Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques L’antibiothérapie curative Technique Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? Quel rythme d’administration choisir.
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Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques L’antibiothérapie curative Technique Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? Quel rythme d’administration choisir ? Quelle durée de traitement ? Stratégie Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Quel antibiotique choisir ? Faut - il utiliser une monoantibiothérapie ou une association? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ? Quel antibiotique choisir ? Choix dépendant de 3 critères Foyer infectieux: Germe Epidémiologie Spectre ATB Terrain diagnostic précis pharmacocinétique ATB utilisé N-né, vieillard, femme enceinte, immunodépression Tares viscérales Allergies Interférences médicamenteuses Traitement probabiliste: c’est le pari bactériologique Traitement documenté Le prélèvement est il correct ? Le germe isolé est il responsable de la symptomatologie ? Monothérapie ou association? Elargir le spectre: Neutropénie fébrile Pneumonie nosocomiale Ostéite Tuberculose P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp Enterobactéries secrétrices de beta lactamases à spectre étendu (BLSE) Cocci à Gram positif infection grave à streptocoques ou enterocoques Endocardite à streptocoque Diminuer l’émergence de résistances Neutropénie fébrile index thérapeutique faible défenses locales ou générales inopérantes Bacilles à Gram négatif Obtenir une synergie Bactéries Infections à étiologies multiples infection à S. aureus betalactamine + gentamicine (sauf si haut niveau de R aux aminosides) phase initiale du traitement Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine Fluoroquinolones phase initiale du traitement ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE Quelle posologie prescrire ? Pas de sous-dosage pour petite infection !!! mg/kg de poids Il faut parfois des posologies plus élevées que celles du Vidal Résultante de plusieurs facteurs sensibilité du germe : pneumocoque, méningocoque, pyocyanique pharmacocinétique de l ’ATB : à adapter à réduction néphronique nature du site infectieux : doses plus élevées dans EI Deux grandes familles d’antibiotiques Deux grandes familles d’antibiotiques Concentration- dépendants Pic élevé >>> CMI Aminosides Kétek Fluoroquinolones Imidazolés Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax Temps-dépendants Concentration le plus possible > CMI /24h T Soit: 3-4 administrations / j Bêtalactamines sauf rocéphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 à 2 / j Macrolides,rocéphine, teicoplanine (% 24h) > CMI Aminosides pratique Gentamicine 5 mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 20 Amiklin 15 (20) mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 40 Dosage sérique: 30 min après fin de perfusion Dosages en creux: uniquement si IR Les antistaphylocoque Staph Méti-S Staph Méti-R Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Dalbavancine (à venir) Zyvoxid Autres molécules Staph méti-S Produit de référence: oxacilline (bristopen) Sont aussi efficaces Augmentin Tazo C3G IV Tiénam Staph méti-R Beta-lactamines Toutes sont inefficaces Glycopeptides Régulièrement efficaces mais…. Staph de sensibilité diminuée au GP (GISA) USA et Japon: Staph vanco-R Zyvoxid qq % Résistances décrites aux USA Autres molécules Rifampicine, fucidine, fosfomycine, synercid Environ 30% de résistance à chacune: pas en probabiliste Gentamicine, bactrim Sensibilité croissante mais non prévisible: pas en probabiliste Glycopeptides : paramètres PK/PD d’efficacité temps de contact à C > CMI (quelle valeur du rapport ?) concentrations T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI (quel % ?) CMI temps t1>CMI t2>CMI t3>CMI 24 h Vancomycine Doses Dosages A 24 h si dose de charge Taux attendu: ≥ 20 µg/ml (40 pour méninges) Antistaphylocoque MEDIOCRE Charge : 15 mg/kg