Transcript Jornadas de Actualización en Endocrinología de Zona Norte “Actualización de nuevos fármacos en el tratamiento de la Diabetes tipo 2” Prof.

Jornadas de Actualización en Endocrinología
de Zona Norte
“Actualización de nuevos fármacos en el
tratamiento de la Diabetes tipo 2”
Prof. Dra. Marina Inés Curriá
Jefa del Servicio de Endocrinología, Metabolismo,
Nutrición y Diabetes-HB
Prof. Adjunta Medicina UCA
Directora del Curso Superior de Posgrado
en Diabetes y Metabolismo UCA-HB
DECLARO NO TENER CONFLICTOS
DE INTERESES ÉTICOS NI
ECONÓMICOS CON LA SIGUIENTE
PRESENTACIÓN
Indice
Inhibidores de la enzima DPP4
(gliptinas)
Agonistas del receptor GLP1
Inhibidores selectivos de SGLT2
(gliflozinas)
Efecto Incretina
Diabetes tipo 2 (n=14)
Sanos (n=8)
IR insulina (mU/l)
60
40
20
0
-10 -5
60
120
Tiempo (min)
180
Efecto
incretina
reducido
80
IR insulina (mU/l)
Efecto
incretina
normal
80
60
40
20
0
-10 -5
Glucosa administrada:
Glucosa oral (50 g/400 ml)
IV (Infusión isoglucémica)
60
120
Tiempo (min)
Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.
180
El efecto Incretina se encuentra
reducido en DM2
Diabetes tipo 2 (n=14)
Sanos (n=8)
IR insulina (mU/l)
60
40
20
0
-10 -5
60
120
Tiempo (min)
180
Efecto
incretina
reducido
80
IR insulina (mU/l)
Efecto
incretina
normal
80
60
40
20
0
-10 -5
Glucosa administrada:
Glucosa oral (50 g/400 ml)
IV (Infusión isoglucémica)
60
120
Tiempo (min)
Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.
180
GLP-1: hormona Incretina con múltiples
efectos directos sobre la fisiología humana
α
β
Cerebro
Pancreas
Saciedad
Intestino
β
Secreción de Insulina
glucosa dependiente
β
Síntesis de Insulina
α
Secreción de glucagon
glucosa dependiente
GLP-1
Estómago
Vaciamiento
gástrico
Sistema cardiovascular
T.A.
Hígado
Producción de
glucosa
GLP-1 secretado por las cél L
 Degradado DPP-4
Adapted from Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57
Objetivos del control glucémico en A1C
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014
A1C < 7%: mostró reducir complicaciones microvasculares. Sin embargo
implementada inmediatamente después del diagnóstico de diabetes se
asocia con reducción a largo plazo de enfermedad macrovascular.
A1C < 6.5 %: en pacientes seleccionados sin riesgo significativo de
hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento. Pacientes con
Diabetes de corta evolución, larga espectativa de vida y enfermedad
cardiovascular no significativa.
A1C < 8%: para pacientes con historia de hipoglucemia severa, baja
espectativa de vida, complicaciones macro o microvasculares avanzadas y
condiciones severas de comorbilidades. En aquellos con larga evolución
de la diabetes en quienes el objetivo de 7% es difícil de alcanzar aún con
adecuada auto monitorización de la glucemia y dosis efectivas de agentes
antidiabéticos incluyendo la Insulina.
Metas de A1C relacionadas al riesgo de
hipoglucemias iatrogénicas
Insulina
Riesgo
de
Hipogluc.
basado
en el Trat.
