Transcript Presentacion ASOMEG Cartagena mayo de 2014

Análogos del GLP-1 en la
práctica clínica
El rol de los análogos prandiales
Argemiro Fragozo MD
Internista -Endocrinólogo
Hospital Central de la Policía Nacional
Profesor Asistente de Medicina
U. El Bosque -Bogotá
Th e new england journal o f medicine
10-Year Follow-up of Intensive Glucose
Control in Type 2 Diabetes
Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel,
M.D.,David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P.
NEJM 2008
NEJM 2008
NEJM 2008
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
Caso clínico 1
• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con
neuropatia diabética, simétrica bilateral distal. Libre de
enfermedad microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses
• Tratamiento
Enalapril 40 mg + 12.5 de HCT
Atorvastatina 10 mg
ASA 100 mg
Metformina 1.7 gm
• Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg%
• A1c = 8.6%
Caso clínico 2
• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con
neuropatia diabética, simétrica bilateral distal, retinopatia
diabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m
– microalbuminuria) – Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses
• Tratamiento
Enalapril 40 mg + amlo 10 mg
Atorvastatina 40 mg
Pregabalina 150 mg
ASA 100 mg
Metformina 1.7 gm + Glargina 48 ui
• Glicemias basales 3 días previos: 102 – 96 – 89 mg%
• A1c = 7.6%
La contribución relativa de la PPG a la A1C
aumenta después de intensificar el tratamiento
Nivel basal*
Hiperglicemia Total (%)
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
<8.0
8.0-<8.5
8.5-<9.0 9.0-<9.5
≥9.5
Después de 24/28 semanas de
tratamiento
con Insulina Lispro, Insulina premezclada, o intensificación de ADO
<6.5
6.5-<7.0
Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011;34:2508-2514.
7.5-<8.0
Categoría A1C (%)
Categoría A1C (%)
* Pacientes adultos con diabetes tipo 2 y control glicémico
subóptimo recibiendo tratamiento hipoglicemiante
7.0-<7.5
Hiperglicemia basal
Hiperglicemia postprandial
≥8.0
La secreción de insulina postprandial está
marcadamente alterada en la diabetes tipo 2
Sanos
Diabetes tipo 2
Carga de glucosa
oral
80
80
Carga de glucosa intravenosa
60
Nivel de
insulina
60
40
40
Efecto de
Incretina
mU/L
20
20
0
0
0
60
120
Minutos
Adaptado de: Nauck M, et al. Diabetologia.1986;29:46-52.
180
Defecto de
Incretina
0
60
120
Minutos
180
Acciones del GLP 1
Cell Metabolism 2006
La hormona incretina GLP-1 desempeña un papel
decisivo en la regulación de la glucosa postprandial
captación
e glucosa
Células β
Insulina
Glucagón
Comida
Glucosa postprandial
𝞪-Células
GLP-1*
lipolisis
producción hepática
de glucosa
vaciamiento gástrico*
Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.
* La hormona incretina GLP-1 retrasa vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón.
Ambas hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) stimula la secreción de insulina.
saciedad
Glucosa postprandial
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second Edition
Velocidad de vaciamiento gástrico en sujetos sanos
¿Qué es el vaciamiento gástrico?
• La presencia de alimento en el estómago estimula la motilidad gástrica.
• Las contracciones del estómago impulsan el contenido gástrico (quimo)
hacia el píloro.
• El quimo ingresa al duodeno causando liberación de hormonas
duodenales, las cuales circulan de regreso al estómago retardando el
vaciamiento gástrico.1,2
• La absorción de nutrientes comienza en el duodeno y contribuye a la
excursión de glucosa postprandial.1
• La velocidad de vaciamiento gástrico es un determinante importante de
las excursiones glicémicas post-prandiales.2,3
Las diferencias en la velocidad de
vaciamiento gástrico explican un
34% de variación en las
excursiones de PPG3
1.
2.
3.
Vinik A, et al. Diabetes Care. 2008;31:2410-2413.
Horowitz M, et al. Diabetologia. 1993;36:857-862.
Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19:177-194.
Absorción de
nutrientes
duodeno
estómago
Efectos de una carga de glucosa duodenal
Type 2 patients
Healthy controls
Blood Glucose
(a)
*#
10
*
8
#
*
#
*
*
*
#
*
* **
*
#
16
#
*#
*
6
14
10
# #
8
*
#
* * *
6
4
15 30 45 60
90
120
0
15 30 45 60
90
§#
250
§#
225
200
200
175
175
150
*
125
§#
100
**
*
*
50
#
*
25
120
§#
#
Time (min)
125
*
*#
*
§#
25
15 30 45 60
90
120
0
Time (min)
Type 2 patients
*
15 30 45 60
90
120
Time (min)
Healthy controls
*§#
70
*§#
60
*
50
*
30
20
#
*
*§#
50
§#
pmol/L
40
60
§#
(d)
*
10
*
*
0
*
40
§#
§#
30
#
* *§#*
**
20
10
*
§#
§#
*
0
0
15 30 45 60
Time (min)
90
120
§#
#
*
Plasma GLP-1
70
*
*§#
*
*§# *#
*
50
§#
0
0
(c)
*
75
0
Time (min)
150
100
75
4
0
*
225
#
*
*
* ** *
*
250
12
pmol/L
mmol/lL
12
§#
S (saline)
G1 (1kcal/min)
G2 (2kcal/min)
G3 (4kcal/min)
§#
mU/L
*
*§#
14
*
mmol/lL
16
Healthy controls
Plasma Insulin
18
mU/L
18
Type 2 patients
(b)
0
15 30 45 60
Time (min)
90
120
Diab Med 2012
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
Clasificación de los agonistas de receptor
GLP-1
Agonistas de receptor GLP-1
Régimen
BID
QD
QW
Aprobado
Exenatida
Liraglutida
Lixisenatida
Exenatida LAR
Albiglutida
En investigación
—
Dulaglutida
Semaglutida
Un agonista de receptor GLP-1 IV reduce la glucosa
postprandial a través de tres mecanismos
206 mg/dL
Agonista de
receptor GLP-1 IV
(Exenatida)
Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E846-E852.
insulina
~1/3 debido a
glucagón
~1/3 debido a
vaciamiento gástrico*
PPG
138 mg/dL
*y captación esplácnica de glucosa aumentada
~1/3 debido a
El agonista de receptor GLP-1 prandial alcanza niveles de glucosa
postprandial más bajos después del desayuno y la comida que el
agonista de receptor GLP-1 no prandial
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
14
13
Exenatida QW, semana 0
Exenatida QW, semana 30
n=129
Exenatida BID, semana 0
Exenatida BID, semana 30
n=130
12
Promedio de
glucosa
plasmática
(mM)
Agonista de receptor GLP-1 prandial
11
10
9
8
7
6
Pre
Post
Desayuno
Pre
Post
Almuerzo
Pre
Post
3AM
Comida
Adaptado de Drucker. Lancet. 2008;372:1240-1250.
El punto final primario del estudio fue un cambio en la HbA1C a las 30 semanas.
La excursión de glucosa postprandial es más baja con un
agonista de recepor GLP-1 prandial vs. uno no prandial
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
Liraglutida
Lixisenatida
Día 1
Excursión de PPG
Cambio promedio desde
la glucosa plasmática
pre-comida
(mg/dL)
Día
28
Agonista de
receptor GLP-1
Comida
Adaptado de: Kapitza C, et al. Poster D-0740 presented at the International Diabetes
Federation World Diabetes Congress Dubai 2011; December 4-8, 2011; Dubai, UAE.
Abonista de receptor GLP-1 prandial
(P<0.0001)
Existe taquifilaxia (tolerancia) del retardo del vaciamiento gástrico
inducido por GLP-1 con exposición prolongada
Métodos
• 9 voluntarios sanos
• Infusión intravenosa de GLP-1 o placebo
durante 8.5 horas
• Se administraron dos comidas líquidas
mezcladas con intervalo de 4 horas
Resultados
• El GLP-1 desaceleró el vaciamiento gástrico
significativamente menos con la segunda
comida.
