Transcript PK/PD caspofongine

Paris, le 15 janvier 2009
Optimisation de la pharmacocinétique
des echinocandines en réanimation
Jean-François TIMSIT
Réanimation médicale polyvalente
INSERM U823
Grenoble
Subvention de recherche obtenue:
Auprès de MSD, Pfizer, Gilead
Plan
• Rappel sur la PK/PD de la caspofungine et
des autres echinocandines
– PK
– CMI
• Données récentes PK/PD
• Optimisation PK en réanimation?
Préparation et stabilité des echinocandines
Caspofungine
Dilution
NaCl 0,9 % ou
ringer-lactate
Volume de
perfusion total
250 ml
Incompatibilité
D-glucose
Stockage (produit
reconstitué)
48 heures
2 - 8°C
Micafungine
NaCl ou Dglucose
Anidulafungine
Eau PPI*/éthanol
280 ml
100 ml
24 heures
25°C
Autre
Protéger de la
lumière
24 heures
25°C
Contient 6 g
d’alcool pour
100 mg d’anidula
* Pour préparation injectable
Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ;
Anidulafungin EMEA Product Information Information.
Pharmacology: Metabolism, Elimination,
and Protein Binding
Caspofungin
Metabolism
Elimination/
excretion
Protein
Binding
Micafungin
Hepatic metabolism
Hepatic
by hydrolysis and
metabolism
N-acetylation
by arylsulfatase
Spontaneous
and catechol-Ononhepatic chemical
methyldegeneration
transferase
Anidulafungin
Nonhepatic
chemical
degradation
Urine 41%
Feces 34%
Urine + feces
82.5%
Feces 71%
Urine <1%
Feces ≈30%
97%
>99%
>99%
Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis.
2006;43:S28–S39.
Comparaison des echinocandines
Caspofungine
Micafungine
Anidulafungine
Posologie
(mg/j)
Cmax
(µg/ml)
ASC0-24h
(mg•h/l)
t1/2ß
(h)
CL
(ml/min/kg)
Vdss
50
(70 à J1)
9,9
93,5
9-11
12 ml/min
-
100
150
10,1
16,4
115
167
15-17
100
(200 à J1)
7,5
110,3
25,6
Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92.
0,3 ml/min/kg 0,39 l/kg
16 ml/min
30-50 l
Caspofungine
Posologie (poids élevé - AMM)
Pour un patient dont le poids > 80 kg
Posologie
Dose de charge à J1
70 mg
Puis maintien de la posologie de
70 mg/jour
Pharmacology: Special Populations
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Women vs
Men
AUC ↑ 20%
AUC ↑ 23%
Clearance ~22%
slower
Elderly
AUC ↑ 28%
Cmax/AUC NS
Clearance NS
Renal
Insufficiency
Hepatic
Insufficiency
Mild
Moderate
Severe
AUC ↑ 30% to
49%
NS vs controls1 Pharmacokinetics
NS
↑ AUC 19 - 55%
?
↑ 76%
Cmax/AUC ↓ 22%
Not applicable
Not applicable
AUC NS
AUC NS
AUC↓ 33% *
*(P<0.05 vs controls)
1.
Elevations in blood urea nitrogen and creatinine, as well as isolated cases of significant renal dysfunction or acute renal failure, have been
reported in patients who received micafungin in clinical trials.
Cmax = maximum plasma concentrations; NS = not significantly different from values in control subjects; ? = data not available
Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Rybowicz J, Gurk-Turner C. Proc (Bayl Univ
Med Cent). 2002;15:97–99; DiNubile MJ, et al. Clin Microbiol Newsletter. 2004;26:81–85; Dowell JA, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:461–470.
Etude de PK chez les Nourissons/Enfants de 3 à
24 mois
Concentration Plasmatique (g/mL)
20
3-24 mois (50 mg/m²;n=8)
2-11 ans (50 mg/m²
; n=9)
Adultes (50 mg, n=6)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0.9
0.8
0.7
0
4
8
12
16
20
24
Temps (hr)
Jafri et al, Peds Academic Society
2007
Posologie Pédiatrique de Cancidas® :
Selon les différents groupes d’âge
Groupes d’âge
Dose de charge
(J 1)
Adultes
(18 ans et plus)
70 mg
Dose d’entretien
journalière
(à partir de J2)
50 mg/jour
70 mg/m2
(maximum 70
mg)
50 mg/m2/jour
(maximum 70 mg
jour)
Enfants
(12 mois à 17 ans)
Efficacité et tolérance de Cancidas® non suffisamment étudiées dans
essais cliniques chez nouveau-nés et nourrissons < 12 mois.
La prudence est requise lors du traitement de cette tranche d'âge.
Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager :
- moins de 3 mois : 25 mg/m2 par jour
- de 3 à 11 mois : 50 mg/m2 par jour.
Contre-indication et tolérance
Contre-indication :
Hypersensibilité
Profil de tolérance :
Sur les 425 patients traités :
anomalies cliniques et biologiques légères
ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement
Sur 73 patients de réanimation suivi précisemment:
aucune cytolyse ou cholestase imputable rapportée
Constantin et al – AFAR 2008
5346 isolates 2001-2006 (91 centres)
10
54% C. albicans,
14% C. parapsilosis
14% C. glabrata
12% C. tropicalis
3% C. krusei
1% C. guilliermondii
2% other Candida spp.
