Transcript ENFERMEDADES DE LA PLEURA. DERRAME PLEURAL: DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. OTROS PROCESOS

ENFERMEDADES DE LA PLEURA. DERRAME PLEURAL: DIAGNOSTICO
DIFERENCIAL. OTROS PROCESOS.
ENFERMEDADES DE LA PLEURA: La pleura es dolorosa, la pleura parietal,
no la visceral pero están en contacto. El pulmón no duele. La pared torácica ,
músculos y ligamentos, tendones duelen.
Pleuritis seca: Tos seca, dolor pleurítico, roce pleural. Etiología: Virus, ver si
sale Herpes zoster, dolor de columna referido, etc.
Traumatismos, Tumores (metastáticos) , o Primarios – benignos o malignos =
Mesotelioma relacionados con el Asbesto.
DERRAME PLEURAL (DP):
La cavidad pleural tiene en condiciones normales 10-15 mililitros.
Más es patologico, se llama derrame pleural. Clásicamente se clasifican los
DP en exudados y trasudados. Un exudado se produce cuando existe una
inflamación de la pleura o del pulmón, una alteración del drenaje linfático o por
migración de líquido de otras localizaciones (ascitis, carcinomatosis
peritoneal). Un trasudado se produce por la influencia de factores sistémicos,
por alteración del equilibrio de presiones hidrostáticas y oncóticas (Ley de
Starling).
1
DIAGNÓSTICO DE DERRAME PLEURAL
Anamnesis y exploración. Los síntomas de un paciente con un DP
habitualmente se deben a la enfermedad de base responsable del derrame.
Los síntomas atribuibles al derrame se deben a la alteración de la mecánica
pulmonar que éste supone, a la inflamación pleural, a la alteración del
intercambio gaseoso o más raramente a la caída del gasto cardiaco. El dolor
pleurítico es expresión de la inflamación de la pleura parietal. Algunos
pacientes presentan dolor de características sordas, más que pleurítico, lo que
se asocia con cierta frecuencia con un proceso maligno como causante del
derrame. El dolor pleurítico en la base de un hemitórax, simultáneo con un
dolor en el hombro ipsilateral indica afectación diafragmática. Otro síntoma
frecuente es la tos seca y no productiva. La disnea se produce por la alteración
de la mecánica pulmonar por el derrame, y existe una buena correlación entre
el grado de disnea y el tamaño del derrame.
Causas de derrame pleural.
Trasudado • Insuficiencia cardiaca congestiva • Cirrosis • Síndrome nefrótico
• Síndrome vena cava superior • Otros: urinotórax, diálisis peritoneal,
glomerulonefritis, mixedema, tromboembolismo pulmonar, sarcoidosis
2
Exudados • Enfermedad neoplásica: metástasis (de carcinoma broncogénico,
de mama, de ovario, gastrointestinal, pancreático), mesotelioma, linfoma no
Hodgkin
• Infecciosas: bacterianas, tuberculosis, infecciones fúngicas, parasitosis,
virales
• Tromboembolismo pulmonar
• Proceso abdominal: patología pancreática, abscesos (subfrénico,
intrahepático o intraesplénico), perforación esofágica, cirugía abdominal,
hernia diafragmática
• Enfermedad cardiológica: síndrome de Dressler, enfermedad pericárdica
• Enfermedad obstétrica o ginecológica: síndrome de Meigs, endometriosis,
postparto, hiperestimulación ovárica
• Enfermedades colágeno-vasculares: pleuritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, lupus inducido por fármacos, síndrome de Sjögren, síndrome de
Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener.
• Inducido por fármacos: nitrofurantoína, dantroleno, metisergida, metrotexate,
amiodarona, bromocriptina, metronidazol.
• Hemotórax
• Quilotórax
• Miscelánea: asbestosis, pulmón atrapado, amiloidosis, Whipple, sarcoidosis,
post quirúrgico.
3
Exploración física , aparte de los signos propios de la enfermedad
subyacente, se puede observar, en grandes derrames, un aumento del
volumen del hemitórax afectado. La palpación de las vibraciones pulmonares y
la disminución de la transmisión de la vibraciones vocales es más útil que la
percusión en delimitar la extensión del derrame. En la auscultación pulmonar
destaca la disminución o la abolición del murmullo vesicular. En el borde
superior del derrame puede escucharse un sonido bronquial, con aumento de
los ruidos respiratorios. Puede oírse también roce pleural.
