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Resultados cardiovasculares en
ensayos clínicos de diabetes:
¿Cómo, cuándo y por qué?
Dr. Rafael Díaz
Director, ECLA (Estudios Clínicos de Latino América)
Codirector, Departamento Cardiovascular del
ICR (Instituto Cardiovascular de Rosario)
Rosario, Argentina
Encuesta Nacional sobre Factores de riesgo en
Argentina
N = 41.392 sujetos
OBESIDAD
SOBREPESO
NORMAL
100%
80%
808,470
10,718,174
60%
40%
595,991
7,246,801
20%
282,592
3,082,236
SANTA FE
TOTAL
OVERALL
0%
Ferrante D, Virgolini M. Rev Argent Cardiol. 2007;75:20-29.
La prevalencia de la diabetes
• Aproximadamente existen 366.000.000 diabéticos
en el mundo
• Se estima que lleguen a 550.000.000 en 2030
Comparación entre control de glucosa en sangre
intensivo y estándar: Accidentes cardiovasculares
Cantidad de accidentes
(tasa anual de accidentes, en %)
Pruebas
Más intensivas
Menos intensivas
HbA1c (%)
Tasa de riesgo (IC 95%)
Accidentes cardiovasculares mayores
ACCORD
352 (2,11)
371 (2,29)
-1,01
0,90 (0,78-1,04)
ADVANCE
557 (2,15)
590 (2,28)
-0,72
0,94 (0,84-1,06)
UKPDS
169 (1,30)
87 (1,60)
-0,66
0,80 (0,62-1,04)
VADT
116 (2,68)
128 (2,98)
-1,16
0,90 (0,70-1,16)
Total
1194
1176
-0,88
0,91 (0,84-0,99)
(Q = 1,32; P = ,72; I2 = 0,0%)
Infarto de miocardio
ACCORD
198 (1,18)
245 (1,51)
-1,01
0,77 (0,64-0,93)
ADVANCE
310 (1,18)
337 (1,28)
-0,72
0,92 (0,79-1,07)
UKPDS
150 (1,20)
76 (1,40)
-0,66
0,81 (0,62-1,07)
VADT
72 (1,65)
87 (1,99)
-1,16
0,83 (0,61-1,13)
Total
730
745
-0,88
0,85 (0,76-0,94)
(Q = 2,25; P = ,52; I2 = 0,0%)
Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.
Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y
estándar: Mortalidad
Número de accidentes
(tasa anual de accidentes, en %)
Pruebas
Más intensivas
Menos
intensivas
HbA1c (%)
Tasa de riesgo (IC 95%)
Mortalidad por todas las causas
ACCORD
257 (1,41)
203 (1,14)
-1,01
1,22 (1,01-1,46)
ADVANCE
498 (1,86)
533 (1,99)
0,72
0,93 (0,83-1,06)
UKPDS
123 (0,13)
53 (0,25)
-0,66
0,96 (0,70-1,33)
VADT
102 (2,22)
95 (2,06)
-1,6
1,07 (0,81-1,42)
Total
980
884
-0,88
1,04 (0,90-1,20) (Q = 5,71; P = ,13; I2 = 47,5%)
Muerte por causas cardiovasculares
ACCORD
135 (0,79)
94 (0,56)
-1,01
1,35 (1,04-1,76)
ADVANCE
253 (0,95)
289 (1,08)
-0,72
0,88 (0,74-1,04)
UKPDS
71 (0,53)
29 (0,52)
-0,66
1,02 (0,66-1,57)
VADT
38 (0,83)
29 (0,63)
-1,16
1,32 (0,81-2,14)
Total
497
441
-0,88
1,10 (0,84-1,42) (Q = 8,61, P = ,04, I2 = 65,1%)
Muerte por causas no cardiovasculares
ACCORD
115 (0,63)
98 (0,55)
-1,01
1,14 (0,87-1,49)
ADVANCE
245 (0,92)
244 (0,91)
-0,72
1,00 (0,84-1,20)
UKPDS
52 (0,39)
24 (0,43)
-0,66
0,90 (0,55-1,46)
VADT
64 (1,40)
66 (1,43)
-1,16
0,97 (0,69-1,36)
Total
476
432
-0,88
1,02 (0,89-1,18) (Q = 0,99; P = ,80; I2 = 0,0%)
Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.
Metaanálisis de las pruebas con rosiglitazona:
Mortalidad por accidente cardiovascular e
infarto de miocardio
Impacto del ensayo clínico RECORD
Peto OR
Cantidad
de
estudios
Grupo con
rosiglitazona
Grupo
control
(cociente de
probabilidades)
(IC 95%)
Incluida prueba RECORD
41
159/17258
136/14449
1,28 (1,02-1,63)
Sin incluir prueba RECORD
40
95/15038
80/12222
1,39 (1,02-1,89)
Método
Riesgo de infarto de miocardio
Riesgo de mortalidad por accidente cardiovascular
Incluida prueba RECORD
26
105/13672
100/12175
1,03 (0,78-1,36)
Sin incluir prueba RECORD
25
45/11425
29/9949
1,46 (0,92-2,33)
Nissen SE, Wolski K. Arch Intern Med. 2010;170:1191-1201.
