Transcript Novedades en DM-2
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Novedades en DM-2
Junio 2014
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• ¿el control glucémico mejora el riesgo
CV?
• Objetivos de control.
• Agonistas del GLP-1.
• Glucosúricos.
Slide 3
La disminución de la HbA1C reduce el riesgo de
complicaciones*
0
Reducción en el riesgo (%)
z
relacionada con la diabetes
-5
Complicaciones
microvasculares
-10
-12
-15
p=0,029
-16
-25
p=0,009
-30
-35
Infarto de miocardio
p=0,052
-20
-25
Cualquier complicación
-24
-21
p=0,015
Cirugía de
cataratas
p=0,046
-34
p=0,00005
-40
Retinopatía
Albuminuria a
los 12 años
*Porcentaje de reducción de riesgo para
una disminución del 0,9% en HbA1C
UKPDS. Lancet 1998; 352:837
Slide 4
UKPDS 34. The Lancet 1998; 352:854-865
Slide 5
UKPDS
Slide 6
Slide 7
UKPDS efecto memoria
Tras 10 años fuera del
estudio
P <0.005
•Microvascular se mantiene
•Macrovascular se consigue
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthers DR.
N Engl J Med. 2008;359:1565-1576.
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¿objetivo de Hba1c?
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Slide 11
Objetivo de control glucémico
Fuente
AACE1
Objetivo Observaciones
≤ 6,5%
En todos los escalones terapéuticos
MSC2
Individualizar en función del riesgo de complicaciones de diabetes,
comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes
CDA3
También considera criterios de control la glucemia en ayunas y la glucemia
postprandial (2 horas).
ADA-EASD4
< 7%
Ser menos estricto (HbA1c > 7%) en pacientes con enfermedad cardiovascular
conocida, antecedentes de hipoglucemias graves y en diabetes de larga
evolución que requieren estrategias complejas.
GEDAPS5
SED6
NICE7
Ser más estricto en pacientes diagnosticados recientemente, con larga
esperanza de vida y sin patología cardiovascular (< 6,5%).
Ser menos estricto en pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves,
esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares
avanzadas, comorbilidad importante, DM2 muy evolucionada (< 8%).
< 6,5%
En las primeras fases del tratamiento.
< 7,5%
Si hay patología que aconseje evitar las hipoglucemias, complicaciones
avanzadas micro o macrovasculares en el momento del diagnóstico y >70 años
≤ 6,5%
< 7,5%
En pacientes en los que se haya recomendado únicamente modificaciones en
el estilo de vida o con metformina en monoterapia
En el resto de pacientes (combinación de fármacos y tratamiento con insulina)
1 AACE/ACE. Handelsman et al. Endocr Pract 2011;17 Suppl 2:1-53; 2 Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del
País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº 2006/08; 3 CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201; 4
ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63; 5 http://www.redgedaps.org; 6 SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8; 7
http://www.nice.org.uk.
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Slide 13
• El control glucémico disminuye la
aparición de complicaciones
microvasculares.
• Para disminuir los eventos CV se necesita
un buen control de manera precoz ( más
si no enf CV establecida) aunque sus
efectos se comprueban a largo plazo.
• Evitar complicaciones (hipoglucemias,
ganancia de peso)
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Principio activo
Nombre comercial
Presentaciones
Sulfonilureas:
-Clorpropamida
-Glibenclamida
-Gliclazida MR
-Glimepirida
-Glipentida
-Glipizida
-Gliquidona
-Diabinese
-Daonil,Euglucon,
Gluconon, Norglicem
-Diamicron
-Roname, Amaryl
-Staticum
-Minodiab, Glibinese
-Glurenor
250 mg
5 mg
Secretagogos de acción rápida:
-Repaglinida
-Nateglinida
-Novonorm, Prandin
-Starlix
0.5,1,2 mg
60,120,180 mg
Biguanidas:
-Metformina
-Buformina
-Dianben
-Silubin retard
850 mg, sobres 1000 mg
100 mg
Inhibidores de la alfa-glucosidas:
-Acarbosa
-Miglitol
-Glucobay, Glumida
-Diastabol, Plumarol
50,100 mg
50,100 mg
Glitazonas:
-Pioglitazona
-Actos, Glustin
15,30 mg
Inhibidores de la DPP-IV:
-Sitagliptina
-Vildagliptina
-Saxagliptina
-Linagliptina
-Januvia, Tesavel, Xelevia,Ristaben
-Galvus, Jalra, Xiliarx
-Onglyza
-Trajenta
100 mg
50 mg
5 mg
5mg
Asociaciones:
-Pioglitazona+metformina
-Pioglitazona+ glimepirida
-Sitagliptina+metformina
-Vildagliptina+metformina
-Saxagliptina+metformina
-linagliptina+metformina
-Competact, Glubrava
-Tandemact
-Janumet, Efficib, Velmetia, Ritsfor
-Eucreas, Zomarist, Icandra
-Komboglyze
-Jentadueto
15/850 mg
30/2, 30/4, 45/4 mg
50/850, 50/1000 mg
50/850, 50/1000 mg
5/850
30 mg
2-4 mg
5 mg
5mg
30 mg
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From the triumvirate to the ominous octet:
a new paradigm for the treatment of type 2 DM
Decreased
incretin effect
Increased
lipolysis
Decreased
insulin secretion
Increased
glucagon
secretion
Islet α-cell
Hyperglycaemia
Increased
glucose
reabsorption
Decreased
glucose
uptake
Increased
hepatic
glucose
production
Neurotransmitter
dysfunction
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95; Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378:182–97.