Manifestaciones radiológicas. Por acción de la gravedad, inicialmente se
acumula líquido a nivel subpulmonar, que puede simular una elevación del
hemidiafragma afecto. En una radiografía (Rx) en bipedestación, al menos 75
ml son necesarios para ocupar el seno costofrénico posterior, y hasta 175 ml
para el lateral. Cuando el derrame llega hasta la cuarta costilla en su porción
anterior refleja una cantidad de unos 1000 ml. Los derrames mayores de 1 cm
en la Rx en decúbito lateral son suficientes para realizar una toracocentesis.
En supino, en el derrame pleural se ven vasos pulmonares a través de la
opacidad y no existe broncograma aéreo, a diferencia de la imagen producida
por patología parenquimatosa.
4
La ecografía tiene una sensibilidad para detectar líquido libre cercana al 100%,
y permite diferenciar derrames loculados de masas pleurales, así como guiar la
toracocentesis en derames complicados, con la ventaja de ser un
procedimiento que se puede realizar a la cabecera del paciente. La TAC puede
detectar pequeños derrames con gran sensibilidad (hasta <10 ml) y además
permite medir el grosor pleural, identificar fístulas broncopleurales, detectar
pequeños neumotórax, detectar alteraciones parenquimatosas subyacentes o
distinguir empiema de absceso pulmonar, lo que en muchas ocasiones es de
ayuda en el diagnóstico etiológico.
Indicaciones de la toracocentesis diagnóstica. Se debe obtener líquido
pleural cuando se observe un acúmulo de líquido pleural mayor de 10 mm (en
la radiografía en decúbito lateral o mediante ecografía) o evidencia de
loculación, salvo que exista clínica de insuficiencia cardiaca congestiva clara
(con cardiomegalia y sin fiebre ni dolor torácico) o ante derrames de etiología
obvia, sin manifestaciones clínico-radiológicas que establezcan la sospecha de
otras complicaciones. En estas situaciones la observación sería una conducta
adecuada.
5
Distinción entre exudados y trasudados. La importancia de distinguir entre
trasudado o exudado radica en la actitud diagnóstica requerida por cada uno:
un trasudado no requiere maniobras diagnósticas adicionales, mientras que un
exudado sí las requiere. Clásicamente se emplean los criterios de Light, con
los que se define un derrame pleural como exudado cuando el análisis del LP
cumple al menos uno de los siguientes criterios: 1) razón entre proteínas en LP
/ proteínas en suero >0,5; 2) razón entre LDH en LP / LDH en suero >0,6; y/o
3) LDH en LP mayor de 200 o bien 2/3 el valor máximo de la normalidad para
LDH en suero.
Dado que los criterios de Light son muy sensibles para el diagnóstico de
exudado pero no para el de trasudado, puede en ocasiones observarse
derrames que clínicamente corresponden a trasudados, pero que pueden
presentarse como exudados desde el punto de vista bioquímico (por ejemplo el
DP en la insuficiencia cardiaca tratada con diuréticos). En estos casos hay
otros marcadores que pueden ayudarnos a la diferenciación. Apoyará el
diagnóstico de exudado: 1) colesterol en LP mayor de 50 mg/dl (el de mayor
exactitud diagnóstica), 2) diferencia entre albúmina en suero y albúmina en LP
<1,2 y 3) bilirrubina en LP / bilirrubina en suero mayor de 0,6.
6
Determinaciones útiles en líquido pleural.
1. Glucosa. Una glucosa <60 mg/dL orienta los posibles diagnósticos más
frecuentes a 1) artritis reumatoide, 2) DP paraneumónico complicado (estas
dos son las entidades que, además, cursan con el pH en LP más bajo), 3)
derrame pleural maligno, 4) pleuritis tuberculosa, 5) lupus eritematoso
sistémico (LES), y 6) rotura esofágica.
2. pH. Debe medirse siempre en una máquina de gases salvo en el caso de
que sea pus franco (por el riesgo de dañar la máquina). Tiene utilidad
diagnóstica y pronóstica en pacientes con DP paraneumónico y DP neoplásico.
