Les antifongiques, c`est pas automatique, en - Infectio
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Transcript Les antifongiques, c`est pas automatique, en - Infectio
ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX
17 janvier 2014
42ème congrès de la SRLF
Du traitement prophylactique au
traitement curatif :
Les antifongiques c'est pas automatique !
Dr S. Alfandari
Infectiologue
Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing
Service des Maladies du sang, CHRU Lille
www.infectio-lille.com
Déclaration d’intérêts potentiels
A titre personnel:
◦ Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer
◦ Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi
Comme dirigeant de la SPILF:
◦ Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen
Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control GSK - Celestis
Les infections fongiques invasives
Infections sévères
Diagnostic difficile
Traitement couteux parfois toxique
Durées mal codifiées pour moisissures
Emergence de résistances
(relatif) manque de données en réanimation
Prévalence des antifongiques en
réanimation
169 réanimations avec suivi jusqu'à J28.
◦ Patients non ID
154/2047 (7,5%) patients sous antifongique
◦
◦
◦
◦
Fluconazole (60%)
Candine (25%)
Voriconazole (8%)
L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%).
Indication
◦ Infection à Candida: 38
◦ infection fongique autre: 16
◦ Non documenté: 100
Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.
Le coût des antifongiques en 2012
8ème classe thérapeutique à l’hôpital: 173 M d’€
◦ Caspofungine: 18ème molécule en valeur à l’hôpital
◦ Voriconazole: 25ème molécule en valeur à l’hôpital
ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. Juillet 2013
Grande variation selon les réanimations
◦ Exemple, CHRU Lille, 2ème semestre 2011
2900 à 170000 €/1000JH
Coût et durée de séjour des
aspergilloses en réanimation
Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains 20052008.
◦ 412 aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / 2470118 (0,017%)
◦ Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%),
bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique.
Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j.
Mortalité hospitalière = 45,6%.
Coût moyen par patient = 76235 $. Durée traitement = 15 jours
Analyse multivariée:
◦ Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de
retard
◦ Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF
+ 4% du coût journalier par jour de retard
Baddley et al. BMC Infect Dis 2013. 23; 13: 29.
Surcoûts des candidémies chez des
patients en réanimation
Estimation surcoût direct éventuel chez des patients
ayant ou non une candidémie.
◦ Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et
2010 .
32 candidémies /874 patients inclus.
Surcoût attribuable à candidémie
◦ 7714€, soit +19,4%
Antifongiques, catécholamines et produits sanguins.
Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif.
Bloos et al. J Crit Care 2013; 28: 2-8.
Place des fongémies dans les bactériémies
nosocomiales en réanimation
Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays
« Vrais » patients de réa
Fongémies:
DC J28:
◦ France 206 patients
◦ IGS2: 50
◦ 76% bactériémies nosocomiales
◦ 7,8% épisodes / 7,4% ensemble
◦ 7ème position
◦ Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%)
◦ 40,8% si fongémie
◦ 35,7% pour population globale (NS)
Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.
Evolution des candidémies
nosocomiales en réanimation sur 6 ans
Suivi des candidémies primitives
◦ Réseau d’hôpitaux volontaires Allemands 2006 à 2011.
◦ 682 réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH
◦ 205 services participant 6 ans: résultats similaires à l’ensemble
563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida
◦ Densité d’incidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH
Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).
Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à
l’autopsie
Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans
Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et
diagnostics secondaires
2857 décès et 866 autopsies
◦ Hors don d'organe et autopsie médico-légale
◦ Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement)
63 (7,5%) cas
◦ Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas
changé le traitement
95 (11,4%) cas
8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie
N candidoses invasives non précisé
◦ 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem
Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.
Surprise, surprise, les antifongiques
sélectionnent des résistances
CHU de Grenoble - réanimation polyvalente
◦ Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans
◦ 1061 patients .
/6 ans: ↑ caspo, ↓fluco, et stabilité ampho B et vori
↑ caspo corrélé à ↑ CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2)
↑ampho B corrélé à ↑ C. albicans et C. glabrata (àM3-4)
La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C.
albicans ont baissé mais sans corrélation significative.
Pas de traduction clinique
Fournier et al. JAC 2011;66:2880-6.
Quelles situations ?
La prophylaxie (hors patient d’hémato)
Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant
qu’ils n’en feront pas
◦ Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de
l’évènement
◦ Intérêt de cibler des sous populations de patients
Ce qu’on trouve dans la littérature
◦ « High risk surgical patient »
Ce qu’on trouve dans les recommandations
◦ Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastrointestinales récurrentes ou fuite anastomotique)
Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.
Le documenté
Le début est facile
◦ Aspergillus
Cornely et al CID 2007;44:1289-97.
Herbrecht et al NEJM 2002;347:408-15.
Voriconazole
Amphotéricine B liposomale
◦ Candidoses invasives
Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.
Candines (ESCMID 2012)
Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004)
La suite est moins claire
◦ Durée de traitement de l’aspergillose ????
◦ Modalités de désescalade, de relais PO ???
ESCMID: relais oral possible à J10
Pas de mention de désescalade sur ATFG
La vraie question, c’est le reste……
Empirique
◦ Basé sur la fièvre
Pré-emptif
◦ Basé sur des critères diagnostiques
Biomarqueurs
Combinaison de critères cliniques
L’entre deux:
probabiliste/empirique/préemptif
Plusieurs tests/stratégies proposés
◦
◦
◦
◦
◦
Ag/Ac
b-d-glucane
Index de colonisation
Candida score
PCR
Résultats globaux assez similaires
◦ Valeur prédictive négative correcte
= les patients qu’il ne faut pas traiter
◦ Valeur prédictive positive médiocre
Peu ≠ du pile ou face
Essai randomisé de TT préemptif des
candidoses en réanimation selon BDG
Patients avec ≥ 3 jours réa
Randomisés pour un dosage bdG 2x/sem
◦ TT préemptif par anidulafungine si + (seuil 60 pg/ml)
◦ Traitement empirique au choix du praticien.
