Transcript j - Free

Pharmacologie clinique des
antifongiques systémiques
Olivier Lortholary
Université Paris Descartes,
Service des Maladies Infectieuses, Hôpital
Necker Enfants malades, Centre
d’Infectiologie Necker-Pasteur
Centre National de Référence Mycologie et
Antifongiques, Institut Pasteur, Paris
Mode d’action sur
Candida albicans
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé
Fongicidie
Prédicteur et
valeur requise
EPAF
Ampho B
Conc.-dep.
Pic / CMI = 10*
> 24h in vivo
5 FC
Temps-dép.
T > CMI = 25%
> 12 h in vivo
Azolés
Temps-dep
AUC libre / CMI
> 20
> 12 h in vivo
Caspofungine
Conc.-dep.
Pic / CMI = 10**
>12h in vitro
* administration toute les 72h
** HMR3270
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Activité antifongique sur
Candida spp (n=8)
Ampho B
Fongicide
Itraconazole
Fongistatique
Voriconazole
Fongistatique
Manavathu, AAC 1998
Mode d’action sur Aspergillus
Infection pulmonaire à A. fumigatus ,
souris neutropénique
Composé
Fongicidie
Prédicteur et
valeur requise
Ampho B
Conc.-dep.
Pic / CMI = 4*
Conc.-dep.
Pic / CMI = 10 à 20**
5 FC
Azolés
Caspofungine
* administration toutes les 72h
** administration toutes les 48h
Wiederhold 2004, 2006
Activité antifongique sur
Aspergillus spp (n=18)
Ampho B
Itraconazole
Tous fongicide
Voriconazole
Manavathu, AAC 1998
Antifongiques systémiques (1):
Amphotéricine B et 5 FC
DCI
Nom
générique
Formes
galéniques
Posologie (/j)
Amphotéricine B
Fungizone
injectable 50 mg
1 mg/kg
Ampho B
liposomale
AmBisome
injectable 50 mg
3 mg/kg
Complexe lipidique
d'ampho B
Abelcet
injectable 100 mg
5 mg/kg
Flucytosine
Ancotil
comp 500 mg
injectable 2,5 g
100-150 mg/kg
Antifongiques systémiques (2):
Azolés
DCI
Spˇc ialitˇ
Kˇtoconazole Nizoral
Formes galˇniques
Posologie (/j) *
comp. 200 mg
susp. buvable
100-400 mg
Itraconazole
Sporanox
gˇlules 100 mg
sol. orale 10 mg/m l
200 ˆ 600 mg
Fluconazole
Triflucan
gˇl. 5 0, 100, 200 mg
sol. orale 10 mg/m l
inj. 100, 200, 400 mg
50 ˆ 800 mg
Voriconazole
VFend
comp 50 et 200 mg
injectable 200 mg
200 mg x 2
4 mg/kg x 2
Suspension buvable
600-800 mg/j
Posaconazole Noxafil
Antifongiques systémiques (3):
DCI
Nom
gˇnˇrique
Formes
galˇniques
Posologie
(/j)
Terbinafine
Lamisil
comp 250 mg
250 mg
Caspofungine
Cancidas
injectable
50 et 70 mg
50 mg
Micafungine
Mycamine
Injectable 100 mg
100 mg
Anidulafungine
Ecalta
Injectable 100 mg
100 mg
Structure et mécanisme d’action
Mode d'action des antifongiques
acetyl-Co-A
Synthèse ac
nucléiques
Flucytosine
squalène
lanostérol
K+
azolés
amphotéricine B
ergostérol
Synth ß (1,3)D-glucanes
candines
i.e. caspofungine
Liaison aux protéines et
effet du sérum
Composˇ
98, Lipo
Effet du sˇrum
sur la
fongicidie
Dim
24 C.albicans
10
dim
24 C.albicans
Fluconazole
10, AGP
Augm
Keto, itraco
99
0 ou dim
C. neoformans
24 C.albicans
24 C.albicans
97, Alb
dim
Candida spp
Ampho B
5 FC
Caspofungine
% Liaison
protˇines
Souches
Nassar 95, Bartizal 97, Zhanel 2001
Mode d’action et
effet post-antifongique
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé
Fongicidie
Prédicteur et
valeur requise
EPAF
Ampho B
Conc.-dep.
Pic / CMI = 10*
> 24h in vivo
5 FC
Temps-dép.
