Diagnostico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus

Dr. Josè G. Jimènez Montero, FACE Decano de Posgrados UCIMED

Clasificación

I. Diabetes Tipo 1 – Destrucción célula ß – Deficiencia insulina II. Diabetes Tipo 2 – Defecto progresivo en secreción de insulina – Resistencia a insulina III. Otros tipos de DM IV. Diabetes gestacional

Diagnóstico

Paciente con síntomas Paciente asintomático Glicemia – Glicemia > 200 mg/dl > 126 mg/dl ayunas (dos ocasiones) – CTOG 75 g (0-60-120 min)

HbA1c > 6.5 %

Glicemia 2 horas ≥ 200 mg/dl

Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care 2012; 27:S5–S10.

Prevalencia estimada de Diabetes en la Población Adulta Global, 1995-2025

350 300 300 1995 2025 250 200 150 100 50 135 51 72 84 228 0 Mundo Desarrolladas Naciones En vías de desarrollo

King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.

Diabetes mellitus tipo 2: Estado de hiperglicemia crónica asociado con dislipidemia e HTA

Heterogénea Progresiva Complicaciones micro/ macrovasculares Elevada morbi-mortalidad

Complicaciones microvasculaes

Hiperglicemia Hipertensión arterial Duración de la enfermedad

Diabetes es un FR CV (Framingham Study y Joslin Patients)

Hombres 60 50 Tasa de Mortalidad CV por 1000 40 30 20 10 0 Diabetes No diabetes 2x 60 50 40 30 20 10 0 0–3 4–7 8–11 12–15 16–19 20–23 0–3 Años de seguimiento CV=cardiovascular Krolewski AS et al. Am J Me

d

. 1991;90(suppl 2A):56S-61S Mujeres 4–5x 4–7 8–11 12–15 16–19 20–23

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

Estilos de vida no saludables y medio ambiente + factores genéticos.

Resistencia Insulina Insulin Función pancreática normal Suficiente Insulina Glucagon adecuado Pancreas Sano = Tolerancia Normal a la glucosa Reducida captación de glucosa Disfunción de islotes Pancreáticos Hiperinsulinemia compensadora Más trabajo para las células b eta Insuficiente insulina NGT: Normal glucose tolerance; IGT: Impaired glucose tolerance; T2DM: Type 2 diabetes mellitus.

Courtesy of Dr Davidson.

Exceso glucagon Pancreas no es suficiente = Intolerancia a la glucosa Que puede progresar a DM Tipo 2

Historia natural y fisiopatología de la diabetes Suceptibilidad genética Obesidad Sedentarismo Edad Resistencia a la insulina Nutrición intrauterina Bajo peso al nacer Alimentación con fórmula Intolerancia a la glucosa Función de la Célula β Función de la Célula alfa Diabetes tipo 2

Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP

Células L (ileum+ colon ) Proglucagon Células K (yeyuno) ProGIP GLP-1 [7-37 ] GIP [1-42 ] GLP-1 [7-36NH 2 ]

Incretinas y homeostasis de la glucosa: efectos sobre células insulares Ingestión de alimentos Tracto GI Liberación de hormonas intestinales incretinas GLP-1 y GIP activos Dependiente de glucosa



Insulina de células beta (GLP-1 y GIP) Páncreas La insulina aumenta la captación periférica de glucosa Células β



Glucagon de células alfa (GLP-1) Dependiente de glucosa El aumento de insulina y la reducción de glucagon reducen liberación de glucosa Control de glucosa en sangre Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653 –2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 –372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Efecto Incretino: Respuesta de la Insulina a la Glucosa Oral y IV de Glucosa

Oral Glucose IV Glucose 200 2.0

* 1.5

* * * 100 1.0

* * Incretin Effect * 0 0 1 0 2 60 Time ( min ) 120 180 0.5

0.0

0 1 0 2 60 120 Time (min) 180 Mean

±

SE; N=6; *p



.05; 0 1 -0 2 =glucose infusion time.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.