A1C
8.0 %
Sulfonilureas
Glinidas
A1C ~ 7.0 %
Metformina
TZD- αGS
DPP4~GLP1
SGLT2
A1C
6.0 %
DM2
DM2
Avanzada
DM2
Riesgo de Hipogluc. Basado en el estado
de Diabetes
(Adaptación Dra Curriá) Diabetes Volume, 63 July 2014
Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en
los requerimientos específicos de cada paciente
Cambios en el estilo de vida:
Alimentación saludable, control de peso, actividad física
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES MAYORES
COSTO
Alta
Riesgo bajo
Neutral/pérdida
Gastrointestinales
Bajo
SU
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES MAYORES
COSTO
METFORMINA
TZD
Alta
Riesgo Moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo
Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema/IC/FO
Alto
DPP-4 I
Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raros
Alto
GLP-1
AR
Alta
Riesgo bajo
Pérdida
GI
Alto
Insulina
Basal
La más alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Variable
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los
requerimientos específicos de cada paciente
Cambios en el estilo de vida:
Alimentación saludable, control de peso, actividad física
METFORMINA
1° Línea
SU
TZD
DPP-4 I
GLP-1 AR
Insulina
Basal
Elección de 2° Droga
Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinación con una 3°
droga
Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)
Drogas Incretino-miméticas
1.-Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (Gliptinas):
- Sitagliptina
- Vildagliptina
- Saxagliptina
- Linagliptina
2.-Agonistas del receptor de las Incretinas (GLP-1) resistentes a la
degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV :
- Exenatida
- Liraglutida
Guías ALAD 2013
Inhibidores de la enzima Dipeptidil
Peptidasa IV
- Sitagliptina
- Vildagliptina
- Saxagliptina
- Linagliptina
La inhibición de DDP-4
incrementa el GLP-1 activo
Comida
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Liberación
intestinal de
GLP-1
GLP-1 t½ = 1–2 min
GLP-1
Activo
DPP-4
Sitio de inactivación por DPP-IV
GLP-1
Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
Tratamiento individualizado –
Ventajas de los inhibidores de DPP 4
No inducen
hipoglucemias
Efecto neutro
en el el peso
Muy pocos
efectos
colaterales
Diferencias Farmacocinéticas
de las Gliptinas
Eficacia de los inhibidores de DPP-4
en monoterapia
A1c
Referencia
Sitagliptina
0.7-0.9%
Aschner et al. Diabetes Care 2006
Vildagliptina
0.7-0.9%
Pi-Sunyer et al. Diab Res Clin Pract
2007
Saxgliptina
0.4-0.6%
Rosenstock et al. Curr Med Res
Opin 2007
Linagliptina
0.6-0.7%
Del Prato et al. Diab Obes Metab
2011
Juan, 50 años
•
•
•
•
DM2 de 3 años de evolución
Sin antecedentes de comorbilidades.
Examen físico: IMC 27 - CC 102 cm - TA 130/80
Automonitoreo: G Ayunas entre 100 y 130 mg/dl G Post-P entre 150 y 180 mg/dl
• Lab: A1C 7,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149
Función renal y hepática normal
• Tratamiento: MTF 2 g día.
Refiere cumplir plan alimentario saludable y
actividad física regular.
Metformina e inhibidores DPP-4: Combinaciones de agentes
antidiabéticos orales con mecanismos de acción complementarios
Sitio de acción
Acción
Metformina
Inhibidores
DPP-4
Célula β pancreática dependiente de glucosa

Célula α pancreática Suprime la secreción de glucagón

Mejora la secreción de insulina
Disminuye la producción hepática de
glucosa
Disminuye la resistencia a la insulina
Bajo riesgo de hipoglucemia
Seguridad y
tolerabilidad
Sin ganancia adicional de peso







Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705
Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.
Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.
Sitagliptina adicionada a metformina:
estudio controlado con placebo durante 24 semanas
HbA1c
D en HbA1C con respecto a
placebo*
= -0,65% (p < 0,001)
HbA1c (% ± EE)
8,2
8,0
7,8
7,6
7,4
Placebo + metformina (n = 224)
Sitagliptina + metformina 100 mg (n = 453)
7,2
7,0
Glucosa plasmática (mg/dl ± EE)
GPA
D en GPA con respecto a
placebo*
= -25,4 mg/dl (p < 0,001)
190
180
170
160
Placebo + metformina n = 226
Sitagliptina 100 mg + metformina (n = 454)
150
140
0
6
12
18
Semanas
* MCM diferencias entre grupos.
Todos los pacientes de la población fueron tratados.
24
0
6
12
18
24
Semanas
Charbonnel B y cols. Diabetes Care 2006;29:2638–2643.
Vildagliptina vs Pioglitazona
Eficacia sobre A1C e impacto sobre peso corporal
Duración: 53 semanas
Vildagliptina 50 mg
dos/dia + metformina, n = 293
Pioglitazona 30 mg una/día +
metformina, n = 277
9.0
Cambio medio en peso corporal no
ajustado (kg)
3
8.5
Mean HbA1c (%)
Vildagliptina 50 mg
dos/dia + metformina
8.0
7.5
Pioglitazona 30 mg
una/día + metformina
*
2.5
Peso corporal medio
basal ~91 kg
2
1.5
1
0.5
0
7.0
−4 0 4
12 16
24 32
40
52
N=293
N=277
Timempo (semanas)
ITT. Vildagliptina (n=295); pioglitazona (n=281)
*p<0.001 cambio desde el basal
Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2009.