T > CMI = 25%
> 12 h in vivo
Azolés
Temps-dep
AUC libre / CMI
> 20
> 12 h in vivo
Caspofungine
Conc.-dep.
Pic / CMI = 10**
>12h in vitro
* administration toute les 72h
** HMR3270
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Facteurs confondants
dans la relation PK-PD
 Valeur de la CMI (pb de l'amphoB)
 Effet du plasma et des composés endogènes
 Défenses immunitaires
 Etat physiologique du champignon
Activité sur Candida dans un
biofilm sur prothèse
Activité
Produit
in vitro
in vivo*
Fungizone
0
non fait
Ambisome
++
++
Azolés
0
0
Caspofungine
++
non fait
*Modèle de cathéter infecté par C. albicans, lapin
Kuhn, AAC 2002; Schinabeck AAC 2004
Optimisation de l’utilisation
de la flucytosine
1. Dosages plasmatiques
(prévention de la toxicité)
2. Perfusion continue ?
(maximiser T > CMI)
5-Flucytosine: cinétique
• Biodisponibilité orale de 90%
• Peu liée aux protéines plasmatiques.
• Passage dans l’eau totale (SNC, œil, …).
• Non métabolisée, élimination urinaire.
• Demi-vie 3-6 h pour CLcr de 100 ml/min.
• Dialysable
Toxicités concentrationdépendantes de la 5FC
1. Toxicité digestive (rôle de la flore)
2. Toxicité hépatique*
3. Toxicité hématologique*
*Si C > 100 mg/l, 53 patients en USI,
Vermes et al, Chemotherapy 2000.
Toxicités concentrationdépendantes de la 5FC: mécanismes
1. Conversion intracellulaire en 5FU.
2. Apport de 5FU en cas de conservation
des flacons à une température > 25 °C .
3. Conversion intestinale en 5FU par la
flore, après induction par 5FU (Harris,
AAC, 1986)
Adaptation posologique de la 5FC
1. Zones cibles:
le"pic" (0.5h après perf de 1h): 50 - 100 mg/l
la résiduelle:
25 - 50 mg/l
2. Si Cpic < 50 ou > 100 mg/l:
Maintenir l'intervalle posologique
Modifier la dose unitaire
3. Valeur cible en perfusion continue: 50 mg/l
5FC: doses recommandées
Clcreat
Dose (mg/kg)
Intervalle (h)
> 40
25 à 50
6
20 - 40
25 à 50
12
10 - 20
25 à 50
24
< 10
doser
Flacons 250 ml à 1% soit 2.5 g / flacon
Indications du dosage plasmatique
de la flucytosine
1. Patient en hématologie ou cancéreux
2. Patient en USI (épuration extra-rénale)
3. Patients avec IR chronique CLcr < 10 ml/min
4. Association à l’amphotéricine B (néphrotoxicité)
Optimisation de l’utilisation
de l’amphotéricine B
1. Fungizone: perfusion continue
OU Ambisome
(réduction de la toxicité)
2. Ambisome: augmenter la posologie
OU dose de charge
(maximiser pic > CMI)
Amphotéricine B :
Propriétés physico-chimiques
• Très faible solubilité dans l’eau (1 µM), amphotère
• Forme des complexes avec les stérols
• Forme des solutions micellaires avec les sels biliaires
• Fungizone = amphotericine B + desoxycholate
• Monomère (actif), oligomères (toxique), agrégats
(inactif).