Un pH <7,2 puede verse en: 1) DP paraneumónico complicado, 2) rotura
esofágica, 3) artritis reumatoide, 4) pleuritis tuberculosa, 5) derrames
neoplásicos, 6) hemotórax, 7) acidosis sistémica, 8) LES, 9) urinotórax y 10)
síndrome de Churg-Strauss.
3. Hematíes. La presencia de un líquido groseramente sanguinolento implica
un acúmulo de más de 100.000 hematíes por mm3. Ante un líquido
sanguinolento, se debe considerar como posibilidades etiológicas el derrame
pleural maligno, un traumatismo o un tromboembolismo pulmonar.
7
4. Leucocitos y fórmula. En derrames paraneumónicos complicados es
habitual encontrar más de 5000 leucocitos por mm3. El derrame tuberculoso y
el maligno habitualmente cursan con menos de 5000 leucocitos por mm3. Una
linfocitosis de 85-90% sugiere: 1) pleuritis tuberculosa, 2) linfoma, 3)
sarcoidosis, 4) derrame reumatoideo, 5) quilotórax, o 6) síndrome de uñas
amarillas. La neutrofilia suele ser expresión de un proceso inflamatorio agudo
subyacente (paraneumónico, pancreatitis, embolismo pulmonar, absceso
subfrénico, estadios iniciales de pleuritis tuberculosa). La eosinofilia no refleja
una condición específica.
5. Proteínas. La mayoría de los trasudados tienen proteínas menores de 3
g/dL, pero la diuresis forzada en la insuficiencia cardiaca puede elevar las
proteínas hasta el rango de exudado. La pleuritis tuberculosa suele tener
proteínas totales mayores de 4 g/dL. Ante una concentración de proteínas muy
elevada (7-8 g/dl) hay que considerar la macroglobulinemia de Waldenström y
el mieloma múltiple.
6. Amilasa. Una amilasa por encima de los límites normales para el suero es
inespecífica, y puede reflejar: 1) enfermedad pancreática crónica o aguda, 2)
neoplasia, 3) rotura esofágica, o 4) tuberculosis
7. LDH. Es un marcador de inflamación pleural, útil para diferenciar exudado
de trasudado. La mayoría de los procesos que son exudados por LDH pero no
por proteínas son de origen maligno o paraneumónico. El DP en el contexto de
una infección por Pneumocystis carinii cursa característicamente con una
razón LDH en LP / LDH sérica >1 y con una razón proteinas en LP / proteínas
8
séricas <0,5.
8. Citología. Permite el diagnóstico de un número importante de DP
neoplásicos. El empleo de técnicas inmunocitoquímicas, si bien necesita de
más estudios, puede elevar la rentabilidad diagnóstica y aportar datos sobre su
estirpe.
9. Marcadores tumorales. se suelen realizar determinaciones de CEA, CA
15.3, CA 72.4 y CA 549. La mejor combinación para diferenciar derrames
malignos de benignos es CEA, CA 15.3 y CA 549 con una sensibilidad de 65%,
una especificidad de 99% y una exactitud de 85%. Ninguno de los marcadores
tumorales es órgano-específico
10. ADA e interferón gamma. La medida de interferón gamma en LP presenta
un elevada rentabilidad en el diagnóstico de tuberculosis pleural, superior en
nuestro medio al del ADA, con una sensibilidad del 99% y una especificidad del
98%. Podría permitir el diagnóstico de tuberculosis pleural en pacientes
jóvenes en los que no se pudiesen emplear técnicas más agresivas, ya que el
BAAR en LP y el cultivo suelen ser negativos.
11. GRAM, CULTIVOS, ZIEHL Y LOEWENSTEIN del líquido pleural.
9
12. Otras técnicas en LP. 1) La PCR puede ser, en un futuro, una herramienta
útil en el diagnóstico de la tuberculosis pleural y de otras infecciones. 2) La
detección de títulos de Factor Reumatoide (FR), mayores a 1:320 y superiores
al título de FR en suero es altamente sugerente de pleuritis reumatoide. 3)
Estudios inmunológicos; ANAs y Factor reumatoide: un título de
anticuerpos antinucleares =1/160 unido a una razón de ANA en líquido
pleural/ANA en suero =1 es muy sugestivo de pleuritis lúpica. 4) La
determinación de colesterol y triglicéridos puede aportar el diagnóstico de
quilotórax o pseuquilotórax (ver más adelante). 5) El Gram y cultivo son
necesarios ante DP paraneumónico o ante sospecha de empiema.