Rosa, 68 años
• DM2 de 7 años de evolución.
• AP: Síndrome metabólico de larga data, colocación
de stent hace 4 años.
• AF: madre DM2
• Examen físico: IMC 30 - CC 89 cm - TA 135/85
• Automonitoreo: G Ayunas entre 140 y 180 mg/dl G Post-P entre 160 y 200 mg/dl
• Lab: A1C 8,1 % Col 160 HDL 50 Tg 145
Función renal y hepática normal
• Tratamiento: Atenolol, AAS, Estatinas, IECA,
Metformina 2g, Glimepirida 4mg
Vildagliptina adicionado a glimepirida
Mayor reducción de A1c en pacientes con > 65 años
Garber A y col. DiabObesMetab 2008
Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a
la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV
- Exenatida
- Liraglutida
Administración de GLP-1 sintético
resistente a la DPP4
Comida
GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Liberación
intestinal de
GLP-1
GLP-1 t½ = 1–2 min
GLP-1
Activo
DPP-4
GLP-1 SINTETICO
GLP-1
Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)
Estructura de GLP-1 nativo,
Liraglutida y Exenatida
1Liraglutide
SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100
Particularidades
AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1
Inhibidores DPP4
Inyección subcutánea
Ingestión oral
Resistente a la
degradación de DPP4
Inhibe la enzima DPP4
Nivel de GLP-1 Activo
~80 pmol/L1
Active GLP-1 level
~20 pmol/L2
Nivel farmacológico
alto de la actividad del
R-GLP-1 receptor
Actividad fisiológica
incrementada del RGLP-1
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Marcos, 46 años
•
•
•
•
•
DM2 de 3 años de evolución
AP: obesidad, Hipertensión arterial, dislipemia
AF: Padre DM2 a los 70 años
Examen físico: IMC 38 - CC 122 cm - TA 150/85
Automonitoreo: G ayunas entre 140 y 170 mg/dl G Post-P entre 160 y 200 mg/dl
• Lab: A1C 8,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149
Función renal y hepática normal
• Tratamiento: Estatinas. ARA2. Metformina 2 g día
desde hace 3 años.
Refiere irregular cumplimiento de plan alimentario
saludable y actividad física.
Particularidades
AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1
Inhibidores de DPP4
• Niveles de GLP 1 farmacológicos
no limitado por la secreción endógena.
• GLP-1 en rango fisiológico
limitado por la secreción endógena.
• Efecto como monoterapia en la
disminución de A1C: 0,4% -1,5%
• Pérdida de peso.
• Efectos colaterales Gastroint.
• Baja incidencia de hipoglucemia
• Efecto como monoterapia en la
disminución de A1C: 0,4% - 0,9%
• Sin cambio de peso.
• Bien tolerada
• Baja incidencia de hipoglucemia.
1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Margarita, 64 años
•
•
•
•
DM2 de 13 años de evolución
AP: Síndrome metabólico, hipotiroidismo.
Examen físico: IMC 35 - CC 104 cm - TA 160/95
Automonitoreo: G ayunas entre 100 y 130 mg/dl G post-p entre 180 y 240 mg/dl
• Lab: A1C 8,3 % Col 180 HDL 55 Tg 149
Función renal y hepática normal
• Tratamiento: Levotiroxina. Estatinas, IECA, MTF 2 g
día. Gliclazida 30 mg. Insulina NPH 18 U bedtime.
Refiere cumplir en forma inconstante el plan
alimentario saludable y actividad física.
Agregar una terapia basada en Incretinas a
Insulina y Metformina
0.0
ΔHbA1c (%)
-0.4
-0.8
-1.2
-1.2
-1.6
-2.0
-1.5
-1.9
p=0.0154
Insulina + metformina + exenatide
Peso
Δ peso (kg)
Hipoglucemia
Hipoglucemia menor (evento/pte/año)
HbA1c
p=0.0377
Insulina + metformina + sitagliptina
Insulina + metformina
Arnolds et al. Diabetes Care 2010;33:1509–15
AACE 2013
Inhibidores selectivos SGLT2
APROBACION POR FDA
Canagliflozina
Marzo 2013
Dapagliflozina
Enero 2014
Inhibidores selectivos SGLT2
REABSORCION RENAL DE
GLUCOSA
SGLT2:
hasta ~90%* de la glucosa
es reabsorbida de los
Segmentos S1/S2
Glucosa
Co-transportador2
Na-Glucosa
Glucosa
GLUT2
Sodio
Sodio
ATP
Potasio
Glomérulo
180 g glucosa
filtrados cada día
Membrana
Apical
Túbulo contorneado
proximal (S1)
Glucosa
Túbulo contorneado
proximal (S2, S3)
SGLT1:
~10%* de la glucosa
es reabsorbida del
segmento S3
Potasio
Bomba ATPasa Na/K
Membrana
basal
La Expresión y Actividad del Transportador de Glucosa
están aumentadas en Diabetes Tipo 2
SGLT2
AMG
Captación
GLUT2
*
6
4
*
*
Cuentas por minuto
Niveles Normalizados del
Transportador de Glucosa
8
2000
1500
1000
2
500
0
0
NGT
T2DM
NGT T2DM
NGT T2DM
*P <0.05
GLUT = transportador de glucosa; NGT = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = cotransportador sodio glucosa; T2DM = diabetes mellitus tipo 2
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.