• El polipéptido pancreático (un marcador de
activación vagal) se redujo después de la
primera comida únicamente.
• La concentración de glucosa disminuyó
después de la primera comida únicamente.
• Los niveles de glucagón se redujeron
después de la primera comida únicamente.
Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:1561-1565.
Conclusión
Diferentes perfiles del mecanismo de
agonistas de receptor GLP-1 prandiales y
no prandiales
Agonistas de receptor GLP-1
Mecanismos en
estado de ayuno
Mecanismos en
estado
postprandial
Efectos clínicos
Prandial
No prandial
secreción de insulina
+/0
++
secreción de glucagón
+/0
++
secreción de insulina
+++
++
secreción de glucagón
+++
++
vaciamiento gástrico
+++
+
ingesta de alimento
++
++
FPG
+
+++
+++
++
+
+
excursión de PPG
peso corporal
Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
Guía ALAD 2013
Estudio GRADE
D Care 2013
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
Dos tipos de agonistas de receptor GLP-1
afectan la FPG y PPG en diferentes grados
PRANDIAL
NO PRANDIAL
Agonistas de receptor GLP-1
Agonistas de receptor GLP-1
Efecto sobre
FPG
Efecto sobre
PPG
Efecto sobre
FPG
Efecto sobre
PPG
Adaptado de: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published
online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
La insulina basal reduce principalmente la glucosa
plasmática en ayunas y generalmente causa aumento de
peso
Insulina basal*
Efecto sobre
FPG
Efecto sobre
PPG
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
* Insulina glargina
Efecto sobre el
PESO
Un agonista de receptor GLP-1 prandial
complementa los efectos de la insulina basal
Insulina basal*
Efecto sobre Efecto sobre Efecto sobre el
FPG
PPG
PESO
Agonista de receptor
GLP-1 prandial**
Efecto sobre Efecto sobre
FPG
PPG
Efecto sobre el
* Insulina glargine ** Exenatida 10 ug dos veces al día
Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
El desenlace primario fue un cambio en el nivel de A1C. El nivel de A1C se redujo un
1.74% con exenatida y 1.04% con placebo (diferencia inter-grupal -0.69%, P<0.001)
PESO
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
Caso clínico 1
• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 31.5), con
neuropatia diabética, simétrica bilateral distal. Libre de
enfermedad microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses
• Tratamiento
Enalapril 40 mg + 12.5 de HCT
Atorvastatina 10 mg
ASA 100 mg
Metformina 1.7 gm
• Glicemias basales 3 días previos: 164, 171, 192 mg%
• A1c = 8.6%
Lancet 2010
Caso clínico 2
• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de evolución,
hipertenso, dislipidémico, obesidad central (IMC 29), con
neuropatia diabética, simétrica bilateral distal, retinopatia
diabética de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m
– microalbuminuria) – Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses
• Tratamiento
Enalapril 40 mg + amlo 10 mg
Atorvastatina 40 mg
Pregabalina 150 mg
ASA 100 mg
Metformina 1.7 gm + Glargina 48 ui
• Glicemias basales 3 días previos: 102 – 96 – 89 mg%
• A1c = 7.6%
D Care 2013
% Patients achievin g HbA1c <7% , n o weig ht g ain
and no docu mented sympto matic hyp oglycemia
35
30
p=0.0046
29.2
25
20
15
15.3
10
5
0
Basal+LIXI
Basal+RAI
D Raccah et al. JDC 2014
•
Fernando Botero “Picnic” 1997
"Ambas agencias estan de acuerdo en que las afirmaciones respecto de una
asociación causal entre los fármacos basados en el sistema incretina y
pancreatitis y cancer pancreático, según lo expresado recientemente en la
literatura científica y en los medios, son inconsistentes con la información
actual"
NEJM 2014
....Comience temprano,
vaya seguro, alcance la
meta!
•
Fernando Botero “Picnic” 1997