ENDOKRİN PANKREAS

PATOLOJİSİ Dr. Ersin TUNCER

ENDOKRİN PANKREAS

     LANGERHANS adacıklarından oluşur Pankreasın % 1 i (Doğumda daha yüksek) Pankreasda yaklaşık 1.000.000 adacık vardır Yuvarlak, sıkı, damarlanması fazla, bağ dokusu az olan adacıklar şeklinde Adacıkların çapı 0.1 to 0.2 mm olup, endodermal orjinlidir

ENDOKRİN PANKREAS

 Adacıkların yapısı: - Beta hücreleri (% 68) - Alfa hücreleri (% 20) - Delta hücreleri (% 10) - PP (pankreatik polipeptid hücreleri (%2) - Serotonin hücreleri (nadir)

ENDOKRİN PANKREAS

 Gastrektomi sonrası önce adacık hipertrofisi, sonra beta hücre proliferasyonu ve daha sonra da atrofi ve amilin

( adacık hücre amiloid polipeptid)

depolanması görülebilir.

Hum Path 2000; 31: 1368

ENDOKRİN PANKREAS

   Alfa hücreleri : Glukagon üretir, EM da hücre periferi koyu ve yuvarlak Beta hücreleri: İnsulin ve amilin üretir, EM da çevresinde halo bulunan kristalize görünümde Delta hücreleri: Somatostatin üretir (insulin ve glukagon salınımını baskılar), EM da büyük soluk granüller var

ENDOKRİN PANKREAS

   D1 hücreleri: Vazoaktif intestinal polipeptid (VIP) üretir (glikojenoliz ve hiperglisemiyi uyarır, GI sıvı sekresyonunu artırarak sekretuar diyareye neden olur).

Enterokromafin hücreler: Serotonin üreterek karsinoid sendroma neden olabilir.

Gastrin hücreleri: Pankreasta gastrinomalar sık görülmekle birlikte, genellikle gastrin üreten hücreler bulunmaz

ENDOKRİN PANKREAS



PP hücreleri:

- Pankreatik polipeptid üretir.

(PP gastrik ve intestinal enzim salınımını artırırken intestinal motiliteyi azaltır) - PP hücreleri özellikle pankreas başının posteriorunda yoğundur. Adacıklar içinde ve bazen de ekzokrin pankreasda da bulunur.

ENDOKRİN PANKREAS -Konjenital anomaliler-



NESİDİODİSPLAZİ

Büyük adacıkların normal sentrilobüler yapısı bozulmuş onun yerine küçük, düzensiz dağılımlar gösteren adacık hücre topluluklarının sayısı artmıştır. Beta hücrelerinin nükleus büyüklükleri ve DNA içeriğinde artış vardır. Endokrin neoplasmlara eşlik edebilir. Hum Path 1988; 19: 1215

ENDOKRİN PANKREAS -Konjenital anomaliler-



NESİDİOBLASTOZİS: -

Konjenital adacık hiperplazisi - Fokal ya da difüz olabilir.

-Adacık hücrelerinde aşırı çoğalma, adacıklarda büyüme ve insülin salgılayan hücrelerde hipertrofi (büyüme, multinükleer görünüm) 

PELİOZİS:

Yalnızca adacıkların damar yapılarında konjesyon ve dilatasyon vardır

DİABETES MELLİTUS (DM)

  

Adacık Beta hücrelerinde ağır kayıp

insülin yetmezliğine bağlı kronik hiperglisemi durumudur ya da

insülinin etkilerine periferik direnç varlığı

sonucu ortaya çıkan mutlak ya da görece Karbohidrat, yağ ve protein metabolizması da etkilenir Dünya nüfusunun %3 ünün sorunu

DİABETES MELLİTUS (DM)

 DM etiyolojisine göre iki gruba ayrılır: 1- Primer - Tip I DM (IDDM) - Tip II DM (NIDDM) - MODY (Maturity onset Diabetes of the Young) 2- Sekonder

DİABETES MELLİTUS -Primer-

1- Tip I Erken-başlangıçlı insülin-bağımlı Juvenil tip

DM %10

2- Tip II İnsüline bağımlı olmayan Erişkin-başlangıçlı 3- MODY

DM %80-90

(Maturity Onset Diabetes of the Young) %5

DİABETES MELLİTUS -Sekonder-

 Adacık hasarı yapan nedenler - Pankreatit - Tümörler - İlaçlar (steroidler, thiazidler, pentamidine) - Hemokromatozis (“bronz diabet” – pankreasda hemosiderin depolanması ) - Herediter serüloplazmin eksikliği - Cerrahi girişimler - İnfeksiyonlar (konjenital rubella, CMV, koksakivirus)