1
Slide 16
ADA/EASD 2012. Diabetes Care 2012
Slide 17
Agonistas GLP-1
•
•
•
•
Exenatide: Byetta 5/10 mcg
Liraglutide: Victoza
Exenatide LAR: Bydureon
Lisixenatide: Lyxumia 10/20 mcg
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GLP-1 Acciones en hombres
Tras la comida…
• Estimula la secreción de
insulina dependiente de glucosa
• Retrasa el vaciamiento gástrico
GLP-1 se secreta
de las L-cells
del yeyuno e ileo
• Reduce el apetito
• Mejora la sensibilidad a insulina
• Suprime el glucagon
• Aumenta las células B
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
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La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4
aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y
GIP biológicamente activas
Comida
Inhibidor de la DPP-4
Enzima
Liberación
intestinal de
GIP y GLP-1
DPP-4
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Degradación rápida
(minutos)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
Acciones del
GIP y el GLP-1
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Slide 20
Relaciones de dosis y respuesta para los efectos del GLP-1
Incremento de las concentraciones plasmáticas
de GLP-1
Vómito
Niveles
farmacológicos
Diarrea
Nausea
Dolor abdominal
Apetito
Ingestión de alimento
= Pérdida de peso
Vaciamiento gástrico
Niveles
fisiológicos
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Efectos del GLP-1
Madsbad. Lancet 2009;373:438–9
Glucosa plasmática
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Desarrollo de Exenatida: Un incretin-mimético
Exenatida (Exendina-4)
• Versión sintética de la proteína presente
en la saliva del monstruo de Gila
• Identidad de aproximadamente 50% con
el GLP-1 humano
– Se une a los receptores humanos
conocidos de GLP-1 en las células in
vitro
– Resistente a la inactivación por DPP-IV
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Humano
Sitio de Inactivación de DPP-IV
Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Reproducido de Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 7788, Copyright 2004, con permiso de Elsevier.
Slide 22
Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida
Pacientes con aumento de
anticuerpos (%)1
GLP-1 humano nativo
70
60
Liraglutida
Homología de
aminoácidos
del 97% para
GLP-1
endógeno (737)
61,1
50
40
Exenatida
30
20
Homología de
aminoácidos del
53% para GLP-1
humano
10
0
2,6
Liraglutida*
*Al cabo de 78 semanas
#Al cabo de 26 semanas
Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas.
Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa
Exenatida#
Slide 23
23
La tecnología demostrada de las microesferas
proporciona un nivel estable de exenatida
• Las microesferas son un polímero biodegradable que se elimina en forma de CO2
y agua1
• Las microesferas* patentadas de Medisorb® se degradan liberando exenatida de
modo continuo tras una dosis semanal1
• Se tarda alrededor de 2 semanas en alcanzar concentraciones terapéuticas2
• La concentración de exenatida en el estado de equilibrio se alcanza a las 6-7
semanas2
Inyección subcutánea de
la suspensión de
microesferas de
exenatida1
Agregación de las
microesferas individuales y
liberación inicial de
exenatida1
Degradación de la
microesferas y liberación
continua de exenatida1
Continúa la degradación y el
metabolismo del polímero de las
microesferas, que proporcionan
niveles estables de exenatida1
* Las microesferas de BYDUREON® están fabricadas en PLGA (ácido poliláctico y coglicólico)
Medisorb® es una marca registrada de Alkermes, Inc.
1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13:1145-1154.
2. Kim
D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
Slide 24
Lyxumia ®(Lixisenatida) es un nuevo
análogo de GLP-1 basado en exendina
Lyxumia:
Amidato de péptido de 44 aminoácidos en C terminal
Estructuralmente similar a exendina-4
con ~50% de homología con el GLP-1 nativo
Más resistente a la proteólisis por DPP-4 que el GLP-1
nativo, lo que conlleva una acción más prolongada
Lixisenatida
Secuencia de aminoácidos
1.
2.
3.
Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64.
Barnett AH et al. Core Evid. 2011;6:67-79.
Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):503-513.
Slide 25
Glucosa plasmática (mmol/l)
La presencia de GLP-1 durante 24
horas es necesaria para el control de la
glucosa durante 24 horas
25
25
20
20
15
15
10
10
5
04
5
Infusión de GLP-1
durante 16 horas
08
12
16
20
Tiempo (h)
Curvas de glucemia:
Pacientes con DT2 (n=40)
Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21.