Amphotericine B :
Caractéristiques de l’action fongicide
• Très large spectre (levures et filamenteux)
• Fongicide, concentration dépendant (Ralph, AAC, 1991)
• Peu d’effet inoculum (sauf Fusarium)
• Inhibé en présence de sérum
• Actif sur les germes intracellulaires
• Moins actif en anaérobiose
(Van Etten, AAC, 1991)
(Sokol-Anderson, JID, 1986)
Amphotéricine B :
Toxicité clinique de la Fungizone
• Toxicité rénale : limitante, génère hypokaliémie,
hypomagnésémie, augmentation de la créatininémie
• Fièvre et frissons dans 50 % des cas, peut conduire à
l ’arrêt du traitement
• Baisse de l ’hématocrite de 20 à 30 % en quelques
semaines, thrombopénie, granulopénie
Amphotéricine B : mécanisme
de la toxicité immédiate
Au niveau des monocytes:
• Activation de la transcription de IL1 et TNF- :
max en 4h, dose dépendante,
inhibée par hydrocortisone
• Augmentation de la production de PGE2
• Action de IL1, TNF- et PGE2 sur hypothalamus
FIEVRE
Rogers DA, JID 1998
Amphotericine B :
Mécanisme de la néphrotoxicité
1 - Toxicité glomérulaire :
réduction de la filtration glomérulaire
• Vasoconstriction rénale
• Contraction des cellules mesangiales
2 - Toxicité tubulaire
• Formation de pores membranaires par les oligomères
d ’ampho B, facilitée par cholestérol
Amphotericine B :
Conséquences du mécanisme d’action
• La toxicité pour les cellules de l ’hôte dépend du
cholestérol et des lipoprotéines
• La toxicité et l ’activité peuvent être modifiées par un
excipient lipidique
• L ’activité dépend de l ’état des défenses immunitaires
Cinétique de l’amphotéricine B chez
l’homme
Points clés
• Pas d’absorption orale
• Liaison aux lipoprotéines plasmatiques
• Volume de distribution élevé (2 L/kg)
• Cinétique triphasique avec demi-vie terminale
longue (5 jours)
• L’élimination ne dépend pas de la fonction rénale
Cinétique des amphotéricine B
lipidiques chez l’homme
• La cinétique est dose-dépendante : les paramètres
varient avec la dose
• Par rapport à la Fungizone, les concentrations
tissulaires sont
- plus élevées dans: foie, rate, poumons
- plus basses dans: reins, cerveau, cœur
• La captation par le SRH est moins importante pour
l ’Ambisome
Fungizone en perfusion continue (1)
1 mg /kg/j, 2 groupes de 40 patients, créat < 300
µM, pas de prémédication à J1
60
Réactions
immédiates
% PATIENTS
50
40
30
*
Perf Cont
Perf 4h
20
10
0
24H
48H
TEMPS
72H
Eriksson
BMJ 2001
Fungizone en perfusion continue (2)
Perf 4H
Perf Cont
Durée ttt (j)
12 (3 - 51)
16 (3 - 89)
Créat.
fin. / ini.
1.55
1.17
CLcréat
fin. / ini.
0.65
0.86
% hypoK
25
10
Eriksson, BMJ 2001
Relations entre les caractéristiques
physicochimiques du vecteur et la cinétique de
l'amphotéricine B
Ambisome Liposomes
80 nm
+
Stabilitˇ
dans
le sang
+++
Abelcet
Rubans
1.6 - 11
µm
0
+
Poumon,
foie et rate
Amphocil
Amphotec
Disques
122 ± 48
nm
+
+++
Foie et rate
Nom
Forme des Taille des
particules particules
Cholestˇrol dans
l'excipient
Captation
tissulaire
Foie et rate
Pharmacocinétique de l'amphotéricine B
administrée sous différentes formulations
DCI
Dose
(mg/kg)
Cmax
(mg/l)
AUC 0-24
(mg.h/l)
Fungizone Ø
1
10 - 40
AmBisome Ø
2.5
5
10
AbelcetØ
2.5
5
1.5 Š 4
(1h)
17  7
57  21
120  70
(1h)
1.1  0.2
3.7  2.4
(2h)
65  33
269  96
1062  971
8.9  3.9
16  7
Toxicité de l'Abelcet vs Ambisome
Etude randomisée double aveugle. Neutropéniques.
TOLÉRANCE GENERALE
% Réactions liées à la perfusion
100%
90% 88,5 %
80%
70%
p < 0,001
60%
51,8 %
50%
48,1 %
40%
30%
20%
10%
0%
TOLÉRANCE RENALE
70%
60% 62,8 %
p < 0,001
50%
66,2 %
p < 0,001
45 %
49,4 %
42,3 %
40%
30%
p < 0,001
29,4 %
25,9 %
26,9 % p < 0,001
20%
14,8 %14,1 %
10%
6,2 % 5,9 %
0%
J2 à 5 avec prémédication
J1 sans prémédication
> 1,5 x base
> 2 x base
> 3 x base
Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)
AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)
AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)
Wingard, CID 2000
Augmentation de posologie
d’Ambisome: efficacité
Traitement de la leishmaniose viscérale
Syriopoulou 2003
Sundar 2003
Dose mg/kg/j
4
10
7.5
Durée ttt (j)
5
2
1
Succès J90
90 %
97.5 %
90 %
- 4.0 cm
- 4.5 cm*
- 4.7 cm
- 2 °C
- 2.6 °C*
ND
Taille rate
J30 vs J0
Fièvre
J2 vs J0
Augmentation de posologie
d’Ambisome: tolérance
Walsh
Wingard
10
3
Durée ttt (j)
17 (3 – 42)
7 (1-28)
R° imméd.