en 1h suivie de Entretien: 30 mg/kg/j en SAP sur 24 h 10 fois moins active que l’oxacilline sur un staphylocoque méti-S Diffuse lentement (24 h) Lentement bactéricide (24 h) Si association à autre chose que la genta Attendre 24h de vanco avant de débuter l’autre Rifampicine, fosfomycine, fucidine, quinolones Targocid Doses Charge: 6 mg/kg/12h (5 injections minimum puis dosage) Entretien: 6 mg/kg/j Dosage Après 5 injections Glycopeptides posologies adaptées au PK/PD Objectif: concentrations «résiduelles» 5-10 x CMI CMI Vanco et Teico à 0.5 et 1 mg/l CMI Vanco et Teico à 2 et 4 mg/l objectifs: 2,5-5 mg/L pour V, et 5-10 mg/L pour T posologie «standard» pour V et T objectifs: 10-20 mg/L pour V, et 20-40 mg/L pour T posologie «standard» pour V, posologie élevée pour T CMI Vanco et Teico à 8 et 16 mg/l objectifs: 40 mg/L pour V, et 80 mg/L pour T posologie très élevée pour V (sans garantie pour les conc. tissulaires), posologie impossible pour T Zyvoxid Biodisponibilité orale = 100% Posologie: Bacteriostatique Adulte: 600 mg 2 /12h Enfant: 10 mg/kg/12h Liaison protéines plasmatiques : 30% Diffusion pulmonaire : Concentration ELF / plasma = 4,5 Excrétion urinaire: 30% forme non métabolisée Antibiotique temps dépendant Objectif: 40% temps > CMI Cmax (equilibre): 600 mg PO; 21.2 µg/mL T1/2 = 5 - 7 h Associations? Vanco + Genta Vanco + rifam et vanco + fosfo Indifférent ou antagoniste Vanco + bactrim indifférent ou synergique si S Vanco + Linezolide synergique si genta S indifférent ou synergique Vanco + synercid indifférent ou synergique Les KT et les verrous Temps comparé de positivation des HC Automates d’hémocultures notent l’heure de positivation des flacons en lecture optique Si HC sur KT positive > 2 heures avant HC périph Infection sur KT Sensibilité = 91% Spécificité = 94% Selon le type de KT Courte durée: Se = 81% - Sp = 92% Longue durée: Se = 93% - Sp = 75% Blot, Lancet 1999 Raad, AIM 2004 Les KT et les verrous KT + P+ Délai > 2 h KT + P+ Delai < 2 h Infection de KT Probable Infection de KT Peu probable KT+ PRefaire 2 Hc [1 KT, 1 P] KT+ P- Infection de KT Probable KTP- KTP+ Infection de KT Peu probable Infection de KT Peu probable KT P- Pas d'infection de KT Les KT et les verrous Ablation + antibiothérapie IV: Gold standard Maintien + antibiothérapie IV Rubin, CID 1999: Seul prédicteur de succes: S. epidermidis: (p=0,035) Dugdale, AJM 1990: 18% guéris sans ablation du cathéter Raad, ICHE, 1992: SCN: Risque récurrence: 2,9 si KT non enlevé Thorne, AIDS, 1998: succes: ATB + ablation: 90% / sans ablation: 95% Maintien + verrou Sepsis sévère/Tunnelite/Endocardite/S. aureus, P. aeruginosa, fungi Durée: SA, PA: HC-: 7 j - HC +: 10 à 14 Messing, J Parent Ent Nutr 1988, 25/27 succes mais récurrences Johnson, PIDJ 1994: 8/10 succès Krzywda, ICHE 1995: 92% de succes Benoit, CID 1995: Bactériémies guéries mais rechute des candidémies Maintien + verrou + antibiothérapie IV Longuet, CID, 2001: 5/16 (31%) succès Exemple de verrous Littérature Cocci Gram + [10 mg/ml] Amiklin : 1,5 à 40 mg/ml [10 mg/ml] Autres possibilités Vancomycine: 0,1 à 83 mg/ml BGN Proposition Gentaline: 2 à 13 mg/ml Teicoplanine: 66 à 133 mg/ml Ampho B: 2,5 mg/ml Quantité: 2 à 5 ml Rythme: 8/24 h/j Durée: 5-27 j Brion, MMI, 1998 Berrington, JAC, 2001 [3-5 ml] [24h] [15j] Bactériémies sur PAC ou KT tunnélisé IDSA, CID, 2001 Non compliquée Staph Coag neg KT maintenu ATB 7 jours + Verrou 10 à 14 jours Si échec (HC +, détérioration clinique) OTER le KT S.aureus Oter le KT ATB 14 jours si ETO - Laisser KT ATB + verrou 14 jours Si échec (HC +, détérioration clinique) OTER le KT BGN Oter le KT ATB 10 à 14 jours Candida Laisser KT ATB + verrou 14 jours Si échec (HC +, détérioration clinique) OTER le KT Oter le KT ATB 14 jours après dernière HC + Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Y a il une infection ? La fièvre ne signe pas l’infection L’infection est elle bactérienne ? Savoir ne pas prescrire d ’antibiotique Infection des VA rhinopharyngites angine : intérêt des tests diagnostics rapides bronchite Escarres Ulcères chroniques Infection urinaire sur sonde Syndrome viral Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Non, pas le temps Oui, mais vite ! Sepsis sévère Oui, toujours Purpura fulminans Endocardite d’osler Oui mais de bonne qualité Biopsie osseuse pour les infections ostéoarticulaire Se méfier des écouvillons (flore cutanée) drains et redons Un TT médical est il suffisant ? Faut il mettre le patient en réa ? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ? Infections abdominales, des tissus mous Corps étranger, drainage Réévaluation de l’antibiothérapie prescrite A 48-72 heures première idée sur l’efficacité retour des examens bactériologiques et antibiogrammes désescalade (spectre, associationmonothérapie, coût) Tous les jours, poser les 2 questions cette antibiothérapie est - elle efficace ? si non, changement cette antibiothérapie est - elle encore utile ? si non, arrêt Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI C max ASC 24h/CMI ASC temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] CMI Cmin temps T > CMI (h) Bêtalactamines Paramètre corrélé à l'efficacité temps de contact/24h à C > 4 ou 5 CMI = temps au dessus de la CMI = 40- 60% D’ou une administration /8 ou 6h Voire en perfusion continue (%) 100 pénicillines céphalosporines 80 60 40 20 Exemple: infection à pneumocoque 0 Modèle animal Mortalité après 4 j de traitement 20 40 60 80 100 (%) Temps au dessus de la CMI Craig, CID, 1998,26,1-12 Fluoroquinolones Paramètre corrélé à l'efficacité Paramètre corrélé a la prévention de l'émergence de mutants résistants ASC 24 h / CMI > 100 Cmax/CMI = 8 - 10 Modèles animaux pneumonie, péritonite, sepsis, infection de la cuisse bactéries à Gram positif et négatif ASC 24h/CMI < 30 ASC 24h/CMI > 100 mortalité > 50% survie = 100% Survie de 100% quand les concentrations sériques sont supérieures en permanence sur 24 heures à 4 fois la CMI Craig, CID, 1998,26,1-12 Fluoroquinolones Relation ASC 24h/CMI et efficacité Guérison (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 00-62,5 Clinique Bactériologique 62,562,5-125 125125-250 Forrest,AAC, 1993,37,1073-81 250250-500 >500 ASC/CMI à 24h Enterobacteriaceae et b-lactamines (1) E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella type sauvage bas niveau haut niveau Case1 Pase Pase Amino-P AminoP + BLI Carboxy-P Uréido-P CIG CIIG CIIIG Carbapénème S S S S S S S S R S R I/R I S S S R S/R R S/R I/R S/R2 S S R R S S R S3 S S Pase+Case IRT (E. coli) (E. coli) R R R S/R R R S S 1 : seulement pour E. coli; 2 : cefoxitine S; 3 : cefoxitine R R R R R S S S S Enterobacteriaceae et b-lactamines (2) K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter koseri, Escherichia hermannii Amino-P AminoP + BLI Carboxy-P Ureido-P CIG CIIG CIIIG Carbapénème type sauvage bas niveau Pase type sauvage haut niveau Pase R S R I S S S S R S/R R R R I/R S S BLSE R I R R R R / S (FOX) R / S (CTT) S 1)Si production à bas niveau de la pénicillinase, les souches peuvent apparaître "S", la réponse doit être I 2) Pour K. oxytoca : synergie possible entre AMC et AZT /CTX jamais de synergie entre AMC et CAZ CAZ > CTX = hyperproduction de l’enzyme chromosomique Enterobacteriaceae et b-lactamines (3) Enterobacter cloacae*, Enterobacter aerogenes* , Citrobacter freundii*, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Serratia marcescens type sauvage Haut niveau Haut niveau bas niveau Case Pase Case Amino-P AminoP + BLI Carboxy-P Ureido-P CIG CIIG CIIIG Latamoxef Carbapénème Cefepime Cefpirome R R S S R S/R* S R R R R R S/R S R R R R R R R ESBL R R R R R R R S S I I Si une souche de ce groupe est S à CTX, CRO, CAZ, AZT et I ou R à l’une ou l’autre des molécules testées, alors la réponse doit être I pour toutes. P. aeruginosa et b-lactamines Phénotype • Pase TIC PIP CFP CFS CAZ ATM FEP IPM R R R R S S S S • Case déréprimée faible expression R R R R R R S/I S haut niveau R R R R R R R S • Imperméabilité R V V V S S S S • Porine D2 S S S S S S R S TIC= carboxypénicilline; PIP = pipéracilline; CFP = céfopérazone; CFS = cefsulodine; CAZ = ceftazidime; ATM = aztréonam; IPM = imipénème; FEP = céfépime R = résistant; S = sensible; V = variable Base de la multirésistance Efflux à large spectre : Masuda AAC 2000 Enzymes à large spectre : céphalosporinases déréprimées β-lactamases à spectre élargi Imperméabilité à large spectre porine majoritaire : 103-104 moins permissive qu’E.coli Caractéristiques pharmacodynamiques des aminosides bactéricidie “dose-dépendante” : Cmax / CMI ASC 24h / CMI Prédictifs de l’efficacité effet rapide présence d’un effet post-antibiotique présence d’une résistance adaptative PK-PD des aminosides Corrélations Cmax/CMI : - in vitro : réduction cfu - in vivo : réduction mortalité Objectif : Cmax/CMI 6 à 10 Soit en pratique : pic plasmatique idéal : – – > 24 à 40 mg/l pour tobra, genta et nétro > 48 à 80 mg/l pour amik et isépa Aminosides et effet post-antibiotique Persistance d’un effet inhibiteur dans les heures suivant une exposition brève > CMI Durée : 2 à 7 heures pour le couple PAAG Effet dose-dépendant Aminosides et résistance adaptative Constatée chez les bactéries ayant survécu à un pic d’aminoside “Unstable, time-dependant refractoriness to AG-mediated killing by subsequent drug doses” Amikacin / endocarditic rabbit : effet maximal 6 à 18 heures après le pic P.aeruginosa et les βlactamines Phénotype sauvage : céphalosporinase inductible +++ imperméabilité efflux actif Résistance naturelle : aminopénicilline +/- IB C1G, C2G, C3G sauf céfépime, cefpirome, ceftazidime Pseudomonas aeruginosa et résistance acquise aux β-lactamines Enzymatique pénicillinase plasmidique β-lactamase à spectre élargi (BLSE) dérépression de la céphalosporinase chromosomique (par Apéni, C1G, C2G) carbapénèmase Efflux actif Diminution de la perméabilité : Déficit en porine D2 : résistance isolée à l’imipénème (méropénème non concerné) autre type de modification : sensibilité isolée à l’imipénème L’antibiothérapie simplifiée En 7 planches b-lactamines (1) Péni G/V Amox et autres péni A Pneumonies – abdominal de ville - sinusites Ticarpen/piperacilline Peau (Staph de ville) Augmentin Poumon – méninges (méningo S– listeria – Pneumo S) Bristopen et autres péni M Syphilis, érysipèle, angine Pas en probabiliste: Pyo de ville Claventin Tazocilline Abdominal nosocomial – pyo nosocomial b-lactamines (2) C1G C2G Idem + orl + bpco C3G orales Antibioprophylaxie Relais PO pour les pyélonéphrites C3G IV Rocéphine – claforan: méninges – urine – poumon Fortum: pyo nosocomial Axepim: nosocomial b-lactamines (3) Carbapénèmes Invanz (ertapénem): Tienam - Merem Abdominal communautaire - BLSE Nosocomial Monobactams Azactam Pyo multi-R MLS Macrolides Dalacine Alternative sur peau (staph de ville) ou abdominal Pyostacine/Synercid Pneumonies "atypiques" (legionelle, chlam, mycop..) Pneumonie en association avec b-lactamine MST (si allergie autres) Peau – orl – poumon (peu validé) SARM Ketek Idem macrolides (tres supérieur sur pneumocoque, moderement actif sur haemophilus) Quinolones Oflo: Ciflox: Nosocomial Peste - charbon Tavanic Prostatites Uréthrites/salpingites Pneumonies atypiques Pneumonie en association avec b-lactamine Mieux que oflo sur pneumocoque/légionelle (mais risque pneumo R) Isilox Id tavanic (meilleur sur pneumocoque) Autres (1) Aminosides Glycopeptides En association sur infections sévères (endoc, IN, choc, neutropénie) Monodose. Contrôle pic 30’ après fin de 1ère inj. Inf à staph méti-R ou à PRP Si ATCD SARM – Hospit récente – matériel étranger Vanco: charge 15 mg/kg en 60-90 mn puis 30-40 mg/kg/j en SAP Contrôle taux sériques Autres anti staph Fosfo – fucidine – rifam – synercid Uniquement sur antibiogramme et en association Zyvoxid Place a déterminer Autres (2) Cyclines 1 ère gen 2ème gen Méningite si R Bactrim Anaérobies (inutile en probabiliste si aug/clav/tazo/tiénam) CPM Phenicoles Tigécycline: SARM – BLSE Flagyl –tiberal MST – Bt SARM (si S) Colistine: Indications exceptionnelles En aerosols: pneumonies à pyo multiR