.
10
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Determinaciones habituales en toracocentesis diagnóstica y tubos utilizados.
DeterminaciónTubo utilizado y cantidad de líquido pleuralURGENCIAS:
Recuento y fórmula leucocitaria, hematocrito, glucosa, LDH, proteínas totales,
albúmina, colesterol, triglicéridos, amilasa, pH
Tubo hematología
Tubo bioquímica.
Jeringa heparinizada para pH: 3cc.
Opcional: CEA, CA 15.3, CA 72.4, CA 549
Tubo seco estéril
Anatomía patológica (citología e inmunocitoquímica)
Tubo de ensayo largo con heparina 1% con 10 cc.
Microbiología: Cultivo bacteriano, micobacterias, hongos (si existe sospecha)
Lowënstein: hasta 100 cc en bote seco estéril.
Tinción de Gram:.
Cultivo aerobios y anaerobios: Botellas de hemocultivos.
Interferón gamma: bioquímica
Tubo seco estéril con 10 cc
11
Otras técnicas diagnósticas.
a)Video-Toracoscopia. Tiene una elevada rentabilidad diagnóstica y escasa
morbimortalidad. Se realizará ante ausencia de diagnóstico por los métodos
anteriores, individualizando cada caso. Está contraindicada ante la falta de
cámara pleural, la no colaboración del sujeto, insuficiencia respiratoria
refractaria a oxígeno o PCO2, >50 mmHg, alteraciones severas de la
coagulación, patología cardiaca grave, tos incontrolable o atelectasia completa
por obstrucción bronquial. Si no es diagnóstica, puede ser necesario valorar
toracotomía
b) Biopsia pleural. Las indicación de realizar una biopsia pleural ante un DP
es la presencia de un exudado de etiología desconocida en los que las
determinaciones no invasivas no han aportado un diagnóstico, en especial si
se sospecha tuberculosis o enfermedad neoplásica. Debe evitarse en
presencia de diátesis hemorrágicas, sospecha de empiema, o ante infección
cutánea en el área de punción. Son contraindicaciones relativas la insuficiencia
respiratoria grave o la mala colaboración del paciente. El rendimiento es
elevado en la tuberculosis, con una sensibilidad para detectar granulomas en
la primera biopsia de hasta un 80% en nuestro medio, ascendiendo con su
repetición. Antes agujas de Abrams o Castelain eran biopsias ciegas. Ahora a
través de Video-toracoscopia.
12
c) Fibrobroncoscopia. Está indicada ante la presencia de hemoptisis o de
alteraciones radiológicas sugerentes de neoplasia pulmonar (como la ausencia
de desplazamiento mediastínico en un derrame masivo, que puede reflejar
obstrucción de bronquio principal o pulmón atrapado
IDENTIDADES PROPIAS
A) Derrame pleural paraneumónico y empiema. Es aquel que se produce en
el contexto de una neumonía, un absceso de pulmón o de bronquiectasias. Un
40% de las neumonías que precisan ingreso presentan un DP acompañante.
La mayoría se resuelven sin tratamiento específico pero un 10% de los
pacientes precisan un tratamiento dirigido a la cavidad pleural.
13
CLASE DERRAME PLEURAL Y TRATAMIENTO:
DP no significativo Menor de 1cm en el decúbito lateral. Toracocentesis no
indicada. Antibiótico
DP paraneumónico típico Más de 1cm en decúbito; pH >7,2; glucosa >40;
LDH <3 veces límite superior de su valor en suero Gram y cultivo estériles
Antibiótico
DP complicado límite pH 7-7,2; glucosa > 40mg/dl; LDH > 3 veces límite
superior de su valor en suero Gram y cultivo estériles. Antibiótico y
toracocentesis seriadas cada 12-24 horas
DP complicado simple pH < 7,0 o glucosa <40 o Gram y cultivo positivos
para bacterias. No loculación y no pus. Antibiótico y tubo de tórax
DP complicado complejo pH <7,0 y/o glucosa <40 o Gram y cultivo positivos
para bacterias. Multiloculado. Antibiótico, tubo de tórax y fibrinolíticos. Rara
vez, toracoscopia o decorticación
Empiema simple Pus franco. Libre o en una única cámara Antibióticos, tubo
de tórax con o sin decorticación.