00
04
04
Infusión de GLP-1 durante 24 horas
08
12
16
20
00
Tiempo (h)
Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo
Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo
04
Slide 26
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en
estado de equilibrio durante 24 h
16
140
Liraglutida
n=7
14
120
12
100
10
80
8
60
Exenatida
n=6
6
4
40
2
20
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Tiempo desde la primera dosis del día (h)
Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h)
(señalado con flechas.)
Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P.
24
Concentración de exenatida
(pmol/l)
Concentración total de liraglutida
(nmol/l)
18
Slide 27
Agonistas del GLP-1: ventajas y limitaciones1-6
Ventajas:
• No causan hipoglucemia
• Reducen el peso
• Reducen especialmente
la glucemia posprandial
• Liraglutide y exanatide
semanal también la basal
• ¿efectos pleiotrópicos?
1. Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del País
Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº
2006/08.
2. CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201.
3. SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8.
4. ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63.
5. AACE December 2009 Update (www.aace.com/pub).
6. NICE. http://www.nice.org.uk.
Inconvenientes:
• No hay datos de seguridad ni de
reducción de eventos a largo plazo
• Administración subcutánea
• Reacciones adversas digestivas
(náuseas, vómitos, diarrea) Muchas
• menos con liraglutide, exenatide
LAR y lixisenatide
• Se han notificado casos de
pancreatitis aguda
Slide 28
28
Exenatida dos veces al día tiene una experiencia
clínica establecida
Administrado dos veces al día antes de las comidas
• Historial clínico demostrado
– Más de 6 años en el mercado de la UE
Dosis fija: 5 μg or 10 μg
• Incluido en las principales guías de consenso de tratamiento
– American Diabetes Association / European Association for the Study of
Diabetes (ADA / EASD)1
– American Association of Clinical Endocrinologists/American College of
Endocrinology2
1. Inzucchi SM et al. Diabetes Care. 2012;1364-1379.
2. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559.
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
Slide 29
Manejo liraglutida (Victoza®)
Iniciar con 0.6 mg/día
1
semana
Aumentar a 1.2 mg/día
3
meses
Aumentar a 1.8 mg/día
Slide 30
Administración sencilla
CONECTAR
Conecte las partes
firmemente
antes de mezclarlas
Vial con una dosis
medida previamente
del medicamento
Conector naranja
del vial
(y envoltorio)
Jeringa con
líquido (solvente)
Partes
conectadas
AGITAR
Agite vigorosamente
para mezclar
la medicina
con el líquido
Agitar
vigorosamente
INYECTAR
Conecte la aguja,
alinee el émbolo
con la línea de
dosis e inyecte
Ficha técnica de BYDUREON®
Comprobar que se
ha mezclado
adecuadamente
Si no está bien mezclado,
continuar agitando
Tirar del émbolo hacia
abajo más allá de la línea
de dosificación (línea
discontinua)
Slide 31
Indicación y Posología de Lyxumia
Lyxumia está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
en adultos para alcanzar el control glucémico,
en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina
basal
cuando estos junto con la dieta y el ejercicio,
no proporcionan un control glucémico adecuado
Día 1- Dia 14
Día 15 – en adelante
10 mcgr 1 vez al día
20 mcgr 1 vez al día
Ficha técnica Lyxumia
Slide 32
Diferencias clínicas…con los estudios actuales…
Reducción de Hba1c
Liraglutide>exenatide semanal>exenatide=lixisenatide
Glucemia basal
Liraglutide>exenatide semanal>exenatide=lixisenatide
Glucemia postprandial
Lixisenatide=exenatide>liraglutide/exenatide semanal
Tolerancia
Lixisenatide/exenatide semanal> liraglutide>exenatide
Peso
Liraglutide/exenatide semanal/exenatide/lixisenatide
Slide 33
Glucosúricos
Slide 34
El sistema de reabsorción glomerular se satura en los pacientes
diabéticos
•Cuando la carga de glucosa filtrada supera la capacidad media reabsortiva máxima del TCP para la glucosa
(~ 375 mg/min) aparece glucosuria1
Esto sucede con concentraciones plasmáticas de glucosa por encima de 180 mg/dl2
Excreción y reabsorción de glucosa a nivel tubular3
Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883
TCP: túbulo contorneado proximal ; Tm: Transporte máximo de glucosa
34
1.Abdul-Ghani, M.A. Endocr Pract 2008:14(6):782-790. 2. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company;
1996:315-330. 3. Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883
Slide 35
Continued glucose reabsorption even at high glucose
levels induces sustained hyperglycaemia in diabetics1,2
Paradoxically, SGLT2 reabsorbs glucose through an insulin-independent pathway,
even in the presence of hyperglycaemia
Filtered glucose
Rate of glucose filtration /
reabsorption / excretion (mmol/min)
No excretion
Excreted glucose
Excretion
threshold
3
Reabsorbed glucose (diabetes)
2
Reabsorbed glucose (normal)
Saturation
threshold
1
0
0
8.3
13.3
25
mmol/L
0
149.6
239.6
450.5
mg/dL
Plasma glucose
35
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.