40 %
49 %
Créat x2
30 %
14 %
HypoK
30 %
22 %
Anémie
60 %
37 %
Dose mg/kg/j
Walsh, AAC 2001
Augmentation de posologie
d’Ambisome: efficacité ?
Ambiload
Traitement des mycoses
invasives à filamenteux.
Ambisome 3 vs 10
mg/kg/j pendant 10 j
puis 3 mg/kg/j.
201 patients
Cornely, CID 2007
Conclusions sur les formes
lipidiques d’amphotéricine B
• Moindre toxicité que Fungizone (surtout Ambisome)
• Améliorent l ’index thérapeutique dans certains cas
• L’activité de l’Ambisome augmente avec la dose
jusqu ’à 10 mg/kg/j
• Fungizone
en
perf
continue
:
tox
Ambisome
• Pas d’indication au dosage plasmatique
similaire
à
Optimisation de l’utilisation
des azolés
Dosages plasmatiques de:
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
Structure des azolés
Ketoconazole
*
*
Fluconazole
Voriconazole
Itraconazole
*
*
Posaconazole
R
R
Ravuconazole
N
Mode d’action et effet postantifongique des azolés
Infection à C. albicans , souris neutropénique:
effet fongistatique
Composé
Liaison prot.
Prédicteur et
valeur requise
EPAF
Fluconazole
10 %
AUC / CMI
= 12 à 25
4 à 20h in vivo
Voriconazole
50 %
AUCfree / CMI
= 11 à 58
ND
Ravuconazole
96 %
AUCfree / CMI
= 10 à 36*
> 12 h in vivo
Posaconazole
99 %
AUCfree / CMI
= 6 à 26
> 12 h in vivo
* Dont 3 souches Flu-R
Andes, AAC, 1999, 2003, 2004
CMI critique des azolés pour
C. albicans
CMI critique = free AUC / 20
Composé
Fluconazole
400 mg OD
Itraconazole
200 mg BID
Voriconazole
200 mg BID
Posaconazole
400 mg BID
Free AUC
mg.h / L
CMI critique
mg / L
CMI90
mg / L
350
16 (SDD: ≥ 16*)
0.5
4.2*
0.25 (SDD: ≥
0.25*)
0.12
20
1 (S: ≤ 1**)
0.015
0.5
0.031
0.063
* ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06
*Rex, CID 2002; **Pfaller, AAC 2006
Cmin plasmatique des azolés
correspondant à la CMI critique
Cmin critique = C plasmatique résiduelle totale pour
avoir AUC libre / CMI = 20 à la CMI critique
Composé
CMI critique
mg / L
Cmin critique
mg / L
Zone actuelle
mg / L
Fluconazole
400 mg OD
16
11 (24 h)
6 - 12
Itraconazole
200 mg BID
0.25
3* (12 h)
> 0.5**
Voriconazole
200 mg BID
1
0.85 (12 h)
0.8 – 2.5
•ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06
** candidose oro-pharyngée, Groll 2002
et prophylaxie, Glasmacher 1999
Bilan du suivi thérapeutique du
voriconazole sur 26 mois
126 patients, 203 résiduelles, 137 pics, age 1 – 85
ans, poso IV 40 – 400 mg bid, VO 50 – 500 mg bid
Médiane, [interquartile]
Voie IV (mg / L)
Voie orale (mg / L)
Pic
Résiduelle
Pic
Résiduelle
3.2
2.6
2.2
1.3
[2.0 – 5.9]
[1.0 – 4.2]
[1.2 – 3.3]
[0.7 – 2.6]
25 % de résiduelles trop basses !