Empiema complejo Pus franco. Multiloculado Antibióticos, tubo de tórax y
fibrinolíticos. Suele precisar con frecuencia toracoscopia o decorticación.
14
Un empiema se define como la presencia de pus en el espacio pleural.
En su evolución se distinguen tres fases: 1) Fase exudativa. Se produce de
forma rápida líquido estéril en el espacio pleural con escasos leucocitos,
niveles bajos de LDH y glucosa y pH normales. 2) Fase fibropurulenta. Si no
se instaura tratamiento antibiótico adecuado se acumula más líquido con
muchos leucocitos de predominio polimorfonuclear, y se produce un descenso
progresivo del pH y de la glucosa, y un aumento de la LDH, así como depósito
de fibrina y tendencia a la loculación. 3) Fase organizativa. Es la sustitución
de tejido pleural normal por fibroblastos y aparición de engrosamientos
pleurales.
Siempre que se sospeche un DP paraneumónico debe intentarse su punción,
para realizar Gram y cultivo para aerobios, anaerobios y micobacterias en
líquido pleural además del análisis del pH, glucosa y LDH. Los gérmenes que
con mas frecuencia se aislan en los cultivos son S. aureus y S. pneumoniae,
siguiendo en frecuencia E. Coli y gérmenes anaerobios. No es raro que
crezcan varios gérmenes especialmente cuando se hallan implicados
microorganismos anaerobios. Dependiendo de los resultados obtenidos en la
bioquímica del líquido, el pH y la radiología se distinguen 7 grupos con distinto
manejo.
15
B) Derrame pleural tuberculoso. Son exudados sin consumo de glucosa en los
que en las primeras fases puede existir predominio de polimorfonucleares para
posteriormente predominar los linfocitos. La biopsia pleural ciega suele ser positiva
(presencia de granulomas o crecimiento de micobacterias en medio Lowënstein)
como previamente se ha señalado. El ADA está elevado ( > 45 U/l). La
determinación de ADAen líquido pleural para el diagnóstico de TBC presenta una
sensibilidad variable entre 77-100% y una especificidad entre 81-97%, Un
excelente marcador diagnóstico es el interferón gamma del líquido pleural, valores
superiores a 4 UI/ml. son muy específicos.
C) Derrame pleural maligno. Suponen al menos un 50% de los exudados. Las
neoplasias más frecuentemente implicadas son el carcinoma broncogénico, el
cáncer de mama, los linfomas, los tumores de ovario y los de origen
gastrointestinal. La manifestación clínica más frecuente es la disnea, siendo el
dolor torácico más típico del mesotelioma y la hemoptisis del carcinoma
broncogénico.
Suelen ser exudados de predominio mononuclear de aspecto serohemorrágico.
Aquellos con pH y niveles de glucosa bajos van a tener un mayor rendimiento
diagnóstico en la citología y una peor supervivencia y peor respuesta a la
pleurodesis que aquellos que presentan un pH y glucosa normal. Una amilasa en
líquido pleural por encima del límite superior en suero en ausencia de rotura
esofágica o patología pancreática aumenta la probabilidad de etiología tumoral. El
rendimiento diagnóstico de la citología varía según la naturaleza del tumor primario
16
entre un 60 y un 90% y aumenta con una segunda determinación.
Son muchos los marcadores tumorales estudiados en el líquido pleural pero de
todos ellos cabe destacar el antígeno carcinoembrionario (CEA) que presenta
una buena especificidad pero una sensibilidad baja, elevado en
adenocarcinomas (gastrointestinales, mama, pulmón) y con niveles bajos en
caso de mesoteliomas y linfomas. El tratamiento dependerá de la estirpe del
tumor primario. En caso de no ser tratable, se realizará tratamiento paliativo,
siendo la mayor indicación el alivio de la disnea.