DİABETES MELLİTUS -Sekonder-

   Endokrinopatiler - Pituiter - Adrenal - Gebelik Gestasyonal diabet İdiopatik

Tip-I DİABETES MELLİTUS -Klinik-

       Çocuklarda ve jüvenillerde (< 20 yaş) Kan insülin seviyesi düşük Diabetik Ketoasidoza (DKA) yatkınlık Adacık hücre Ab’leri ve HLA subtipleri Adacık B hücrelerinde ağır kayıp İnsüline bağımlılık Viral, kimyasal ajanlar ve ilaçların toksik etkileri

Tip-I DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-1

   Başlangıçta bile (ilk 1 yıl) bazı bulgular vardır Adacıkların çoğunluğu küçüktür ve bu H-E boya ile farkedilemeyebilir.

Fibrotik alanlar arasında kordonlar şeklinde ince adacık hücreleri vardır (Adacık fibrozisi)

Tip-I DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-2

  Adacıkların sınırları belirsizleşir ve endokrin pankreas ile ekzokrin pankreas dokusu devamlılık gösterir Adacıkların bazılarında matür lenfositlerden oluşan inflamatuar infiltrat var (“İnsulitis”)

   

Tip-I DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-3

İnsulitis fokal ve sınırlı olabileceği gibi adacık yapısını bozabilecek kadar yaygın da olabilir.

Genellikle 10 yaş altı popülasyonu etkiler Geçicidir ve 1 yıldan daha fazla süreli DM hastalarında yok B hücreleri içeren adacıkları tutar

Tip-I DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-4

 B hücre kaybı ile birlikte giden adacık hasarı sonucu, adacık sayısı DM olmayan birisinin 1/3 ile 1/7 sine kadar azalır  Adacıklarda nadiren amiloidoz görülebilir  İHK incelemede B hücre kaybı görülürken; A ve D hücreleri ile PP hücre hasarı yok  Büyük arterlerde ateroskleroz, küçük arterlerde diabetik mikroanjiyopati görülebilir.

TYPE 1 DM : An islet of Langerhans demonstrates

insulitis

with lymphocytic infiltrates in a patient developing type I diabetes mellitus. This lesion precedes clinical onset of diabetes mellitus and is rarely observed

     

Tip-II DİABETES MELLİTUS -Klinik-

Klasik olarak erişkinlerde Obesite, kalıtımsal etkenler, periferik insülin direnci, bozuk B lenfosit fonksiyonu Normal veya artmış kan insülin düzeyi Adacık hücre Ab’leri ve HLA subtipleri yok B hücre kaybı yok Sorun adacık B hücrelerinde fonksiyonel ya da yapısal bozukluk olması

   

Tip-II DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-1

Nitelik olarak adacıklarda bir değişiklik yok Nicelik olarak adacıklardaki değişiklikler farklılık gösterebilir. Çok az sayıda hücre ve adacık kaybı olabileceği gibi % 50 ye varan kayıplar da olabilir.

Adacık amiloidozu sık bir bulgudur Amiloidoz yalnızca B hücreli alanları tutar

Tip-II DİABETES MELLİTUS Histopatoloji-2

  Özellikle 50 yaşından sonra sık Amiloidoz diabet için spesifik bir bulgu olmamakla birlikte Tip II diabet için önemli    bir bulgu Adacık fibrozisi olabilir Yağlı infiltrasyon İnsülitis nadir

TYPE 2 DM - An islet of Langerhans demonstrates amorphous pink deposition of amyloid in a patient with type II diabetes mellitus.