Confidential. Contains unpublished data. For training purpose only. Not to be distributed.
Slide 36
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante
los cotransportadores SGLT2
Glomérulo
180 g glucosa
filtrada cada día
Túbulo
proximal
S1
Túbulo
colector
S2
Filtración
de glucosa
SGLT2
90%
Túbulo
distal
SGLT1
10%
S3
Reabsorción
de glucosa
Hasta un ~90% de la
glucosa
se reabsorbe
en los segmentos S1/S2
~10% de la glucosa
se reabsorbe
en el segmento S3
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
36
Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
Asa de
Henle
Mínima
excreción
de glucosa
Slide 37
FORXIGA® (dapagliflozina) reduce la reabsorción renal
de glucosa y produce su excreción por la orina1
Disminución de la
reabsorción de la
glucosa
FORXIGA®
SGLT2
Túbulo proximal
FORXIGA®
SGLT2
Filtración
de la glucosa
Excreción urinaria del
exceso de glucosa (≈
70 g/día equivalentes
a
280 kcal/día*) 1
Glucosa
Dapagliflozina actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina1, 2
Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6
Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6
*Los incrementos del volumen de orina observados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con
dapagliflozina 10 mg se mantuvieron a las 12 semanas y ascendieron a aproximadamente 375 ml/día.1
SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
37
1. Ficha técnica de FORXIGA®
2.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223–2233. 3.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33:2217–2224. 4.Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011;
13:928-938. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. 6.Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
Slide 38
Dapagliflozina
Programa de desarrollo clínico de Fase III
Fase III
N=5693
Monoterapia
n=840
Monoterapia
n=558
Dosis bajas
n=282
Terapia añadida
n=2369
Terapia añadida a
metformina=546
Combinación con SU
n=596
Terapia añadida a
pioglitazona*
n=420
Terapia añadida
a insulina
n=807
38
Comparativos
n=2050
Combinación con
metformina comparado
con SU
n=814
Dapagliflozina
5 mg combinada con
metformina XR**
n=598
Poblaciones especiales
n=434
Composición corporal
por DXA
n=182
Insuficiencia renal
moderada
n=252
Dapagliflozina 10 mg
combinada con
metformina XR**
n=638
DXA: Absorciometría dual de rayos X; SU: Sulfonilurea; XR: Liberación prolongada.
* No se recomienda la administración conjunta de dapagliflozina con pioglitazona; ** Metformina XR no está comercializada en España.
Slide 39
Dapagliflozina muestran una reducción sistemática de los niveles
de HbA1c entre condiciones basales y la semana 24
Monoterapia1
HbA1c
basal
7,92
Tto. adicional con
metform2
8,06
ajustado de HbA1c basal (%)
8,11
Tto. adicional con
pioglitaz4
Tto. adicional con
insulina5
Dapa
+ Met XR6
8,37
8,53
9,05
-0,13
-0,23
Variable principal (sem. 24)
Tto. adicional con
glimep3
-0,3
-0,3
-0,42
-0,89
*
-0,84
*
-0,82
*
-0,97
*
-0,9
*
-1,44
-1,98
1Ferrannini
*
E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-24. 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33. 3Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38.
J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 0986-P. 5Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR.
6Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 307-OR.
4Rosenstock
39
732HQ11NP068
*p <0,001 comparado con placebo
Slide 40
Dapagliflozina produce una reducción sistemática del
peso corporal
Peso
basal
24 sem.
Monoterapia
24 sem. Tto.
adic. con met2
52 sem. Tto. adic.
con met3
24 sem. Tto. adic.
con glim4
24 sem. Tto. adic.
con ins5
24 sem. Tto. adic.
con pio6
24 sem. Dapa
+ Met XR7
90,2 kg
88 kg
85,9 kg
81,1 kg
93,8 kg
86,3 kg
81,1 kg
1,64
ajustado del peso basal en las
semanas 24 y 52 (kg)
1,44
0,02
-0,14
-1,36
-1,67
-2,19
-2,26
-2,86
-3,16
NS
*
-3,22
*
*
*
-3,33
*
E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–2224; 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233; 3Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-2022;
K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-938 5Wilding J, et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21–A22 [Abstract 0078-OR]; 6Rosenstock J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San
Diego, 24–28 junio de 2011 [Abstract 0986-P]; 7Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 307-OR.
4Strojek
40
732HQ11NP068
*p <0,001 frente a comparador
NS: no significativo
1Ferrannini
*
-0,72
-0,89
Slide 41
Control tensión arterial
Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013; 262-274
Slide 42
Infecciones genitourinarias
Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013; 262-274
Slide 43
Conclusiones
•
•
•
•
Tratamiento complejo.
Individualizar.
Gran beneficio si control precoz.
Si ya deterioro: evitar hipoglucemias y efectos
secundarios.
• Fármacos con “valor añadido”
Novedades en DM-2
Junio 2014
Slide 2
• ¿el control glucémico mejora el riesgo
CV?