Dapagliflozina inhibe al SGLT21–3
Menor
reabsorción de
glucosa
SGLT2
DAPAGLIFLOZINA
DAPAGLIFLOZINA
SGLT2
Túbulo proximal
Glucosa
Filtración de
glucosa
Mayor excreción
urinaria del exceso
de glucosa
(~70 g/día, que
corresponde a 280
kcal/día*)
DAPAGLIFLOZINA inhibe selectivamente SGLT2 en el túbulo renal proximal
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18;
462. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21
La inhibición de SGLT 2 con dapagliflozina promueve una excreción
de glucosa urinaria diariamente de ~70 g, que produce¹:
- Una reducción significativa de la HbA1c, GPA, GPP 2,3.
- Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3%.
- Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7;
arterial,2
2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33;
3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Dapagliflozina actúa en un mecanismo
independiente de insulina2
Funciona
independientemente de
la condición y función
de la célula β
Complementa los
mecanismos
dependientes de
insulina
Bajo riesgo de
hipoglucemia
Pedro, 56 años
•
•
•
•
•
DM2 de 6 años de evolución.
AP: obesidad desde la infancia
AF: obesidad, no DM2
Examen físico: IMC 36 - CC 109 cm - TA 140/85
Automonitoreo: G ayunas entre 130 y 160 mg/dl G post-p entre 160 y 200 mg/dl
• Lab: A1C 7,5 % Col 190 HDL 32 Tg 135
Función renal y hepática normal
• Tratamiento: MTF 2 g día y Glimepirida 6 mg.
Suspendió antihipertensivos por disfunción sexual
Refiere cumplir plan alimentario saludable pero
hace actividad física en forma irregular.
Conclusiones
La DM 2 requiere habitualmente un tratamiento farmacológico combinado.
Las Drogas Incretinomiméticas llevan más de 8 años de empleo en el mundo y se
hayan incluidas en primera o segunda línea en las ultimas Guías y Consensos.
Mejoran la función alfa y beta celular aumentando las concentraciones de GLP1
activo en forma glucosa dependiente.
Los Inhibidores de DPP4 disminuyen la Hb A1c 0.5 y 1.0 %, y son bien tolerados,
con un riesgo mínimo de hipoglucemia, y con efecto neutro sobre el peso.
Los Agonistas de R-GLP1 promueven mayor beneficio sobre A1C y reducción del
peso corporal.
Ambos agentes reducen la hiperglucemia posprandial y pueden ser
particularmente beneficiosos para los pacientes con diagnóstico reciente para
limitar la progresión de la diabetes.
Además podrían convertirse en una valiosa alternativa a las insulinas de acción
rápida, ayudando a optimizar el control glucémico en pacientes que no pueden
alcanzar los objetivos de HbA1c con insulina basal, con los beneficios añadidos de
control de peso y un riesgo bajo de hipoglucemia.
Conclusiones
Dapagliflozina y Canagliflozina son dos inhibidores competitivos
reversibles y altamente selectivos de SGLT2. Los ensayos clínicos hasta la
fecha sobre estos dos agentes han mostrado significativa y sostenida
reducción de HbA1c cuando se utilizan en monoterapia o en combinación
con otros agentes antidiabéticos.
Además en monoterapia han demostrado reducción del peso corporal y
presión arterial de -2,0 a -3,4 kg y -1,7 a -6,4 mmHg/-0.3 a -2,6 mmHg
(presión arterial sistólica / presión arterial diastólica), respectivamente.
Estos agentes son bien tolerados, con muy bajo riesgo de hipoglucemia.
¡Muchas gracias por su atención!
[email protected]