Padoin C, 2004
Antifongiques azolés : toxicité
liée à une exposition excessive
1. Tous:
•
Cytolyse hépatique, cholestase
dose dépendante
plus fréquente après 1 mois de ttt
plus fréquente si pathologie hépatique
2. Voriconazole:
•
Troubles de la vision, transitoires, réversibles
•
Tox rénale de l’excipient de la forme IV
Linéarité en dose unique per os
Kétoco-, Itraco-, Vorico- nazole
cinétique non linéaire
Mécanisme : saturation de l'effet de premier passage hépatique
Itraconazole
300
Cmax
(ng/ml)
J
6000
AUC
(h.ng/ml)
J
5000
200
4000
3000
J
100
2000
J
0JB
0
50
dose (mg)
100
150
200
J
1000
dose (mg)
J
0JB
50
100
200
Facteurs modifiant l'absorption
des azolés
• aliments
• pH
• inducteurs enzymatiques
• neutropénie
• SIDA
Facteurs de variation de
l'absorption des azolés
Une réponse aux problèmes d'absorption de l'itraconazole :
la solution d'Itraconazole - cyclodextrine
• a une biodisponibilité supérieure de 30% à la gélule
• restaure une biodisponibilité élevée dans
- le SIDA (indication approuvée)
- les hémopathies malignes
Barone 1998; Groll 2002; Boogaerts 2001; Schmitt 2001
Voies d’élimination et demi-vie
Fluco
Itraco
Vorico
Posaco
10 à 25 %
95 %
95 %
14 %
0
+++
+
0
% élimination
rénale
70 à 90
<5
<5
biliaire
t1/2 ( h )
30 - 35
34 - 72
6
25 - 30
6 - 10
14 - 15
6
5
oui
oui
oui
oui
Métabolisme
Effet de 1er
passage
Délai équilibration ( j )
Dose de
charge
Dose de charge des azolés
• Fluconazole :
2 fois la dose d'entretien à J1
• Itraconazole :
la dose d'entretien, toutes les 8h
pendant 3 jours
• Voriconazole : IV
PO
• Posaconazole:
1,5 fois la dose d'entretien à J1
2 fois la dose d'entretien à J1
Pas de dose de charge mais
fractionnement 200 mg x 4 à J1 et J2
Facteurs de variation de la
cinétique des azolés
• insuffisance rénale
• insuffisance hépatique
• age
• polymorphisme génétique
Facteurs de variation:
insuffisance rénale
comparaison au sujet sain
Voriconazole
Cmax
AUC
t1/2ß
Adaptation
posologique
Suivi thérap.
Itraconazole
Fluconazole
20 %
15 - 20 %
0
x 2 ( CLcr: 20-70 )
Non
Non
x 3 ( CLcr < 20 )
Oui*
0
Oui
0
0
0
0 (à J1)
Oui
* Diviser la dose unitaire par 2 ou 3
Facteurs de variation:
insuffisance hépatique
comparaison au sujet sain
Itraco
Cmax
x 2 (à jeun)
t1/2ß
x 1.5 à 2
AUC 0-t
x2
Adaptation poso.
Oui*
Suivi thérap. Oui
Oui
Vorico
Fluco
x2
x2
x2
Oui*
ND
ND
ND
Non
Non
* Diviser la dose unitaire par 2
Facteurs de variation:
Polymorphisme génétique
Voriconazole et statut CYP 2C19
Homozygote
rapide
t1/2ß
AUCt
Posologie
Proportions :
Asiatiques
Caucasiens
1
1
200 mg bid
Hétérozygote
x2
x2
x 1/2
Homozygote
lent
x4
x4
x 1/4
15 à 20 %
3à5%
Itraco- vorico- : principales
interactions médicamenteuses
• Les azolés sont inhibiteurs de la PGP et du CYP450:
Fluconazole: 2C9
Itraconazole: 3A
Voriconazole: 2C19, 2C9, 3A4.