Guías FDA para la aprobación de fármacos
antidiabéticos
Límite de
no inferioridad
HR = 1,3
Límite de
no inferioridad
HR = 1,8
Superioridad
Se puede aprobar; no
requiere estudio posterior a
la comercialización
No inferioridad
Se puede aprobar; requiere
estudio posterior a la
comercialización
No inferioridad
Inferioridad
No se puede aprobar
Insuficiente
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Tasa de riesgo
1,6
1,8
2,0
2,5
ECC en desarrollo con diferentes agentes
antidiabéticos
Clase
Pacientes
Fármacos
No. Est.
Diabetes
Saxagliptina, sitagliptina, alogliptina,
linagliptina, MK3102
50.000
Agonista
del GLP-1
Diabetes
Lixisenatida, liraglutida, exenatida (amplio
espectro)
dulaglutida, semaglutida
40.000
Inhibidor
de SGLT-2
Diabetes
Canagliflozina, empagliflozina, dapagliflozina
25.000
Agonista
PPAR α/γ
Diabetes
Prediabetes
Aleglitazar
25.000
Inhibidor
de la AG
IG
Acarbosa
7.500
TZD
RI
Pioglitazona
4.000
Inhibidor
de la DPP-4
DPP-4 = dipeptil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; SGLT= transportadores de sódio y glucosa-2;
PPAR =receptor activado por el proliferador de peroxisoma; AG=alfa glucosidasa; TZD=tiazolidinas;
IG= intolerancia a la glucosa; RI = resistente a la insulina
Resumen de cambios en los factores de riesgo
cardiovascular según la clase de droga
Factores CV
Inhibidor de Agonista
la DPP-4
del GLP-1
Inhibidor
de SGLT2
Agonista
dual PPAR
Disminución de
A1C
0,3-1,0%
0,4–1,9%
0,5-1,0%
0,85%
Colesterol LDL
↑/↓
↓
↑
↓
Colesterol HDL
↑
↑
↑
↑
Triglicéridos
↓
↓
↓
↓
PA
↓
↓
↓
↓
Peso corporal
↔
↓
↓
↑
RCP
↓
↓
NR
↓
Ritmo cardíaco
↔
↑
↔
↔
PNC
↔
↓
↔
↔
Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:
Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.
Metaanálisis del riesgo de MACE de la fase 3
0
0,5
1,0
1,3
1,8
Sitagliptina
0,83 (0,53-1,30)
0,80
Saxagliptina
0,43 (0,23-0,80)
0,75
Linagliptina
0,34 (0,15-0,75)
1,41
Alogliptina
0,64 (0-1,41)
1,41
Liraglutida
0,73 (0,38-1,41)
1,31
Exanatida BID
0,70 (0,38-1,31)
1,36
Sulfunilureas
1,08 (0,86-1,36)
1,30
0,53
0,83
0,23
0,43
0,15
0,34
0
0,64
0,38
0,73
0,38
0,70
0,86
1,08
Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7; Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27;
Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:237-240;
Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:22.
EXAMINE: Compuestos primarios: muerte CV,
IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal
Objetivo
Placebo Alogliptina
(N = 2679) (N + 2701)
HR (ritmo cardíaco)
para grupo con
alogliptina (IC 95%)
Valor P
0,96 (≤ 1,16)
0,32
No. (%)
Objetivo primario
316 (11,8) 305 (11,3)
Componentes del objetivo
primario
Muerte por causas
cerebrovasculares
Infarto miocardio no fatal
Accidente
cerebrovascular no fatal
111 (4,1)
89 (3,3)
0,79 (0,60-1,04)
0,10
173 (6,5)
187 (6,9)
1,08 (0,88-1,33)
0,47
32 (1,2)
29 (1,1)
0,91 (0,55-1,50)
0,71
White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.
SAVOR-TIMI 53: Objetivos de eficacia primarios
y secundarios
Saxagliptina Placebo
(N = 8280) (N = 8212)
Objetivo
Tasa de
riesgo
(IC 95%)
Valor P
no. (%)
Muerte cardiovascular, infarto de
miocardio o accidente
cerebrovascular:
objetivo de eficacia primario
613 (7,3)
609 (7,2)
1,00
(0,89-1,12)
0,99
Muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, accidente
cerebrovascular, hospitalización
por angina inestable,
insuficiencia cardíaca o
revascularización coronaria:
objetivo de eficacia secundario
1059 (12,8)
1034 (12,4)
1,02
(0,94-1,11)
0,66
Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; Sep 2. Publicación electrónica previa a la edición impresa
Conclusiones
• Obesidad, prediabetes y diabetes, una verdadera
epidemia mundial
• Intervenciones que reducen los niveles de glucosa
no mostraron una clara asociación con reducción
del riesgo vascular global
• Nuevos fármacos en estudio, algunos promisorias
(agonistas GLP-1, inhibidores SGLT2 )
• Resultados finales de dos estudios confirman la no
inferioridad de los inhibidores DPP-4 (no
superioridad)
Gracias por su participación
en esta actividad.