Transcript HBV & HCV Κίρρωση - Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

HBV & HCV κίρρωση:
Αντιμετώπιση λοιμώξεων και
της βασικής νόσου
Ζάχου Καλλιόπη
Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας
Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
• Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη
σύγκρουση συμφερόντων
Φυσική ιστορία χρόνιων ιογενών ηπατιτίδων
HCV
HBV
Κίρρωση → ανοσοκαταστολή
Cirrhosis-associated immmune dysfunction syndrome (CAIDS)
Bonnel et al, Clin Gatsroenterol Hepatol 2011
Κίρρωση → συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση
Albillos et al, J Hepatol 2014
Ιδιαιτερότητες κίρρωσης σε σχέση με τις λοιμώξεις
Συστηματική φλεγμονώδης
αντίδραση - υπερβολική
απόκριση με υπερέκκριση
προφλεγμονωδών
κυτταροκινών στη λοίμωξη
Διαταραχή άμυνας
κατά βακτηρίωνανοσοανεπάρκεια
Malik et al J Hepatology 2009, Jalan et al Hepatology 2009, Tritto et al, J Hepatology 2011, Doi et al
Hepatology 2012, Jalan et al J Hepatology 2012
Παθογένεση βακτηριακών λοιμώξεων στην κίρρωση
Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation)
Jalan et al, J Hepatology 2014
Βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation)
Wiest et al, J Hepatol 2014
Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation)
στην κίρρωση
GFP-marked
E.coli
Wiest et al, J Hepatol 2014
Συνέπειες λοίμωξης στην κίρρωση
Acute-on-chronic-liver-failure (ACLF)
Jalan et al J Hepatology 2012
Jalan et al, J Hepatol 2014
Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση
Fernandez et al, Hepatology 2002
1998-2000: 1567 admissions
for cirrhosis complications
Fernandez et al, Hepatology 2012
2005-2007: 1578 admissions
for cirrhosis complications
32%
507 admissions:
bacterial infections at entry
and/or during hospitalization
350 (61%)
CA
222 (39%)
N
Gram -
CA
60%
N
33%
Gram +
32%
60%
25%
390 admissions:
bacterial infections at entry and/or
during hospitalization=507 infections
163 (32%) 164 (32%) 180 (36%)
CA
HCA
N
Gram -
CA
65%
HCA
60%
N
46%
Gram +
46%
43%
44%
Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση
Fernandez et al, Hepatology 2012
Bacterial isolation
18%
25%
4%
6%
6%
19%
9%
SBP
UTI
cellulitis
pneumonia
sp bacteremia
bronchitis purulent
catheter inf
other
13%
Multiresistant bacteria 18%
ESBL E: 2002 1.2% - 2012 8.7%
E faecium: 2002 1% - 2012 7%
41%
91%
47%
37%
E.coli
28%
S. aureus
13%
K. pneumonia
12%
Strept. viridans
10%
E. faecalis
10%
P. aeruginosa
5%
E. faecium
5%
Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση
Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη
αντιρροπούμενη κίρρωση
Mortality at 1, 3, 12 months after infection= 30%, 44% and 63% respectively
Arvaniti et al, Gastroenterology 2010
Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη
αντιρροπούμενη κίρρωση
20% mortality/y
Critically ill cirrhotic
63% mortality/y
1% mortality/y
3.4% mortality/y
57% mortality/y
D’Amico et al, J Hepatol 2006
Arvaniti et al, Gastroenterology 2010
Πρώιμη διάγνωση = καίρια για θεραπεία
SIRS
10-30% d. cirrhotics
without infection
57-70% cirrhotics with
infection asymptomatic
?
At admission
Fernandez et al, J Hepatol 2012
Hospitalized who
deteriorates
clinically
Διάγνωση αυτόματων λοιμώξεων
Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα
(1.5-3.5% ασθενείς κοινότητας, 10%
νοσηλευόμενοι)
Πολυμορφοπύρηνα στο ασκιτικό
υγρό > 250/mm3 με μικροσκόπηση
(A1)
Καλλιέργεια ασκιτικού υγρού 60%=
(-) ΔΕΝ είναι απαραίτητη για τη
διάγνωση (A1)
Λήψη καλλιεργειών αίματος πριν
την έναρξη θεραπείας= απαραίτητη
(A1)
Αυτόματο εμπύημα
Πολυμορφοπύρηνα στο πλευριτικό
υγρό > 250/mm3 και (+) καλλιέργεια
του υγρού ή
Καλλιέργεια πλευριτικού υγρού (-) και
πολυμορφοπύρηνα > 500/mm3
ΑΠΟΥΣΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ (Β1)
Αυτόματη βακτηριαιμία
Θετικές καλλιέργειες αίματος
απουσία προφανούς αιτίας
βακτηριαιμίας
EASL clinical practice guidelines 2010
Αντιμετώπιση λοιμώξεων
στην κίρρωση
Fernandez et al, J Hepatol 2012
Εμπειρική αντιβιωτική θεραπεία
Λοίμωξη κοινότητας
Ενδονοσοκομειακή
∆ If low
prevalence
of MR
#In patients
with severe
§For ESBL
sepsis or septic shock a
glycopeptide should be
added for E. faecium..
