
%
n
247
SCN
9,3
Entérobactéries
35,9
S. aureus
9,3
P. aeruginosa
12,5
Candida spp.
8,4
Raisin
2009
1182
30
20,9
14,3
11,9
6,9
Raisin REACAT NNIS
2007 00-03 90-99
874
132
30701
22,2
34
37,3
28,2
16,3
10,6
13,6
28,8
12,6
9,4
8,5
3,8
9,9
6,5
5
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Azolés
◦
◦
◦
◦
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
(+ posaconazole PO)

Candines

Fluorocytosine
Polyènes

◦ Anidulafungine
◦ Caspofungine
◦ Micafungine
◦ Amphotéricine B lipid complex (ABLC)
◦ Amphotéricine B liposomale (L-Amb)
◦ Amphotéricine B désoxicholate (Amb-D)
Famille
Paramètre
Aspergillus
Candida
Effet Post ATB
Azolés
AUC/CMI
Fongicide
Fongistatique
Oui
Candines
Cmax/CMI
Fongistatique
Fongicide
Oui
T/CMI
/
Fongistatique
Non
Cmax/CMI
Fongicide
Fongicide
Oui
Flucytosine
Polyènes
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
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Hydrophile
12% liaison protéines plasmatiques
demi-vie: 25 heures
T max: 1,5 heure
Volume distribution : 0,7 L/kg
Objectif AUC/CMI >= 100
Patient de réanimation
◦ Vd augmenté: 50/60 => 88/99l
◦ T1/2 augmentée de 50-100%
◦ Pas de conseil de modification de posologie
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Dialysable
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
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Lipophile
99.8% liaison proteines plasmatiques
Demi-vie: 17-24 h
T max: 2-4 h
Métabolisme hépatique : métabolite actif = OH-itra
Objectif AUC/CMI >= 30
Non dialysable
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
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Lipophile
58% liaison protéines plasmatiques
T1/2 ~6–9 heures
Métabolisme hépatique
Solubilisé dans cyclodextrine
◦ Accumulation si IR  220 mol/L
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
Objectif AUC/CMI >= 100
Non dialysable
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
Contre-indication avec VCZ :
Modification de
posologie du VCZ :
Modification de posologie ou
surveillance avec VCZ :
- rifabutine
- phénytoine
- Opiacés
- méthadone
- ciclosporine
- tacrolimus
- oméprazole
- statines
- benzodiazépines
- astémizole
- phénobarbital
- carbamazépine
- cisapride
- pimozide
- quinidine
- rifampicine
- sirolimus
- terfénadine
- ergotamine
- millepertuis
- ritonavir fortes doses
- sulphonylurées
- AVK
- AINS
- alcaloïdes pervenche
- IP/ NNRTI
RCP – AMM Europe révision 20/12/2010
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
98% liaison aux protéines plasmatiques
Forme orale (iv en développement)
pharmacocinétique linéaire, absence d’augmentation
de l’absorption au-delà de 800 mg/j
T1/2: 25-30 h
Elimination biliaire
Non dialysable
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
Produit
AmB-D
Dose
(mg/kg)
0.1
A.U.C.
(mg.h/L)
13.1
CL
(L/h/Kg)
0,07
L-AmB
3.5
38.6
0.06
1.12
14.9
ABLC
4.88
5.22
0.73
10.2
10.7
ABCD
3.25
9.6
0,27
5.89
21

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Vd
T½
(L/kg) (h)
4-5 24-98
Non absorbée par voie orale
95% liaison protéines
Non dialysable
Bellmann R et al. JAC 2003;51:671-81.

10% liaison aux protéines plasmatiques
Biodisponibilité orale 90%
Bonne diffusion dans le LCR et l’urine
Demi-vie 3-6 h
Dialysable
Toxicité hépatique et médullaire

dosages sériques au pic
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


◦ Conversion du 5FC en 5FU (intracellulaire ou si T flacons > 25 °C)
◦ 2h après administration pour toxicité
◦ objectif = 30-80 µg/ml, toxicité si > 100
Vermes et al. JAC 2000;46:171-9
Produit
Anidulafungine *
Caspofungine *
Micafungine **
* Données chez volontaires sains
** Données sur patients de réanimation
A.U.C.
CL
Vd T ½
(mg.h/L) (L/h/Kg) (L/kg) (h)
104
0.96 30-40 52
93.5
0.9
8-10 9-11
107-214
1.4
16.2 8
Stone AAC 2002
Hirata Yakugaku Zasshi 2007
Médiocre diffusion LCR/urines
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Caspofungine
Interactions médicamenteuses/adaptation
doses
Non dialysable
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.
Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Efficacité: taux minimum
◦ Voriconazole
◦ Posaconazole
◦ Itraconazole