• Leurs concentrations sont diminuées par:
Phénytoïne et autres anticonvulsivants (x 2 à 5)
Rifampicine (x 2 à 5), Névirapine, Efavirenz
Antiacides (itraconazole gélule)
Itraco- vorico- : principales
interactions médicamenteuses
• Les concentrations de itra. sont augmentées par:
IP-VIH (rito > indi > ampré, nelfi > saqui, ataza) x 2 à 3
• Les concentrations de vori. sont augmentées par:
IP-VIH ?? (indinavir : pas d’interaction)
Oméprazole x 1.5
Groll 2002; Purkins 2003; Wood 2003
Voriconazole : Interactions médicamenteuses
Modification de
posologie du VCZ :
Modification de posologie
ou surveillance avec VCZ :
- rifabutine
- phénytoine
- ciclosporine
- tacrolimus
- oméprazole
- statines
- benzodiazépines
- sulphonylurées
- warfarine
- alcaloïdes pervenche
- anti-protéases (Indi)
- inh non nucléosidiques
Contre-indication avec VCZ :
- astémizole
- phénobarbital
- carbamazépine
- cisapride
- pimozide
- quinidine
- rifampicine
- sirolimus
- terfénadine
Indications du dosage plasmatique
des azolés
1. Itraconazole:
contrôle de l’absorption
interaction médicamenteuse
changement de posologie
2. Voriconazole:
enfant, brulé
interaction médicamenteuse
métaboliseur lent CYP2C19
relation concentration/efficacité
Variations de la biodisponibilité
du posaconazole (Noxafil)
• L’absorption est proportionnelle à la dose jusqu’à
800 mg
• Le fractionnement de la dose augmente l’AUC
• Le repas (gras) augmente l’absorption
• L’exposition n’est pas modifiée par un traitement
anti acide (sauf cimétidine)
Courtney R, 2003, 2004
Posaconazole chez l’insuffisant rénal
1000
Posaconazole (ng/mL)
Groupe 1 (Normal, >80 mL/min)
Groupe 2 (Minime, 50-80 mL/min)
800
Groupe 3 (Modéré, 20-49 mL/min)
Groupe 4 (Sévère, <20 mL/min)
600
400
200
0
0
20
40
60
80
Temps (hr)
Courtney et al. J Clin Pharmacol. 2005
100
120
140
Posaconazole chez l’insuffisant
hépatique
Fonction hépatique
600
Posaconazole (ng/mL)
Insuffisance minime
Insuffisance modérée
500
Insuffisance sévère
400
Normale
(n = 4 dans chaque groupe)
300
200
100
0
0
24
48
72
Temps (h)
Courtney et al. AAPS 2000. Abstract 3495.
96
120
Réponse thérapeutique et
concentration de posaconazole
Quartile
N
Cmax
(ng/ml)
Réponse
1
17
142
24%
2
17
467
53%
3
17
852
53%
4
16
1480
75%
Walsh et al. CID 2007
PK du posaconazole chez les
allogreffés avec GVH
246 patients inclus dans le protocole prophylaxie
5 infections émergeantes
• Les patients avec diarrhée ont une diminution
de concentrationde 40%
• Concentrations médianes
-Patients infectés:
Cmax 635 g/ml
-Patients non infectés:
Cmax 1360 g/ml
Krishna Pharmacotherapy 2007;12
Caspofungine: cinétique (1)
• Non absorbée par voie orale.
• Perfusion IV de 1h, toutes les 24h, 70 puis 50 mg/j.
• Demi-vie terminale 40-50 h.
• Cinétique linéaire entre 5 et 100 mg.
• Liaison plasmatique 97% (albumine).
• Faible concentration dans le SNC.
• Elimination par métabolisme hépatique,
métabolites inactifs.
Caspofungine: cinétique (2)
Insuffisance hépatique
Child-Pugh
5–6
7–9
AUC
+ 55 %
+ 76 %
Dose* (mg)
* Dose d’entretien
35
35
Caspofungine: cinétique (3)
Interactions médicamenteuses
Les inducteurs enzymatiques:
rifampicine, névirapine, efavirenz, phénytoïne,
carbamazépine, dexaméthasone,
diminuent l’AUC de la caspofungine de 30 %.
Augmenter la dose d’entretien à 70 mg/j
Caspofungine: cinétique (4)
Interactions médicamenteuses
Variation des concentrations
Caspofungine
+ 30 %
Ciclosporine
0
Caspofungine
Tacrolimus
0
- 20 %
Caspofungine chez
l’enfant
• Etude Walsh, AAC 2005
• 29 enfants et ado de 2 à 17 ans, neutropéniques
• Comparaison de 3 posologies de caspofungine:
1mg/kg/j vs 50 mg/m2/j vs 70 mg/m2/j
• Etude cinétique à J1 et J4
50 mg/m2/j = exposition similaire à l’adulte
Pharmacokinetics of echinocandins
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Cmax 70-75 mg/d g/ml
12.1
10.9
3.44
Beta t1/2 (h)
10.6
11-17
18.1
VD (L/kg)
Under Invest
0.26
0.57
t1/2 hepatic impairt (h)
NA
14.4
34-42
t1/2 maj renal impairt (h)
NA
14.2
33-42
Protein binding
96%
99.8%
84%
Urinary conc % plasma
1.4
0.7
< 0.1
CSF conc % plasma
NA
NA
< 0.1
Linear kinetics
Intravenous use only !
Denning, Lancet 2003