Linezolide if high
prevalence VRE
EASL recommendations: Jalan et al, J Hepatol 2014
Πρόβλημα: πολυανθεκτικά στελέχη
Chaulk et al Can J Gastroenterol Hepatol 2014
Χορήγηση αλβουμίνης: συνιστάται στην ΑΒΠ
Arroyo et al. J Hepatology 2014
Sort et al, NEJM 1999
Guevara et al, J Hepatology 2012
Albumin for non-SBP infections
Ενδείξεις χημειοπροφύλαξης στην κίρρωση
Fernandez, et al J Hepatology 2012
20% ασθενών με αιμορραγία γαστρ/κού έχουν
λοίμωξη κατά την εισαγωγή
50% θα αναπτύξουν λοίμωξη τις πρώτες 7 ημέρες
χωρίς αντιβιοτική
προφύλαξη
Chavez-Tapia et al AP&T 2011
Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση
Fernandez, et al J Hepatology 2012
Κίνδυνος ΑΒΠ 20% σε
1 έτος: κυρίως σοβαρή
ηπατική ανεπάρκεια
Fernandez, et al Gastroenterology 2008
Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση
Fernandez, et al J Hepatology 2012
Πιθανότητα υποτροπής:
43% στους 6 μήνες
69% στο 1 έτος
74% στα 2 έτη
Tito et al, Hepatology 1988
Μετά χορήγηση προφύλαξης
με νορφλοξασίνη:
20-25% στο 1 έτος ή
3% για τα Gram –
Gines et al, Hepatology 1990
Τι γίνεται με την αντοχή ?
Η προφύλαξη με νορφλοξασίνη αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης με
στελέχη με αντοχή στις κινολόνες και την ΤΜΧ καθώς και τα ESBLproducing Enterobacteriaceaeases (4 φορές)
Tandon et al, ClinGastroenterol Hepatol 2012
Fernandez et al,J Hepatol 2012
Λύση: Ριφαξιμίνη ?
Ριφαξιμίνη: ευρέως φάσματος με μη εκλεκτική καταστολή
της χλωρίδας του εντέρου.
Μη απορροφούμενο αντιβιοτικό με υψηλές συγκεντρώσεις
στο έντερο
Εμποδίζει την μεταφορά πλασμιδίων
Προκαλεί μικρές αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου
Lunz et al, PLoS ONE 2014
«Κάλλιον το προλαμβάνειν
ή το θεραπεύειν»......
HΒV λοίμωξη
Θεραπεία HBV κίρρωσης
Καταστολή πολ/σμού ιού → ↓εξέλιξης νόσου → ↓επιπλοκών κίρρωσης
Liaw et al, NEJM2004
Επίτευξη στόχου: Eκρίζωση του ιού
cccDNA
Ρεαλιστικός στόχος θεραπείας
• Ιδανικά: απώλεια του HBsAg εκτός θεραπείας ±
εμφάνιση αντι-HBs (Α1)
• Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση εκτός
θεραπείας στους HBeAg (-) αλλά και τους αρχικά HBeAg
(+) που πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-Hbe (Α1)
• Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση υπό
θεραπεία (Α1)
Στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση στόχος:
 Σταθεροποίηση νόσου- απομάκρυνση ανάγκης μεταμόσχευσης
 Διατήρηση χαμηλού φορτίου προ μεταμόσχευσης
Ενδείξεις έναρξης θεραπείας
Ενδείξεις έναρξης θεραπείας
Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA πρέπει
να θεραπεύονται ακόμη και με κφ ALT
Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA
χρήζουν επείγουσας έναρξης αντιιικής αγωγής με NA
Θεραπεία HBV
Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην
κίρρωση?