Toxicité: taux maximum
◦ Voriconazole
◦ 5FC

Consensus: application du suivi des taux sériques
Goodwin M. & Drew R, JAC 2008

Polymorphismes génétiques
◦ Voriconazole
 Métabolisme hépatique par CYP2C19 +++ (+ 2C9 et 3A4)
 CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques)
• CYP2C19*2 (splice defect)
• CYP2C19*3 (codon stop)
• CYP2C19*17 (promoter SNPs)
Métab. limités
Métab. ultra-rapides
• 20% chez asiatiques
• 3-5% chez caucasiens
• 20% chez caucasians
• 1-4% chez asiatiques
Diapo: D. Allorge, Lille

Levures
◦ Candida et fluconazole: fluco-R
◦ Candida et caspofungine: caspo-R

Lortholary, AAC 2011
Fournier JAC 2011
Blanchard AAC 2011
Moisissures
◦ Aspergilloses sous caspofungine
◦ Mucormycoses sous voriconazole
◦ Aspergillus résistant aux azolés
Lafaurie CMI 2010
Kontoyiannis JID 05
Snelders PLoS Med 2008
Howard EID 2009

USA
◦ Aspergillus IDSA 2008
◦ Candida IDSA CID 2009

France

Europe:
◦ ECIL: leucémies 2009
◦ ESCMID: candida
 Présenté ECCMID 2011
◦ SFAR/SPILF/SRLF 2004
◦ Affsaps 2008
2008

Force de la recommandation
◦ A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation
pour (ou contre: IDSA)
◦ B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou contre:
IDSA)
◦ C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation
◦ D: (ECIL/ESCMID) reco de ne pas employer

Qualité de la preuve
◦ I: au moins 1 bon essai randomisé
◦ II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin (et > 1
centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques” d’une
expérimentation non contrôlé
◦ III: avis d’experts, études descriptives etc..

IDSA
◦ Fluconazole* (400 mg/kg) si patient à haut risque, et unité à
forte incidence de candidose invasive (BI).

ESCMID
◦ Pas d’info sur indication
◦ Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/kg (BI)
*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication
IDSA: Pappas CID 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA
◦ Idem candidose invasive B3

ESCMID
◦ Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3
◦ Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1
IDSA: Pappas CID 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA
◦ Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque,
marqueurs, colonisation) B3
◦ Idem candidose invasive B3

ESCMID
◦ Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3
◦ Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1
IDSA: Pappas CID 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org
Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004
ESCMID
ECIL
IDSA
Candines
A1
A1
A1 (si sévère ou expo azolés): A3
L-Amb
B1
A1
si intolérance
Autre AmB-L
C2
A2
Non
AmB-D
D1
Non
A1 (ressources limitées
Fluconazole §
C1
A1
A1 (peu sévère et pas d’expo): A3
Voriconazole §§
B1
A1
Non
Itraconazole*
D2
§: hors sévère ou proph azolé° §§: pas si proph azolé
*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication
IDSA: Pappas CID 2009
ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org
Espèce
ECIL
IDSA
C. albicans
A1
fluco /candines/L-Amb/AmB
A2
Désescalade fluco
C. glabrata
B1
candine/L-Amb/AmB
B3
candine:
B3
Poursuite azole si tt initial efficace
B3
fluconazole ou AmB-L:
C. parapsilosis
C. kruzei
B1
candine /L-Amb/AmB/vori
B3
candine ou AmB-L ou vori:
ESCMID
A2
Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable
IDSA: Pappas CID 2009
ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org
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

IDSA
◦ C. albicans: Désescalade fluco A2
◦ C. glabrata: candine: B3
 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3
◦ C. parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3
◦ C. kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3
ECIL
◦ C. albicans: fluco /candines/L-Amb/AmB: A1
◦ C. glabrata: candine/L-Amb/AmB : B1
◦ C. kruzei: candine /L-Amb/AmB:/vori: B1
ESCMID
◦ Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable: A2
IDSA: Pappas CID 2009
ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009
Handout ECCMID2011 sur escmid.org


Première ligne
◦ Vorico:
◦ L-Amb:
Si impossible
A1 IDSA, A1 ECIL
A1 IDSA, B1 ECIL
◦ Pas de bon choix: caspofungine, autres candines*, ABLC,
itraconazole, posaconazole

A ne pas employer
◦ Amb-D
*: Ces produits ne possèdent pas d’AMM dans cette indication
Walsh CID 2008
Maertens BMT 2010

Candidémies
◦ Bonnes pratiques de pose et d’entretien des cathéters

Aspergilloses
◦ Contrôle de l’environnement
◦ Prévention lors des travaux
SF2H & SFMM

Incertitude
◦ Indications de traitement précoces
◦ Conditions de choix du fluconazole vs d’autres molécules

Inquiétude
◦ Impact écologique de l’utilisation des AF
◦ Impact financier de l’usage large des AF

Indispensable
◦ Révision des recommandations françaises