Transcript Propilen glikol Prof. dr. Mirjana Djukić Institut za toksikologiju Farmaceutski fakulte u Beogradu [email protected].

Propilen glikol
Prof. dr. Mirjana Djukić
Institut za toksikologiju
Farmaceutski fakulte u Beogradu
[email protected]
Fizičko-hemijske osobine
PG





Viskozna tečnost
Bez boje
Bez mirisa
Higroskopna
Nizak napon pare
C3H8O2
Proizvodnja i primena PG






1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona
se koristi)
Antifriz (kao i etilen glikol)
U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol)
Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i u
vatrogasnoj službi
sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža...
Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak:
–
–
–
–
U hrani
U cigaretama
U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima)
U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina preparata,
dug spisak)
Toksikološki značaj
1.
2.
Opšta populacija je izložena riziku od
trovanja PG
Industrijska-profsionalna trovanja
(proizvodnja, servisiranje motora, ....)
Dosadašnja istraživanja osporavaju pripisanu
reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG,
veoma je niske opšte toksičnosti !!!
Put unošenja u organizam


Preko kože (kozmetički preparati)
Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)
– Humana ekspozicija samo hranom:




USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg)
Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan
i.v. putem (preko infuzija nekih lekova)
Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao
sprej – aerosol)
Oralna ekspozicija


Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi:
posle ponovljene medikacije PG; CNS
depresija i napadi
Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kg
Dermalna ekspozicija PG
Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis
(eritemi na mestu aplikacije)
I kada se ingestijom unese kod osetljivih
individua moguć je dermatitis
Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj
upotrebi i u kombinaciji sa trietanolaminstearatom, kozmetički emulgator
Inhalaciona ekspozicija PG
Komponenta scenske magle (pozorište,
koncerti), (<2.1 mg/m3): bez klinički
značajnih neželjenih efekata na funkciju
pluća.
 Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći od 40
mg/m3.

Simptomi su: respiratorna iritacija (uporne
kijavice i curenje sekreta iz nosa).
Apsorbcija





Oralna ekspozicija: serum t1/2 : 1 do 4 h; max
do 1 h
Rektalna apsorpbcija: serum t1/2 :
2.8 ± 0.7 h (odrasli)
2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god)
10.8–30.5 h (ispod 5 god)
ADH ima 10 puta manje kod ove dece
serum t1/2
Distribucija
Vd:
 0.52 L/kg kod ingestije
 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija
 0.55–0.94 L/kg i.v. administracija
Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji imaju
visok sadržaj vode (placenta i fetus).
 Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan
ALD) deca su delimično zaštićena od met-acidoze.
D i L stereoizomeri PG



Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne
molekule (odnos je 1:1), D i L
stereoizomera, metabolišu se do D i L
mlečne kiseline (različito t1/2).
D mlečna kiselina ispoljava toksični efekat
(metabolička acidoza), jer se za raliku od Llaktata ne konvertuje u glukozu!
Postoje nedovoljni podaci o
stereospecifičnosti enzima u PG
metaboličkim putevima.
Glavni metabolički put
PG se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do laktaldehida, a
zatim do laktata (mlečna kiselina) posredstvom aldehid
dehidrogenaze.
Laktat se dalje metaboliše do piruvata, CO2 i H2O.
Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko
glukoneogenskog puta.
Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u glukozu
(detoksikacija) i deponovati kao glikogen.
Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira metaboličkom
acidozom (metabolički anjonski gap):
[anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO2)]
Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L
odgovara an.gapu od [2.37mM],
što rezultira toksičnošću.
Drugi, alternativni
metabolički put



Konverzija laktaldehida u metilglioksal
(posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata
(posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra
alternativnim putem metabolizma
D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i
akumulira se u organizmu više od L-laktata
(pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo
katabolišućih enzima).
U uslovima povećanog nivoa ketona u urganizmu
(diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je
povišena i nastaje više D-laktata
Da li se ostvari L- ili D-laktatemija,
toksikološki je bez značaja, isto je.
Treći, mogući metabolički put PG
PG može biti fosforilisan....
Zaključak o metabolizmu




Akutne toksične doze PG vode ka laktat
acidozi.
Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje
(detoksikacija) do glukoze.
D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom
metaboličkom putu (kao L-laktat), te se akumulira
nakon subakutnog/hroničnog doziranja, kada
nastaje D-laktat acidoza.
Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo
veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost,
kao faktor ove supstratne specifičnosti)
Terapija trovanja
Tradicionalna terapija:
 etanol
 korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. NaHCO3)
Specificna terapija:
 Inhibicija ADH (4-metil pirazol)
Opšta toksičnost




PG ispoljava vrlo nisku opštu
toksičnost.
CNS, hematološki, hiperosmotski i KV
efekti se javljaju kod životinja i ljudi pri
visokim dozama PG.
Životinje trovane PG uginjavaju od CNS
depresije, narkoze i respiratornog prekida.
Za ljude je procenjeno da je letalna
oralna doza >15 g/kg
PG Oralna toksičnost
Vrste
Pacov
Miš
Zec
Pas
Zamorci
Ljudi
LD50 (g/kg)
8–46
25–32
18–20
19
18–20
>15 (preračunato)
Mutagenost PG
Nema podataka da je mutagen
PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni:
(modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim
Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100,
TA1535, and TA1537).
Karcinogenost PG
Nema podataka da je karcinogen
(studije na Swiss miševima i pacovima:
rezultati dobijeni nakon dugotrajnog,
hroničnog tretmana PG – nema znaka
pojave i rasta tumora, životni vek takođe
nije smanjen)
Opšti zaključak o toksičnosti PG
Dosadašnj rezultati u humanim
studijama ne potvrđuju
reproduktivnu i razvojnu
toksičnost PG.



Iako je t ½ kod beba i dece veća nego kod odraslih, briga
o postanatalnoj razvojnoj toksičnosti je umanjena jer
deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne
dehidrogenaze.
Takođe, bebe od 15 meseci i mlađe, na intezivnoj nezi,
koje su primale infuziju nisu pokazale simptome
akutnog trovanja PG.
Humani metabolizam se 8–10 puta pre zasiti PG, nego
kod životinja (brojne studije), što takođe ide u prilog
neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj
toksičnosti PG.
Rezultati eksperimenata na životinjama
takođe ne potvrđuju reproduktivnu i
razvojnu toksičnost PG.
–
–
–
–
–


Oralne doze (najviše testirane doze) :
NOAEL > 10 g/kg/d u miševa,
NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova,
NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca,
NOAEL > 1.23 g/kg/d u zečeva
Ne postoji značajna razlika o opštoj toksičnosti između ljudi i
životinja (izuzev kod mačaka).
Toksičnost se ispoljava pri veoma visokim dozama:
LD50 8–46 g/kg u pacova,
što odgovara >15 g/kg kod ljudi.
Analitika PG



Gasna hromatografija - metoda izbora
Hemijska metoda - (K2Cr2O7)
Enzimska metoda