Μακροχρόνια
οφέλη
Αντιιική ισχύς
Διάρκεια ανταπόκρισης
Μακροχρόνιοι
κίνδυνοι
Αντενδείξεις
Ευκολία στη χορήγηση
Διάρκεια θεραπείας
Κόστος και παρακολούθηση
Επιθυμία ασθενή
Ανεπ. ενέργειες
Ανάπτυξη αντοχής
Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην
κίρρωση?
HBeAg (+) HBV
HBeAg (-) HBV
Carosi et al, Dig Liv Dis 2011
Πρόβλημα: αντοχή
*
EASL 2012 recommendations (A1)
* 1mg (αντί 0.5 mg) στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση
1. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUCs
προλαμβάνει τη ρήξη της αντιρρόπησης?
 ETV: μελέτες “real life” 3-5 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη + Ασία)
Wong et al, Hepatology 2013
Zoutendijk et al, Gut 2013
Lampertico et al, EASL 2013
Lim et al, Gastroenterology 2014
 TDF: μελέτες “real life” 3-4 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη)
Lampertico et al AASLD 2013
Papatheodoridis et al AASLD 2013
2. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUC
βελτιώνει την ίνωση?
5y open-label fup study of TFV treatment
Marcellin et al, Lancet 2013
3. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUC ελαττώνει τον κίνδυνο
ανάπτυξης ΗΚΚ?
ΟΧΙ
HCV λοίμωξη
Ασθενής με HCV κίρρωση: ερωτήματα προ έναρξης
θεραπείας
Δεν έχει λάβει
θεραπεία
Αντιρροπούμενη
Έχει λάβει
θεραπεία
Υποτροπή
Μη
ανταπόκριση
Κίρρωση
Μη
αντιρροπούμενη
Συνδυασμός που
δεν περιέχει
PegIFN +
Μεταμόσχευση
Μπορεί να
λάβει IFN
ή
όχι
J-M Pawlotsky, Gastroenterology 2014
↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,2,4)
↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι )
↓ φραγμός αντοχής, γονότυπος 1)
↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,4 ± 2 ± 3)
↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι )
Core
E1
E2
p7
5’UTR
NS2
NS3
NS4B
NS5A
Protease
Ribavirin
NS3
Protease Inhibitors
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Asunaprevir
ABT-450
MK-5172
Faldaprevir
Sovaprevir
ACH-2684
*Representative list; may not be fully inclusive.
3’UTR
NS5B
Polymerase
NS5A
Replication
Complex Inhibitors
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
MK-8742
GS-5885
GS-5816
ACH-3102
PPI-668
GSK2336805
Samatasvir
NS5B
NUC Inhibitors
NS5B
Non-NUC Inhibitors
Sofosbuvir
VX-135
IDX21437
ACH-3422
Dasabuvir
BMS-791325
PPI-383
GS-9669
TMC647055
Εποχή εξατομικευμένης θεραπείας
HCV λοίμωξης
+
ασφαλιστικά συστήματα
Γονότυπος 1
Regimen
PegIFN + RBV
DAA Class
None
PegIFN + RBV + boceprevir
Protease inhibitor
PegIFN + RBV + telaprevir
Protease inhibitor
PegIFN + RBV + simeprevir
Protease inhibitor
PegIFN+ RBV + sofosbuvir
Nucleotide analogue
NS5B polymerase inhibitor
RBV + sofosbuvir*
(Extended duration)
Nucleotide analogue
NS5B polymerase inhibitor
Sofosbuvir + simeprevir
NUC + PI (off-label)
Γονότυπος 1
Κίρρωση
Ναι
Sofosbuvir 400 mg/d
PEG + RBV x 12 w
(A1)
 GT1b + GT1a Q80K neg
Simeprevir 150 mg/d x 12 wks
+ PEG + RBV x 24 w N/RL or
x 36w NR
(B1)
 Gen 1b
Daclatasvir 60 mg/d x 12 w
+ PEG + RBV x 24 w
(B1)
Μπορεί να λάβει IFN?