• Objetivos de control.
• Agonistas del GLP-1.
• Glucosúricos.
Slide 3
La disminución de la HbA1C reduce el riesgo de
complicaciones*
0
Reducción en el riesgo (%)
z
relacionada con la diabetes
-5
Complicaciones
microvasculares
-10
-12
-15
p=0,029
-16
-25
p=0,009
-30
-35
Infarto de miocardio
p=0,052
-20
-25
Cualquier complicación
-24
-21
p=0,015
Cirugía de
cataratas
p=0,046
-34
p=0,00005
-40
Retinopatía
Albuminuria a
los 12 años
*Porcentaje de reducción de riesgo para
una disminución del 0,9% en HbA1C
UKPDS. Lancet 1998; 352:837
Slide 4
UKPDS 34. The Lancet 1998; 352:854-865
Slide 5
UKPDS
Slide 6
Slide 7
UKPDS efecto memoria
Tras 10 años fuera del
estudio
P <0.005
•Microvascular se mantiene
•Macrovascular se consigue
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthers DR.
N Engl J Med. 2008;359:1565-1576.
Slide 8
¿objetivo de Hba1c?
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Objetivo de control glucémico
Fuente
AACE1
Objetivo Observaciones
≤ 6,5%
En todos los escalones terapéuticos
MSC2
Individualizar en función del riesgo de complicaciones de diabetes,
comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes
CDA3
También considera criterios de control la glucemia en ayunas y la glucemia
postprandial (2 horas).
ADA-EASD4
< 7%
Ser menos estricto (HbA1c > 7%) en pacientes con enfermedad cardiovascular
conocida, antecedentes de hipoglucemias graves y en diabetes de larga
evolución que requieren estrategias complejas.
GEDAPS5
SED6
NICE7
Ser más estricto en pacientes diagnosticados recientemente, con larga
esperanza de vida y sin patología cardiovascular (< 6,5%).
Ser menos estricto en pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves,
esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares
avanzadas, comorbilidad importante, DM2 muy evolucionada (< 8%).
< 6,5%
En las primeras fases del tratamiento.
< 7,5%
Si hay patología que aconseje evitar las hipoglucemias, complicaciones
avanzadas micro o macrovasculares en el momento del diagnóstico y >70 años
≤ 6,5%
< 7,5%
En pacientes en los que se haya recomendado únicamente modificaciones en
el estilo de vida o con metformina en monoterapia
En el resto de pacientes (combinación de fármacos y tratamiento con insulina)
1 AACE/ACE. Handelsman et al. Endocr Pract 2011;17 Suppl 2:1-53; 2 Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del
País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº 2006/08; 3 CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201; 4
ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63; 5 http://www.redgedaps.org; 6 SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8; 7
http://www.nice.org.uk.
Slide 12
Slide 13
• El control glucémico disminuye la
aparición de complicaciones
microvasculares.
• Para disminuir los eventos CV se necesita
un buen control de manera precoz ( más
si no enf CV establecida) aunque sus
efectos se comprueban a largo plazo.
• Evitar complicaciones (hipoglucemias,
ganancia de peso)
Slide 14
Principio activo
Nombre comercial
Presentaciones
Sulfonilureas:
-Clorpropamida
-Glibenclamida
-Gliclazida MR
-Glimepirida
-Glipentida
-Glipizida
-Gliquidona
-Diabinese
-Daonil,Euglucon,
Gluconon, Norglicem
-Diamicron
-Roname, Amaryl
-Staticum
-Minodiab, Glibinese
-Glurenor
250 mg
5 mg
Secretagogos de acción rápida:
-Repaglinida
-Nateglinida
-Novonorm, Prandin
-Starlix
0.5,1,2 mg
60,120,180 mg
Biguanidas:
-Metformina
-Buformina
-Dianben
-Silubin retard
850 mg, sobres 1000 mg
100 mg
Inhibidores de la alfa-glucosidas:
-Acarbosa
-Miglitol
-Glucobay, Glumida
-Diastabol, Plumarol
50,100 mg
50,100 mg
Glitazonas:
-Pioglitazona
-Actos, Glustin
15,30 mg
Inhibidores de la DPP-IV:
-Sitagliptina
-Vildagliptina
-Saxagliptina
-Linagliptina
-Januvia, Tesavel, Xelevia,Ristaben
-Galvus, Jalra, Xiliarx
-Onglyza
-Trajenta
100 mg
50 mg
5 mg
5mg
Asociaciones:
-Pioglitazona+metformina
-Pioglitazona+ glimepirida
-Sitagliptina+metformina
-Vildagliptina+metformina
-Saxagliptina+metformina
-linagliptina+metformina
-Competact, Glubrava
-Tandemact
-Janumet, Efficib, Velmetia, Ritsfor
-Eucreas, Zomarist, Icandra
-Komboglyze
-Jentadueto
15/850 mg
30/2, 30/4, 45/4 mg
50/850, 50/1000 mg
50/850, 50/1000 mg
5/850
30 mg
2-4 mg
5 mg
5mg
30 mg
Slide 15
From the triumvirate to the ominous octet:
a new paradigm for the treatment of type 2 DM
Decreased
incretin effect
Increased
lipolysis
Decreased
insulin secretion
Increased
glucagon
secretion
Islet α-cell
Hyperglycaemia
Increased
glucose
reabsorption
Decreased
glucose
uptake
Increased
hepatic
glucose
production
Neurotransmitter
dysfunction
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95; Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378:182–97.