     

MODY

(Maturity onset Diabetes of the Young) Tüm DM olgularının %5 > Başlangıç 25 yaşından önce, kilo normal Hiperglisemi hafif Otozomal dominant Beta hücre fonksiyonunda genetik bozukluk Hepatik Nükleer Faktör (HNF) 1 ya da 4 alfa, glukokinaz, mitokondrial DNA (sağırlıkla birlikte) da bozukluk var

DM un komplikasyonları

  Komplikasyonların nedeni enzimatik olmayan glikozilasyon ve poliol yollarının bozukluğudur Hiperglisemi sonucu oluşan - Mikroanjiopati - Retinopati - Nefropati - Nöropati

DM un komplikasyonları

VASKÜLER SİSTEM-1

Aorta ve büyük/orta büyüklükte damarlarda ateroskleroz oluşumunda hızlanma  Myokard infarktüsü - En sık ölüm nedeni, E=K  Alt ekstremitelerde gangren oluşumu - Diabetik ayak, görece risk 100:1

DM un komplikasyonları

VASKÜLER SİSTEM-2

Hipertansiyon ile birliktelik gösteren hyalin arterioloskleroz

- DM da daha sık ve şiddetli ancak DM a spesifik değil; - Hastalık ve hipertansiyonun şiddetine göre arteriol duvarında amorf hyalin kalınlaşma

DM un komplikasyonları

VASKÜLER SİSTEM-3

  Mikroanjiopati: Deri, iskelet kası, retina, renal glomerül, renal medulla, renal tübüller, Bowman kapsülü, periferik sinirler, plasentadaki kapillerlerden protein kaçağına neden

olan difüz bazal membran kalınlaşması

Serebral infarktüs ve kanama

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-1

 DM lu hastalarda MI den sonra en sık 2. ölüm nedeni

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-2

A- GLOMERÜL DÜZEYİNDE

1- Kapiller bazal membran kalınlaşması 2- Nodüler glomerüloskleroz 3- Difüz glomerüloskleroz

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-3



NODULER GLOMERÜLOSKLEROZ

- Mezengiumda yumak şeklinde katmanlı matriks birikintileri kapiller yapıları perifere iter. Perinodüler haloları olabilir ve buna “Kimmelstiel

-Wilson lezyonu

için oldukça spesifiktir denir - Sensitivitesi düşük olmakla birlikte,DM

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-4



DİFÜZ GLOMERÜLOSKLEROZ

- Mesengial matriksde difüz artış, - Mesengial hücre proliferasyonu, - Bazal membran kalınlaşması - Genellikle ilk 10 seneden sonra görülür - Spesifik değildir, şiddetli ise nefrotik sendroma neden olabilir

 

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-5

B-RENAL VASKÜLER LEZYONLAR Renal ateroskleroz ve arterioloskleroz

- Efferent arteriol değişiklikleri diabet için spesifiktir -

Pyelonefrit

Akut ve kronik - İnterstisyumdan başlayıp tübüllere ve son olarak glomerüllere ilerler

DM un komplikasyonları

DİABETİK NEFROPATİ-6



Nekrotizan papillit

- Mikroanjiopatiden kaynaklanan iskemi ve bakteriyal enfeksiyona duyarlılık sonucu oluşur - Renal papillaların akut nekrozudur

  

DM un komplikasyonları

OKÜLER

Retinopati

A- Nonproliferatif

 İntraretinal veya preretinal kanamadır. Kapillerlerde kalınlaşmalar, eksudalar, mikroanevrizmalar...

B- Proliferatif

 Neovaskülarizasyon ve fibrozisten ibarettir, dekolman ve körlük o.b

Katarakt Glokom

DM un komplikasyonları

NÖROPATİ

Periferik, simetrik nöropati

- En sık alt ekstremitelerde - Motor sinirlerden çok duyu sinirleri tutulur 

Otonom nöropati

- Mesane ve barsaklarda fonksiyon bozukluğu

PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

GENEL ÖZELLİKLER

   Pankreas tümörlerinin %1 i kadarını oluşturur Pankreasın endokrin hücrelerinden (Langerhans adacıkları) köken alır Klinik bulguları, hormon üretimleri ve biyolojik davranışları değişkenlik gösteren tümörlerdir

PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

KLİNİK

   Kadınlarda erkeklere göre biraz daha fazla Her yaşta görülebilir ancak ortalama yaş 6. dekaddır Tümörlerde hormon üretimi +/-

PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

PATOLOJİ

    Genellikle iyi sınırlı, sarı beyaz renkli Çapları değişkenlik gösterebilir Fonksiyonel tümörler genellikle daha küçük çaplı, fonksiyonel olmayanlar daha büyük çaplı Büyük çoğunluğu iyi diferansiyedir.

PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

KLİNİK olarak - Fonksiyonel olmayan (Sendromik olmayan) - Fonksiyonel (Sendromik)



PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

Fonksiyonel tümörlerde tümöral hücreler köken aldıkları endokrin hücrenin ürettiği hormona bağlı klinik ve immünhistokimyasal özellikler gösterirler     İnsülin-İnsülinoma Glukagon-Glukagonoma Somatostatin-Somatostatinoma Gastrin-Gastrinoma  VIP-VIPoma

PEN

PATOLOJİK SINIFLAMA

 İYİ DİFERANSİYE ENDOKRİN TÜMÖR  Benign davranışlı  Pankreasda sınırlı, damar invazyonu yok, perinöral invazyon yok, Tümör çapı <2cm, mitoz sayısı <2/10 BBA, Ki-67 indeksi <%2  Davranışı belirsiz  Pankreasda sınırlı, damar invazyonu yok, perinöral invazyon yok, Tümör çapı ≥2cm, mitoz sayısı >2/10 BBA, Ki-67 indeksi >%2



PEN

PATOLOJİK SINIFLAMA

İYİ DİFERANSİYE ENDOKRİN KARSİNOM (Düşük dereceli malignite)  Gross lokal invazyon ve/veya metastaz  AZ DİFERANSİYE ENDOKRİN TÜMÖR  MİKST ENDOKRİN-EKZOKRİN KARSİNOM

PANKREASIN ENDOKRİN NEOPLAZMLARI (PEN)

  İyi diferansiye lezyonlar 2 şekilde görülebilir 1- İzole pankreatik kitle 2- Klinik sendromların bir parçası olarak Kötü diferansiye tanısı kolay olmakla birlikte, iyi diferansiye olanlarda klinik davranışı tahmin etmek güçtür

İYİ DİFERANSİYE PEN

- Belirgin immünhistokimyasal ve morfolojik farklılaşma gösterirler - Klinik bulgular tümöral kitlenin neden olduğu bulgulara ve hormon üretimi olup olmadığına bağlıdır (Kilo kaybı ve karın ağrısı ve sarılık gibi) - Nöroendokrin belirleyicilerle (Kromogranin, Sinaptofizin, NSE) immünhistokimyasal olarak pozitif boyanırlar

İYİ DİFERANSİYE PEN

       Genellikle pankreas başı yerleşimli Çapları 1-15 cm arasında değişir İyi sınırlı gri-beyaz, gri pembe kitlelerdir Ekspansif gelişir Kesit yüzeylerinde nekroz ya da kanamalar olabilir.

Kistik yapıda olabilir Nadiren pigmente olabilirler

İYİ DİFERANSİYE PEN

HİSTOPATOLOJİ

 Küçük veya orta çaplı, soluk, granüler eozinofilik, bazen vakuolize sitoplazmalı, tuz-biber paterninde kromatine sahip, belirgin nükleollü, yuvarlak nükleuslu uniform hücreler - Kordonlar(trabeküler varyant) - Asiniler ve tübüller(glandüler patern) - Adacıklar ya da diffüz (medüller veya solid patern)

İYİ DİFERANSİYE PEN

  Tümörün histomorfolojisi fonksiyonel durumu ile ilişkisizdir İnsülinomalarda stromada amiloid birikimi, somatostatinomalarda psammomatöz kalsifikasyonlar olabilir.

İYİ DİFERANSİYE PEN

  Trabeküler patern (benign)  Glukagonoma   Pankreatik polipeptidoma İnsülinoma Glandüler patern (malign)  Gastrinoma  Vipoma

İYİ DİFERANSİYE PEN

HİSTOKİMYA- İMMÜNHİSTOKİMYA-EM

    Histokimya Grimelus gümüş boyası İHK NSE, sinaptofizin ve kromogranin ile + boyanırlar, nöroflament ve keratin ile de + Spesifik pankreatik ve ekstrapankreatik hormon sekresyonu o.b

Sıklıkla ekstrasellüler amiloid vardır

PEN lerde MALİGNİTE KRİTERLERİ

   Sitolojik ve yapısal atipi yardımcı değildir Lokal yayılım Metastaz

Yardımcı malignite ve prognoz kriterleri      Tümör çapı Büyük damarların anjiolenfatik invazyonu Mitoz oranı Nekroz varlığı Perinöral invazyon