EN LA DIABETES TIPO 2 DISMINUYEN LOS NIVELES DE GLP-1 20 15 10 5 0 0 60 120 Tiempo (min) *p < 0,05; diabetes tipo 2 vs. TNG 180 TNG DMT2 240

Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol Metab;86:3717.2001.

La patofisiologia de la diabetes tipo 2 es multifactorial

Resistencia a la insulina Incretinas GLP-1 GIP Celula Alfa Glucagón Deficiencia de insulina Celula Beta Hiperglucemia

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 150 50 Glucemia de ayuno -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes 250 200 150 100 50 0 Falla de célula B Insulinorresistencia Insulinemia normal -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

Etapas de la DM2 en relación al funcionamiento de las células Beta 100 75 Masa insular: 53%

Pèrdida del 50% en 5 años

Función célula-beta (%) 50 25 IGT Hiper glucemia Post prandial Masa insular: 24% Diabetes tipo 2 fase I Diabetes tipo 2 fase II y III Diabetes tipo 2 fase IV 0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 Años de diagnóstico Fuente: UKPDS

Control del Diabético

Hiperglicemia Hipertensión arterial Dislipidemia Apo B HDL Factores hemorreológicos Modificación estilos de vida

El control de la glicemia reduce la incidencia de complicaciones crónicas HbA 1c Retinopatía Nefropatía Neuropatía Enfermedad macrovascular * No significativo

DCCT

9  7% 63% 54% 60% 41% *

Kumamoto

9  7% 69% 70% – – Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group.

N Engl J Med

. 1993;329:977-986.

Ohkubo Y et al.

Diabetes Res Clin Pract

. 1995;28:103-117.

UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33:

Lancet

. 1998;352:837-853.

UKPDS

8  7% 17-21% 24-33% –

16%* 19

UKPDS: Mejorar el Control de HbA1c Reduce Complicaciones Relacionadas a Diabetes

160 140 120 Incidencia de Complicaciones N=4585 Todo relacionado a Diabetes Eventos Microvasculares Infarto al Miocardio Riesgo Relativo Cada 1% de reducción de HbA 1c N=3642 Reducción del Riesgo ( P<0.0001) Muerte Relacionada a Diabetes 100 Infarto al Miocardio 80 1% 60 Complicaciones Microvasculares 40 20 0 5 6 7 8 Mean HbA 1c (%) 9 10 11 Amputaciones o muerte por desórdenes vasculares periféricos Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Adapted with permission from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

Metas de la glucemia en el manejo clínico de la diabetes

HbA 1c Glucemia ayunas Glucemia post prandial < 6.5 % < 100 mg/dl < 140 mg/dl Guideline for MANAGEMENT OF POSTMEAL GLUCOSE IDF 2007

Glucemia

Variabilidad de la glucosa

Hemoglobina glicosilada 7,0 %

Analisis de los estudios HbA1c < 7%

Individualizar – Historia de hipoglicemia, complicaciones crónicas, esperanza de vida limitada, hay que ser cauteloso.

– Menos riesgo CV ( de menor edad ), se puede procurar bajar la HbA1c a menos de 6.5 %.

Tratamiento de la Hiperglicemia

Mantener al paciente asintomático Prevenir complicaciones agudas y crónicas Restablecer función de células beta y alfa • • Revertir el patrón fisiológico de la secresión de insulina Revertir la alteración en la secresión de glucagon Control de la apoptosis de la célula beta Regeneración de la célula beta??