1
Slide 16
ADA/EASD 2012. Diabetes Care 2012
Slide 17
Agonistas GLP-1
•
•
•
•
Exenatide: Byetta 5/10 mcg
Liraglutide: Victoza
Exenatide LAR: Bydureon
Lisixenatide: Lyxumia 10/20 mcg
Slide 18
GLP-1 Acciones en hombres
Tras la comida…
• Estimula la secreción de
insulina dependiente de glucosa
• Retrasa el vaciamiento gástrico
GLP-1 se secreta
de las L-cells
del yeyuno e ileo
• Reduce el apetito
• Mejora la sensibilidad a insulina
• Suprime el glucagon
• Aumenta las células B
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Slide 19
La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4
aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y
GIP biológicamente activas
Comida
Inhibidor de la DPP-4
Enzima
Liberación
intestinal de
GIP y GLP-1
DPP-4
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Degradación rápida
(minutos)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
Acciones del
GIP y el GLP-1
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Slide 20
Relaciones de dosis y respuesta para los efectos del GLP-1
Incremento de las concentraciones plasmáticas
de GLP-1
Vómito
Niveles
farmacológicos
Diarrea
Nausea
Dolor abdominal
Apetito
Ingestión de alimento
= Pérdida de peso
Vaciamiento gástrico
Niveles
fisiológicos
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Efectos del GLP-1
Madsbad. Lancet 2009;373:438–9
Glucosa plasmática
Slide 21
Desarrollo de Exenatida: Un incretin-mimético
Exenatida (Exendina-4)
• Versión sintética de la proteína presente
en la saliva del monstruo de Gila
• Identidad de aproximadamente 50% con
el GLP-1 humano
– Se une a los receptores humanos
conocidos de GLP-1 en las células in
vitro
– Resistente a la inactivación por DPP-IV
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Humano
Sitio de Inactivación de DPP-IV
Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Reproducido de Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 7788, Copyright 2004, con permiso de Elsevier.
Slide 22
Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida
Pacientes con aumento de
anticuerpos (%)1
GLP-1 humano nativo
70
60
Liraglutida
Homología de
aminoácidos
del 97% para
GLP-1
endógeno (737)
61,1
50
40
Exenatida
30
20
Homología de
aminoácidos del
53% para GLP-1
humano
10
0
2,6
Liraglutida*
*Al cabo de 78 semanas
#Al cabo de 26 semanas
Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas.
Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa
Exenatida#
Slide 23
23
La tecnología demostrada de las microesferas
proporciona un nivel estable de exenatida
• Las microesferas son un polímero biodegradable que se elimina en forma de CO2
y agua1
• Las microesferas* patentadas de Medisorb® se degradan liberando exenatida de
modo continuo tras una dosis semanal1
• Se tarda alrededor de 2 semanas en alcanzar concentraciones terapéuticas2
• La concentración de exenatida en el estado de equilibrio se alcanza a las 6-7
semanas2
Inyección subcutánea de
la suspensión de
microesferas de
exenatida1
Agregación de las
microesferas individuales y
liberación inicial de
exenatida1
Degradación de la
microesferas y liberación
continua de exenatida1
Continúa la degradación y el
metabolismo del polímero de las
microesferas, que proporcionan
niveles estables de exenatida1
* Las microesferas de BYDUREON® están fabricadas en PLGA (ácido poliláctico y coglicólico)
Medisorb® es una marca registrada de Alkermes, Inc.
1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13:1145-1154.
2. Kim
D et al. Diabetes Care. 2007;30:1487-1493.
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
Slide 24
Lyxumia ®(Lixisenatida) es un nuevo
análogo de GLP-1 basado en exendina
Lyxumia:
Amidato de péptido de 44 aminoácidos en C terminal
Estructuralmente similar a exendina-4
con ~50% de homología con el GLP-1 nativo
Más resistente a la proteólisis por DPP-4 que el GLP-1
nativo, lo que conlleva una acción más prolongada
Lixisenatida
Secuencia de aminoácidos
1.
2.
3.
Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64.
Barnett AH et al. Core Evid. 2011;6:67-79.
Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):503-513.
Slide 25
Glucosa plasmática (mmol/l)
La presencia de GLP-1 durante 24
horas es necesaria para el control de la
glucosa durante 24 horas
25
25
20
20
15
15
10
10
5
04
5
Infusión de GLP-1
durante 16 horas
08
12
16
20
Tiempo (h)
Curvas de glucemia:
Pacientes con DT2 (n=40)
Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21.