Si se realiza toracocentesis evacuadora puede extraerse un máximo de
1500ml si no se mide presión intrapleural, debiendo suspenderse la técnica en
caso de que aparezcan síntomas (tos, disnea, o dolor importante). Si se mide
la presión intrapleural la cantidad que se extrae es aquella en la que aparecen
síntomas o cuando la presión desciende a –20 cm H2O. Antes de plantearse la
pleurodesis debe haberse demostrado la reexpansión pulmonar y el alivio de la
disnea con la extracción de líquido pleural.
17
D) Hemotórax. Se define como la presencia de una cantidad significativa de
sangre en líquido pleural, y no debe confundirse con el derrame
serohemorrágico, que es menos denso y suele presentar un hematocrito
inferior al 5%. Ante un LP de aspecto hemático debe realizarse un hematocrito
del mismo, considerándose un hemotórax si es mayor del 50% del hematocrito
en sangre periférica. La mayoría suelen ser traumáticos y menos
frecuentemente yatrogénicos, secundarios a embolismo pulmonar o rotura de
aneurisma aórtico. La loculación ocurre tan rápidamente como en el empiema
y, por tanto, el tratamiento es la colocación inmediata de un drenaje
endotorácico y si persiste el sangrado (mayor de 200 ml/h) se debe valorar la
toracotomía.
E) Quilotórax y pseudoquilotórax. Ambos se caracterizan por las presencia
de un líquido pleural de aspecto lechoso. El quilotórax es el acúmulo de quilo
en el espacio pleural debido a la rotura del conducto torácico. Las causas más
frecuentes son las neoplasias, fundamentalmente linfomas y carcinomas
broncogénicos y menos frecuentemente se deben a traumatismos
postquirúrgicos cardiovasculares, pulmonares o esofágicos. Lo característico
es la presencia de triglicéridos en cantidad mayor de 110 mg/dl con colesterol
normal o bajo. La presencia de quilomicrones es diagnóstica. Suelen ser de
presentación aguda y el tratamiento consiste en: 1) evacuar el quilo mediante
tubo de tórax o derivación pleuroperitoneal, 2) disminuir su formación mediante
dietas con triglicéridos de cadena media y 3) evitar la desnutrición mediante
nutrición parenteral si es necesario.
18
El pseudoquilotórax es el acúmulo de concentraciones elevadas de colesterol
y/o complejos de lecitín-globulina. Algunos pueden tener niveles de triglicéridos
superiores a 110 mg/dl pero normalmente el colesterol es mayor de 200 mg/dl.
Suelen ser derrames de larga evolución, especialmente asociados a artritis
reumatoide o empiema tuberculoso y su tratamiento es el de la enfermedad de
base.
F) Derrame pleural asociado a embolismo pulmonar. Aproximadamente, la
mitad de los casos de TEP se acompañan de derrame, aunque en general son
muy pequeños y desaparecen en el plazo de pocos días. La posibilidad de
embolismo pulmonar como causa de derrame debe ser siempre excluida en
aquellos DP de origen incierto. El análisis del LP no ayuda a establecer el
diagnóstico pudiendo encontrar tanto exudados como trasudados.
G) Derrames pleurales de enfermedades colágenovasculares. En la artritis
reumatoide puede aparecer DP en un 3,5% de los casos. Son exudados y
típicamente se caracterizan por niveles de glucosa inferiores a 40
acompañados de pH <7,20 y LDH >700. La biopsia pleural habitualmente
revela datos inespecíficos de inflamación crónica o fibrosis. En el LES puede
verse DP el 45% de los casos. Son exudados con pH y glucosa normales. En
sangre las serologias de Lupus son positivas.
H) Derrame pleural no diagnosticado. En un 5-15% de los casos después de
todos los procedimientos diagnósticos podemos estar ante un DP de etiología
no filiada.
19
• Toracocentesis evacuadora: Cuando hay disnea severa por
derrame masivo (neoplasico, Insuficiencia cardíaca,
inflamatorio).Extraer no mas de 1000 a 1500 cc o hasta que
aparezca tos o dolor.
• Derrames pleurales por Cirugía del abdomen superior o de
vecindad, cirugia cardíaca o transplante pulmonar o hepático.
• Derrames pleurales por Asbesto.
• Derrames pleurales secundarios a fármacos: Furantoina,
Antimigrañosos, Antiepilepticos, Amiodarona, Methotrexate,
salazopirina, dantroleno, clozapina, etc, otros.
20
21
22
23
24
25
26
27