Tratamiento Hiperglucemia

Guías de Tratamiento

ADA/EASD IDF ACCE ALAD

Estado Metabólico

A1c –

≤ 6.0-7.5 %

Monoterapia: • Agente Oral A1c – ≥ 7.5 ≤ 9.0% Terapia combinada: • Agentes Orales/Insulina A1c Terapia combinada: –

>9.0%

• Agentes Orales/Insulina Republica Dominica de Endocrinología 2008 • Insulina Adaptado: Jiménez JG. Diagnostico y Abordaje Terapéutico de la Hiperglucemia en Diabetes. Revista Centroamericana y

Barreras del tratamiento

Efectos adversos de tratamiento Percepcion del paciente/entorno acerca de la DM Edad/comorbilidades (Depresión) Condiciòn socioeconomica Nivel educativo

Hipoglicemia

Es uno de las principales limitaciones para alcanzar un control en DM Tipo 2 El riesgo de hipoglicemia aumenta: – Estricto de las metas – Sobrevida de los pacientes – Insuficiencia renal – Combinación de agentes

Inicio de la terapia hipoglicemiante

Si el paciente está

catabólico

, estado hiperosmolar, en cetoácidos o incapaz de hidratarse por sí mismo con hiperglicemia marcada:

– Hidratar – Insulino terapia

• Basal bolo (análogos 24 horas + ultracorta acción)

Inicio de la terapia hipoglicemiante

Paciente no

catabólico

, estado hiperosmolar, en cetoácidos, capaz de hidratarse por sí mismo (glicemias < 180 mg/dl): – Iniciar con un sensibilizador en monoterapia + cambios en el estilo de vida – Debido a la naturaleza de la enfermedad el paciente

requerirá terapia combinada

Ajustar tratamiento si A1c > 7.0%

Intervenciones que mejoran el control glicémico

Agentes hipoglicemiantes – Sensibilizadores ( Metformina, TZD ) – Secretagogos ( Sulfoniureas ) – Agonistas GLP 1 ( Exanetide ) – Inhibidores de DPP-4 ( Sitagliptina ) – Insulina

Agentes Orales: Sulfoniureas

Mecanismo acción Efectos adversos Secresión de insulina Peso Hipoglicemia Producción hepática de glucosa Neutro sobre mortalidad CV ?

Agentes Orales: Metformina

Mecanismo acción Gluconeogenesis hepática Captación de glucosa en músculo Efectos adversos Peso Acidosis lactica ?

Intolerancia GI Riesgo CV

Agentes Orales: Tiazolidenedionas

Mecanismo acción Efectos adversos Acción de la insulina Lipólisis Inflamación Peso Riesgo en pacientes con ICC Riesgo de fracturas

UKPDS: disminución del control glucémico con el tiempo con metformina o sulfonilureas

60 Metformina 50 44% 40 34% 30 20 10 0 3 Años 6 13% 9 60 Sulfonilureas 50% 50 40 34% 30 20 10 0 3 Años 6 24% 9 Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.

Terapia Oral en Diabetes Tipo 2*

Medicamento Monoterapia Oral Sulfonilureas Metformina Tiazolidinedionas Glinidas Inhibidores de la  Glucosidasa Inhibidores de DPP-4 Colesevalam Reducciòn A1C ( %) 0.9-2.5

1.1-3.0

1.5-1.6

0.5-1.0

0.6-1.3

0.8

0.5 – 0.54**

*

Responses vary according to baseline A1C. ACE/AACE.

Endocr Pract

. 2007;13:1-68; Bolen et al.

Ann Intern Med.

2007;147:386-389. ** combianda con metformian, SU o Insulina

Terapia Oral en Diabetes Tipo 2*

Medicamento Terapia Combinada Sulfonilureas + Metformina Tiazolidinedionas + Metformina Tiazolidinedionas + Sulfoniureas Sitagliptina + Metformina Sitaglliptina + Tiazolidenediona Insulina basal + Metformina Reducciòn adicinal A1C % -1.0

-0.6

-1.0 -07-1.3

-0.7

-2.5

*

Responses vary according to baseline A1C. ACE/AACE.

Endocr Pract

. 2007;13:1-68; Bolen et al.

Ann Intern Med.

2007;147:386-389. ** combianda con metformian, SU o Insulina

Estrategias para mejorar el potencial terapéutico de la GLP-1

Agentes que mimetizan las acciones de GLP-1 – Derivados de GLP-1 resistentes a la DDP-IV Exenatide Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena – Inhibidores de la DPP-4 Sitagliptina Otras Drucker DJ, et al.