64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques
BDG + = 34 (55%) patients
Pas de différence significative pour:
◦ Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16)
◦ Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47)
Mais faible puissance
Hanson et al. PLoS One 2012 6; 7: e42282.
Bon usage des AF en réanimation
Réanimation hôpital U 450 lits
Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur
◦
◦
◦
◦
◦
Motif/dose/durée de caspofungine
Evolution clinique
possibilité de désescalade
besoin de poursuivre le traitement
possibilité d'ablation d'un dispositif invasif
36 cas appariés 72 témoins
◦ Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001
◦
◦
◦
◦
Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19
Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25
6/36 désescalade vers le fluconazole
19 arrêt de TT dans les 3 jours.
Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient
Guarascio et al. Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.
Peut on tirer des enseignements de la
gestion des IFI en hématologie ?
Que coutent les molécules pour
l’empirique ?
Une dizaine d’études parfois contradictoires
AmB-L vs AmB-D:
◦ Gain de 4203€ avec AmB-D
AmB-L vs caspo:
◦ Gain de 2460 à 46596€-(perte96€) avec caspo
◦ 0,25 à 0,4 QALY
AmB-L vs vori:
◦ Gain de 930 à 18000€ avec vori
Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.
Que coutent les molécules pour
l’aspergillose ?
Vori vs AmB-D
◦ 2 études de minimisation de coût basées sur l’étude pivot
Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect)
◦ 6 études coût -efficacité en faveur du vori
Vori vs AmB-L
1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori
Vori vs caspo
◦ 2 études de minimisation de coût
Vori moins couteux
Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.
Quelle posologie ?
Plus n’est pas toujours mieux !
Essai ambiload / IFI à moisissures
Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950€/j)
Cornely et al. CID 2007;44:1289-97.
Traitement préemptif vs empirique
Etude observationnelle / 397 patients
◦ 190 “empirique »: fièvre
◦ 207 ”préemptif”: imagerie ou mycologie ou tests non
spécifiques
Plus d’IFI prouvées/probables dans le bras préemptif
◦ 23.7 vs 7.4% - p<0.001
Mortalité plus élevée dans le bras préemptif
◦ 22.5% vs 7.1% - p<0.002
Pagano et al. Haematologica 2011; 96:1363-70.
Traitement préemptif vs empirique
Essai randomisé / 403 allogreffés
Préemptif (n=196)
◦ 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire
Empirique (n=207)
◦ T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire
PCR
Empirique
p
N traités
112 (57.1%)
76 (36.7%)
0.003
N IFI prouvées/probables
16
17
NS
N DC J30
4 (1.5%)
13 (6.3%)
0.015
N DC J100
32
34
NS
Hebart et al. BMT 2009;43: 553-61.
Traitement préemptif vs empirique
Essai randomisé Français
◦ Empirique: Basé sur la fièvre
◦ Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI
cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM +
Empirique (N=150)
Préemptif (N=143)
P
7
13
<.01
Durée T° (j)
18.3
18.3
NS
Patients sous ATF %
62.7
39.2
<10-4
Jours d’ATF
7.4
4.5
<.01
Survie
97%
95%
NS
IFI prouvées/probables
2,7%
9%
<0.02
Fièvre avant ATF (j)
Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.
Stratégies équivalentes jusqu’à J15 !
Empirique
Préemptif
IFI en préemptif
IFI en empirique
Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: 1042-1051
Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.
Traitement préemptif vs empirique
Essai randomisé
Stratégie "standard":
◦ T° = TDM + fibroscopie
◦ AF jusqu’aux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté
Stratégie « marqueurs »:
◦
◦
◦
◦
PCR temps réel et GM 2/sem.
TDM si positivité ou T° persistante
AF si TDM évocateur IFI
Pas d’AF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°)
AF
DC toute cause
DC IFI
Standard (n=122) Marqueur (n=118) p
39 (32%)
18 (15%)
0·002
18 (15%)
6 (5%)
12 (10%)
5 (5%)
0·31
1.0
Morrissey et al. Lancet ID 2013;13:519.
Modélisation préemptif vs empirique
Cohorte virtuelle patients UK à risque d’API
◦ Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori
Coût total plus faible pour préemptif : 1900€ vs 2775€
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
2775
Préemptif
2020
1900
Empirique
977
889 754
1
1
33 0
Coût TT AF Coût effets 2nd Coût GM/PCR
Modèle
Préemptif
Empirique
Cohorte
1,000
1,000
N patients / AF
74
125
N IFI
74
33
N DC
92
93
90.8%
90.7%
Probabilité survie
Coût autres
(TDM, LBA ….)
Coût total
Barnes et al. ECCMID 2013
Conclusion: Les antifongiques c’est pas
automatique
Une stratégie préemptive semble faire consommer
moins d’AF sans effet délétère chez les patients.
Besoin de
◦ Définition standardisée du préemptif
◦ Mieux cadrer les indications
Populations de patients
◦ Reévaluer systématiquement les traitements AF
Diminuer les durées de traitement
Désescalader