1
CMI50
CMI90
0,1
0,01
Anidula
Caspo
Mica
Anidula
Caspo
Mica
% inh ≥ 2mg/l
100
98
96
94
92
90
C
.
s
an
c
bi
al
C
.
r
pa
s
si
li o
s
ap
C
.
is
al
c
pi
ro
a
at
r
ab
gl
C
.t
C
.k
i
se
u
r
C
.
e
il l
u
g
rm
di
n
o
Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Jan. 2008, p. 150–156
Pharmacodynamie caspofungine
AUC/CMI=200
Pic/CMI=5
Modèle murin
C albicans CMI 0.2 mg/l
A 96 heures, Rein
Effet post-antibiotique
7h si CMI
14h si CMI X 5
36-48 h si 10 X CMI
Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068
Relation CMI/succès: Non
n=2…
Karstosnis - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3616–3623
Relation CMI/succès: Non
Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2
Breakpoint
Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098
Émergence de résistances aux echinocandines sous traitement
Mutation du gène fks1
Mutations de 2 régions de l’unité fks1 de la 1,3--D-glucan synthase
Associée à des échecs cliniques à la caspofongine et à des
augmentations de CMI
Difficile à mettre en évidence
N=20
N=8
N=20
N=8
Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098
Mutants Fks et CMI (E-test)
Desnos-Ollivier et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, July 2008, p. 2389–2392
Les CMI sont modifiées en présence de sérum
16
14
12
10
140
Caspo
120
Anidula
100
Mica
Caspo
Anidula
Mica
80
8
60
6
40
4
20
2
0
0
C albicans
C glabrata
C krusei
C parapsilosis
CMI en présence de sérum (50%)
C tropicalis
C albicans
C glabrata
C krusei
C parapsilosis
C tropicalis
Facteur d’augmentation des CMIen présence de sérum (50%)
Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2
Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103
Dans un modèle d’infection systémique à C albicans, la diminution de l’inoculum renal
est identique pour les echinocandines administrées à la même dose
Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2
Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103
Caspofungine (concentration in ICU)
•
•
•
•
40 patients, réanimation chirurgicale
Dosage résiduel tous les jours
47 à 108 kg
CSP 70mg puis 50mg/j
J12
J10
Taux Bas si
J6
J5
poids élevé
HD,HF,MARS
Albumine basse
MethylPrednisolone
J4
J3
J2
0
1
2
3
4
5
6
Min-max 25 et 75th perc.
N’guyen et al – JAC 2007
Concentration de caspofungine en réanimation
ICU * (n=8)
Non ICU
(n=21)
P
0.65 (0.5-0.8)
0.7 (0.4-1.3)
NS
Days of ttx
16 (6-32)
13 (4-31)
NS
Serum alb
g/L
22 (16-35)
32 (24-35)
<0.01
Peak CSP
mg/L
4 (3.1-5.4)
5.9 (5.2-7.2)
<0.01
24h-AUC
CSP
28.6 (23.5-35)
41.2 (35.951.9)
<0.01
CSP dose
From Stone- AAC, Mar. 2002, p. 739(mg/kg/d)
20
40
60
80
100
(*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg
Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007
Caspofungine haute dose?
Étude pilote en greffe de moelle
• 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j
vs
34 malades 100 mg/j
•
•
•
Pas de différences d’effets secondaires
Survie sans maladie à 12 semaines
en faveur des HD (44 vs 29% p=0.09)
DC toute cause (p=0.63)
P<0.1
A SUIVRE
Safdar et al – Bone Marrow Transplantation (2007) 39, 157–16
A Multicenter, Double-Blind Trial of a Higher Caspofungin Dose
versus the Standard Caspofungin Dose in the Treatment of Invasive
Candidiasis
(Caspofungin Protocol 801)
48 th ICAAC 2008 - Abstract # 2119
R. Betts, M. Nucci, M. Gareca, D. Talwar, F. Queiroz- Telles, R. Bedimo, R. Herbrecht, G. Ruiz-Palacios,
J. Young, K. Tucker, A. Taylor, and N. Kartsonis for the Caspofungin High-Dose Study Group
Candidoses invasives, traitement de 14 jours*
Design de non infériorité:Caspo 150 mg n’entraîne pas plus
d’effets indésirables que caspofungine 70/50 mg (borne
supérieur de l’IC95% à 15%)
Un échantillon de 100 patients par bras donne une puissance
supérieur à 90% (alpha=5%) en faisant l’hypothèse d’un taux
de 3.5% dans le bras standard
Critère de jugement secondaire à EOT:
– réponse clinique et mycologique complète
- récidive et mortalité à 8 semaines
Population
Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008
Effets indésirables
Non infériorité
Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008
Efficacité
Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008
Causes d’échecs
Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008
Autres critères de jugement
Persistance des HC +
Mortalité
Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008
En conclusion en réanimation
Pharmacocinétique:
Variabilité inter-individuelle
Augmentation du volume de distribution
Doses plus élevées?
pas plus de toxicité
Sub-optimale?
Efficacité?
CMI complexe à déterminer et pas forcement prédictive de l’efficacité
Équivalence entre les candines
Index thérapeutique moins bon pour C parapsilosis et C. guillermondi
Moindre sensibilité à la caspofungine difficile à mettre en évidence
Prédiction clinique?
Pharmacodynamie mal connue…
Études complémentaires