Diabetes Care

. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al.

Diabetes

. 2004;53:2492-2500.

Eje de las incretina: sitio para intervención terapéutica

•Exenatide •Liraglutide Análogo GLP-1

Intacto GLP-1

Comida

Incretinas •GLP-1 Intacto •GIP Intact 15 10 5 0 Inhibidor DPP-4 •Sitagliptina •Vildagliptina •Saxagliptina

DPP-4

t 1/2 ~ 1 min Inactivo GLP-1 inactivo GIP DPP-4 inhibitor

Tratamiento con Insulina

 DM tipo 1  No retardar su uso en diabetes tipo 2 – Uso temprano – En pacente con hiperglucemia mayor de 190 mg/dl – En paciente durante infeccion o cirujia  En DMG

Tratamiento con insulina

Dosis Insulina basal 0.3 /kg peso/día Ajuste: Treat to Target Meta de glicemia 100 mg/dl Aumentar 2 UI Cada tres días

Tratamiento con insulina

 Dosis insulina prandial – 0.1 – 0.15 U/kg  Ajuste: – Si glicemia > 140 mg/dl Dosis <10 UI > 10 UI > 20 UI Incremento 1 UI 3 UI 3 UI

Paso 3. Terapia insulínica intesificada

Ultra Rápida

Ultra rápida

Ultra Rápida

Desayuno Almuerzo Cena

Glargina

Al acostarse

Hiperglucemia intrahospitalaria

Hiperglucemia en pacientes con y sin diabetes, se asocia con un riesgo mayor de mortalidad y complicaciones hospitalarias Hiperglucemia y Mortalidad en UCIM

Mortality Rate (%) N = 1826 ICU patients x 4 yrs Mean Glucose Value (mg/ dL )

1. Umpierrez G et al, J Clin Endocrinol Metabol 87:978, 2002; 2. Krinsley JS. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471–1478; 3. van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367

Hiperglucemia en el paciente hospitalizado

Cualquier valor de glucemia

>

140 mg/dl Se presenta en el 40% de pacientes criticamente enfermos y hasta en el 80% de los pacientes de cirugia cardiaca 80% de los pacientes hospitalizados en UCI con hiperglucemia no hay historia previa de diabetes

Metas Glucemia: pacientes criticamente enfermos (American Association of Clinical Endocrinologist and American Diabetes Association)

Niveles entre 140 y 180 mg/dl para la mayoria de los pacientes en UCI y entre 110 y 140 mg/dl en pacientes de UCI.

Centros con experiencia y soporte adecuado de enfermeria, Pacientes con cirugia cardiaca, Pacientes con control glucemico estabale sin hipoglucemia Glucemia >180 mg/dl o <110 mg/dl no son recomendadas en pacientes en UCI.

Manejo intrahospitalario de la hiperglucemia

Esquemas tradicionales:

"sliding scale " o esquema a dosis variables de insulina regular por vía subcutánea. Uso frecuente, facil de implementar.

Pocos datos que soporten su beneficio.

Potencialmente más peligroso este esquema de insulina de acción rápida cada 4-6 horas según la glicemia capilar, sin proveerles insulina basal. Goldberg PA. ACE/ADA Intpatient Diabetes and Glycemic Control Consensus Conference Endocrine Practice 2006:12 (Suppl 3): 79-85

Manejo intrahospitalario de la hiperglucemia

Dosis fija de insulina basal o en su defecto NPH Dosis preprandial de insulina preprandial o en su defecto insulina cristalina.

Conclusiones Educar al paciente para: Glicemia capilar frecuentemente Medir Hb A1c por lo menos 4 veces al año Si usa insulina conozca cómo hacer los ajustes correctos Conozca cómp evitar la hipoglicemia

Muchas Gracias por su Atención

José G. Jiménez Montero [email protected]