00
04
04
Infusión de GLP-1 durante 24 horas
08
12
16
20
00
Tiempo (h)
Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo
Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo
04
Slide 26
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en
estado de equilibrio durante 24 h
16
140
Liraglutida
n=7
14
120
12
100
10
80
8
60
Exenatida
n=6
6
4
40
2
20
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Tiempo desde la primera dosis del día (h)
Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h)
(señalado con flechas.)
Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P.
24
Concentración de exenatida
(pmol/l)
Concentración total de liraglutida
(nmol/l)
18
Slide 27
Agonistas del GLP-1: ventajas y limitaciones1-6
Ventajas:
• No causan hipoglucemia
• Reducen el peso
• Reducen especialmente
la glucemia posprandial
• Liraglutide y exanatide
semanal también la basal
• ¿efectos pleiotrópicos?
1. Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del País
Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº
2006/08.
2. CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201.
3. SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8.
4. ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63.
5. AACE December 2009 Update (www.aace.com/pub).
6. NICE. http://www.nice.org.uk.
Inconvenientes:
• No hay datos de seguridad ni de
reducción de eventos a largo plazo
• Administración subcutánea
• Reacciones adversas digestivas
(náuseas, vómitos, diarrea) Muchas
• menos con liraglutide, exenatide
LAR y lixisenatide
• Se han notificado casos de
pancreatitis aguda
Slide 28
28
Exenatida dos veces al día tiene una experiencia
clínica establecida
Administrado dos veces al día antes de las comidas
• Historial clínico demostrado
– Más de 6 años en el mercado de la UE
Dosis fija: 5 μg or 10 μg
• Incluido en las principales guías de consenso de tratamiento
– American Diabetes Association / European Association for the Study of
Diabetes (ADA / EASD)1
– American Association of Clinical Endocrinologists/American College of
Endocrinology2
1. Inzucchi SM et al. Diabetes Care. 2012;1364-1379.
2. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559.
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
Slide 29
Manejo liraglutida (Victoza®)
Iniciar con 0.6 mg/día
1
semana
Aumentar a 1.2 mg/día
3
meses
Aumentar a 1.8 mg/día
Slide 30
Administración sencilla
CONECTAR
Conecte las partes
firmemente
antes de mezclarlas
Vial con una dosis
medida previamente
del medicamento
Conector naranja
del vial
(y envoltorio)
Jeringa con
líquido (solvente)
Partes
conectadas
AGITAR
Agite vigorosamente
para mezclar
la medicina
con el líquido
Agitar
vigorosamente
INYECTAR
Conecte la aguja,
alinee el émbolo
con la línea de
dosis e inyecte
Ficha técnica de BYDUREON®
Comprobar que se
ha mezclado
adecuadamente
Si no está bien mezclado,
continuar agitando
Tirar del émbolo hacia
abajo más allá de la línea
de dosificación (línea
discontinua)
Slide 31
Indicación y Posología de Lyxumia
Lyxumia está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
en adultos para alcanzar el control glucémico,
en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina
basal
cuando estos junto con la dieta y el ejercicio,
no proporcionan un control glucémico adecuado
Día 1- Dia 14
Día 15 – en adelante
10 mcgr 1 vez al día
20 mcgr 1 vez al día
Ficha técnica Lyxumia
Slide 32
Diferencias clínicas…con los estudios actuales…
Reducción de Hba1c
Liraglutide>exenatide semanal>exenatide=lixisenatide
Glucemia basal
Liraglutide>exenatide semanal>exenatide=lixisenatide
Glucemia postprandial
Lixisenatide=exenatide>liraglutide/exenatide semanal
Tolerancia
Lixisenatide/exenatide semanal> liraglutide>exenatide
Peso
Liraglutide/exenatide semanal/exenatide/lixisenatide
Slide 33
Glucosúricos
Slide 34
El sistema de reabsorción glomerular se satura en los pacientes
diabéticos
•Cuando la carga de glucosa filtrada supera la capacidad media reabsortiva máxima del TCP para la glucosa
(~ 375 mg/min) aparece glucosuria1
Esto sucede con concentraciones plasmáticas de glucosa por encima de 180 mg/dl2
Excreción y reabsorción de glucosa a nivel tubular3
Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883
TCP: túbulo contorneado proximal ; Tm: Transporte máximo de glucosa
34
1.Abdul-Ghani, M.A. Endocr Pract 2008:14(6):782-790. 2. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company;
1996:315-330. 3. Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883
Slide 35
Continued glucose reabsorption even at high glucose
levels induces sustained hyperglycaemia in diabetics1,2
Paradoxically, SGLT2 reabsorbs glucose through an insulin-independent pathway,
even in the presence of hyperglycaemia
Filtered glucose
Rate of glucose filtration /
reabsorption / excretion (mmol/min)
No excretion
Excreted glucose
Excretion
threshold
3
Reabsorbed glucose (diabetes)
2
Reabsorbed glucose (normal)
Saturation
threshold
1
0
0
8.3
13.3
25
mmol/L
0
149.6
239.6
450.5
mg/dL
Plasma glucose
35
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.