T ümörün hormon üretimi indirek belirleyicidir     İnsülin, glukagon, somatostatin ve PP üreten tümörlerin %20 den azı malign  (Ancak hormon üretimine bağlı klinik sendrom varlığı veyokluğu önemli) Gastrin ve VIP üreten tümörlerin %80 i malign Kortikotrop hormon ve parathormon üreten tümörler %100 malign İnsidental bulunan tümörlerin %10 nu malign

İNSÜLİNOMA

      Bütün pankreatik neoplazmların %35- 40 nı oluşturur Genellikle benigndir Belirgin hipoglisemi ile gelirler 4-7. Dekadda ve kadınlar da sıktır Sıklıkla gövde ve kuyrukta lokalizedir %5-10 nu multipl olup, MEN I sendromlarına eşlik eder

GASTRİNOMA

Malign gastrinomalar bütün pankreatik endokrin tümörlerin %20 sini, bütün fonksiyonel tümörlerin %30 nu oluşturur Gastrik hiperasidite, multipl ve recurrent peptik ülserler, gastroözofageal reflü ve diyare ile ilişkilidir 3-4. Dekadda ve erkeklerde sık 3/4ü glandın baş kısmın da lokalizedir Ekstrapankreatik gastrinomalar ( özellikle duodenumda) MEN I sendromuna eşlik eder Zollinger Ellison sendromlu hastaların %40 da pankreasta tümör saptanmaz

VİPOMA

        Bütün pankreatik tümörlerin %5-10 nunu oluştururlar %55 maligndir Verner-Morrison veya WDHA sendromu Sulu diyare, aklorhidri ve hipokalemi yaparlar ile gelirler Flashing, tetani,hiperglisemi, hiperkalsemi...

40-50 yaşta ve kadınlarda sık Glandın gövde ve kuyruk kısmında lokalizedir Asla multipl olmamalarına rağmen MEN sendromuna eşlik ederler

GLUKOGANOMA

      %80 maligndir Fonksiyonel tümörlerin %10 nunu, bütün endokrin tümörlerin %5 ini oluştururlar Kalça, kasık, perine, uyluk ve distal ekstremitelerde nekrolitik gezici eritem Stomatit, glossit, kilo kaybı ve derin ven trombozu o.b

vardır 5-8. Dekadda ve kadınlarda sık İlave hormonal sendromlar o.b (gastrinoma)

SOMATOSİTATİNOMA

     %75 maligndir DM, hipoklorhidri, diare, kilo kaybı, anemi,kolelityazis ile gelirler 3/5 ü baş kısmında lokalizedir 4-6. Dekadda ve kadınlarda sıktır Tanıdan sonra 2. yılda eks olurlar

DİĞER ALT TİPLER

  Diğer sendromik fonksiyone tümörler karsinoid sendrom, akromegali, Cushing ‘s sendromu ve hiperparatiroidizm Enterokromofin hücreli tümörler, büyüme hormonu, kortikotropin, paratiroid hormon veya pankreatik ve ekstra-pankreatik hormon üreten sendromik tümörlerin çoğu MALİGN dir

AZ DİFFERANSİYE ENDOKRİN TÜMÖR

     High grade nöroendokrin karsinom, küçük hücreli karsinom Tüm pankreatik endokrin tümörlerin %2 sini, malign pankreatik tümörlerin 51 ini oluşturur.

6-7 dekadda ve erkeklerde sıktır Tümör 4 cm çapa ulaşana ve klinik bulgular ortaya çıkıp metastaz yapana kadar tanı almaz Akciğer SCC dan farklı olarak, pankreastakiler nadiren hormon üretir

AZ DİFFERANSİYE ENDOKRİN

TÜMÖR

    Genellikle pankreas başı yerleşimli Oldukça malign karaktere sahip olduğu için genellikle tanı konulduğunda yaygın haldedir Çevreye infiltratifdir Klinik olarak sarılık, aşırı kilo kaybı, halsizlik ve metastaz bulguları vardır

AZ DİFFERANSİYE ENDOKRİN TÜMÖR

    Solid gelişim paterni gösteren küçük ya da orta büyüklükte tümöral hücreler vardır.

Nadiren asiner ya da trabeküler alanlar olabilir Tümöral hücreler dar sitoplazmalı, N/S oranı artmış, nükleolü belirsiz, ince granüler kromatinli, hiperkromatik, nükleuslu hücrelerdir Nekroz, yüksek mitotik indeks (>10 mitoz/10BBA)