SVR: NEUTRINO
80% (43/54) F4
Not known
if
SVR:
COSMOS
longer
is
94% treatment
(82/87) F3-F4
needed
SVR: QUEST 1,2
73% (60/82)
No dataF3
in
60% (29/48)
F4
cirrhotics
Suboptimal
No
data in
Except
prior to OLT
cirrhotics
όχι
Sofosbuvir 400 mg/d
+ Simeprevir 150 mg/d
± RBV x 12 w
(B1)
Sofosbuvir 400 mg/d +
Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x
12 w N or x 24w RL/NR
(B1)
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV
x 24 wks
(B2)
RBV dose: 1000-1200 mg/day
EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014
Γονότυπος 4
Κίρρωση
Ναι
Sofosbuvir 400 mg/d
PEG + RBV x 12 w
(B1)
Simeprevir 150 mg/d x 12 wks
+ PEG + RBV x 24 w N/RL or
x 36w NR
(B1)
Daclatasvir 60 mg/dx 2 or 24 w
+ PEG + RBV x 24 w
(B1)
Μπορεί να λάβει IFN?
SVR: NEUTRINO
28 p:SVR:
SVR preliminary
27/28 (96%)
[80%
F4]
29 p:(43/54)
93-100%
Cirrhotics?
SVR: preliminary
No data
phase
III
(cirrhotics?)
(extrapolation
gen 1)
107 p: 75-100%
No data
SVR: COMMAND-1
(extrapolation
100% (12/12) gen 1)
όχι
Sofosbuvir 400 mg/d
+ RBV x 24 w
(C2)
Sofosbuvir 400 mg/d +
simeprevir 150 mg/d ± RBV x
12 w
(B2)
Sofosbuvir 400 mg/d +
daclatasvir 60 mg/d ± RBV x
12 or 24 wks
(B2)
(cirrhotics?)
RBV dose: 1000-1200 mg/day
EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014
Γονότυπος 2
Κίρρωση
83%
78%
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV
x 16-20 w
(B1)
SVR12 (%)
100
80
RBV dose: 1000-1200 mg/day
POSITRON
60
40
20
0
Sofosbuvir 400 mg/d + PEG +
RBV x 12 w
(B1)
94%
85/92 16/17
No Cirrhosis
cirrhosis
SVR: LONESTAR-2
96%
(23 patients, 14 cirrhotics)
EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014
Γονότυπος 3
Κίρρωση
(treatment- experienced)
SVR12 (%)
100
Sofosbuvir 400 mg/d + PEG +
RBV x 12 w
(A2)
80
83
83
60
LONESTAR-2
40
20
0
10/12
10/12
F4
F0-3
Pangenotypic activity of sofosbuvir + high SVR
rates with other gen (89% (259/291) overall
gen 1 and 4 to 6) → use safely in gen 3.
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV
Suboptimal
x 24 w
(A2) for treatment experienced
cirrhotics
No cirrhosis
Sofosbuvir 400 mg/d +
Daclatasvir 60 mg/d ± RBV
x 12 w (N) or 24 w (RL/NR)
(A2)
RBV dose: 1000-1200 mg/day
Cirrhosis
No data in
cirrhotics
EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014
Overall αποτελέσματα νέων θεραπειών
στην κίρρωση
Trial
Regimen
Duration,
Wks
SVR in
Advanced
Fibrosis, %
COSMOS[1,2]
SMV + SOF ± RBV
12-24
93-100
Electron[3]
SOF + LDV
12
70
SOF + LDV + RBV
12
100
SOF + GS9669
12
100
SOF + LDV
12
65
SOF + LDV ± RBV
12
82-86
SOF + LDV ± RBV
24
100
Electron-2[4]
Child B
ION-2[5]
TurquoiseII[6]
GT1a
ABT-450/r + OBV + DSB ±RBV
12-24
89-94
GT1b
ABT-450/r + OBV + DSB ±RBV
12-24
99-100
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165. 3. Gane EJ, et al. AASLD 2013.
Abstract 73. 4. Gane EJ, et al. EASL 2014. Abstract O6. 5. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 6. Poordad F, et al. N
Engl J Med. 2014;370:1973-1982.
Take home messages
 Οι κιρρωτικοί ασθενείς είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις
 Η λοίμωξη παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόοδο της νόσου με
δυσμενή πρόγνωση για τον ασθενή
 Έγκαιρη διάγνωση και άμεση αντιμετώπιση των λοιμώξεων στον
κιρρωτικό είναι ζωτικής σημασίας
 Πρόβλημα: η ανάδυση πολυανθεκτικών στελεχών λόγω της
μακροχρόνιας προφυλακτικής αγωγής με κινολόνες που συχνά οι
ασθενείς αυτοί λαμβάνουν
 Όσον αφορά στις χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Β και C η καταστολή
του πολ/σμού του ιού ή η εκρίζωσή του με αντιιικούς παράγοντες
παίζει ουσιαστικό ρόλο στην πρόγνωση του κιρρωτικού ασθενούς