Confidential. Contains unpublished data. For training purpose only. Not to be distributed.
Slide 36
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante
los cotransportadores SGLT2
Glomérulo
180 g glucosa
filtrada cada día
Túbulo
proximal
S1
Túbulo
colector
S2
Filtración
de glucosa
SGLT2
90%
Túbulo
distal
SGLT1
10%
S3
Reabsorción
de glucosa
Hasta un ~90% de la
glucosa
se reabsorbe
en los segmentos S1/S2
~10% de la glucosa
se reabsorbe
en el segmento S3
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
36
Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
Asa de
Henle
Mínima
excreción
de glucosa
Slide 37
FORXIGA® (dapagliflozina) reduce la reabsorción renal
de glucosa y produce su excreción por la orina1
Disminución de la
reabsorción de la
glucosa
FORXIGA®
SGLT2
Túbulo proximal
FORXIGA®
SGLT2
Filtración
de la glucosa
Excreción urinaria del
exceso de glucosa (≈
70 g/día equivalentes
a
280 kcal/día*) 1
Glucosa
Dapagliflozina actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina1, 2
Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6
Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6
*Los incrementos del volumen de orina observados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con
dapagliflozina 10 mg se mantuvieron a las 12 semanas y ascendieron a aproximadamente 375 ml/día.1
SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
37
1. Ficha técnica de FORXIGA®
2.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223–2233. 3.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33:2217–2224. 4.Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011;
13:928-938. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. 6.Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
Slide 38
Dapagliflozina
Programa de desarrollo clínico de Fase III
Fase III
N=5693
Monoterapia
n=840
Monoterapia
n=558
Dosis bajas
n=282
Terapia añadida
n=2369
Terapia añadida a
metformina=546
Combinación con SU
n=596
Terapia añadida a
pioglitazona*
n=420
Terapia añadida
a insulina
n=807
38
Comparativos
n=2050
Combinación con
metformina comparado
con SU
n=814
Dapagliflozina
5 mg combinada con
metformina XR**
n=598
Poblaciones especiales
n=434
Composición corporal
por DXA
n=182
Insuficiencia renal
moderada
n=252
Dapagliflozina 10 mg
combinada con
metformina XR**
n=638
DXA: Absorciometría dual de rayos X; SU: Sulfonilurea; XR: Liberación prolongada.
* No se recomienda la administración conjunta de dapagliflozina con pioglitazona; ** Metformina XR no está comercializada en España.
Slide 39
Dapagliflozina muestran una reducción sistemática de los niveles
de HbA1c entre condiciones basales y la semana 24
Monoterapia1
HbA1c
basal
7,92
Tto. adicional con
metform2
8,06
ajustado de HbA1c basal (%)
8,11
Tto. adicional con
pioglitaz4
Tto. adicional con
insulina5
Dapa
+ Met XR6
8,37
8,53
9,05
-0,13
-0,23
Variable principal (sem. 24)
Tto. adicional con
glimep3
-0,3
-0,3
-0,42
-0,89
*
-0,84
*
-0,82
*
-0,97
*
-0,9
*
-1,44
-1,98
1Ferrannini
*
E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-24. 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33. 3Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38.
J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 0986-P. 5Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR.
6Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 307-OR.
4Rosenstock
39
732HQ11NP068
*p <0,001 comparado con placebo
Slide 40
Dapagliflozina produce una reducción sistemática del
peso corporal
Peso
basal
24 sem.
Monoterapia
24 sem. Tto.
adic. con met2
52 sem. Tto. adic.
con met3
24 sem. Tto. adic.
con glim4
24 sem. Tto. adic.
con ins5
24 sem. Tto. adic.
con pio6
24 sem. Dapa
+ Met XR7
90,2 kg
88 kg
85,9 kg
81,1 kg
93,8 kg
86,3 kg
81,1 kg
1,64
ajustado del peso basal en las
semanas 24 y 52 (kg)
1,44
0,02
-0,14
-1,36
-1,67
-2,19
-2,26
-2,86
-3,16
NS
*
-3,22
*
*
*
-3,33
*
E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–2224; 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233; 3Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-2022;
K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-938 5Wilding J, et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21–A22 [Abstract 0078-OR]; 6Rosenstock J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San
Diego, 24–28 junio de 2011 [Abstract 0986-P]; 7Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24-28 de junio de 2011 Abstract 307-OR.
4Strojek
40
732HQ11NP068
*p <0,001 frente a comparador
NS: no significativo
1Ferrannini
*
-0,72
-0,89
Slide 41
Control tensión arterial
Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013; 262-274
Slide 42
Infecciones genitourinarias
Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013; 262-274
Slide 43
Conclusiones
•
•
•
•
Tratamiento complejo.
Individualizar.
Gran beneficio si control precoz.
Si ya deterioro: evitar hipoglucemias y efectos
secundarios.
• Fármacos con “valor añadido”