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Recommandations pour la recherche de facteurs
biologiques de risque dans le cadre de la maladie
thromboembolique veineuse
G Pernod , C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen,
J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte,
G Le Gal, N Trillot, D Wahl
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•
Anesthésistes Réanimateurs : Gérard Audibert (Nancy), Anne Godier (Paris)
•
Biologistes hospitaliers : Françoise Braun (Thionville), Isabelle Mazurier (Colmar), Fabienne Pineau-Vincent (Le Mans)
•
Biologistes libéraux : Emmanuelle Bodé-Dotto (Nancy), Alexandra Meyer (Nancy)
•
Cardiologues : Jean Baptiste Doco (Reims), Emile Ferrari (Nice), Dr Philippe Garcia (Draguignan)
•
Gynécologues Obstétriciens : Philippe Edelman (Paris), Bassam Haddad (Paris), Jacques Mention (Amiens), Olivier
Thiebaugeorges (Nancy)
•
Hémostasiens : Elisabeth André (Nancy), Nadine Aszenberg (Paris), Anne Bauters (Lille), Catherine Boinot (Poitiers),
Delphine Borgel (Paris), Yves Dargaud (Lyon), Luc Darnige (Paris), Emmanuel de Maistre (Dijon), Philippe de Moerloose
(Genève), Emmanuelle de Raucourt (Paris), Isabelle Thibaut Gouin (Paris), Jean-Christophe Gris (Nîmes), Yves Gruel
(Tours), Lélia Grunebaum (Strasbourg), Marie-Hélène Horellou (Paris), Irène Juhan Vague (Marseille), Jean Jacques Lefrère
(Amiens), Laurent Macchi (Angers), Philippe Nguyen (Reims), Benoît Polack (Grenoble), Evelyne Racadot (Besançon),
Jean-François Schved (Montpellier), Pierre Sié (Toulouse), Catherine Ternisien (Nantes), Christine Vergnes (Bordeaux)
•
Médecin Généraliste : Elisabeth Steyer (Metz)
•
Medecins Vasculaires: Marie-Thérèse Barrelier (Caen), Dominique Bravetti (Nancy), Dominique Brisot (Montpellier),
Alessandra Bura-Riviere (Toulouse), Antoine Elias (Toulon), Joseph Emmerich (Paris), Nicolas Falvo (Dijon), Christophe
Griffon (Strasbourg), Jean-Louis Guilmot (Tours), Jean-Pierre Laroche (Avignon), Georges Leftheriotis (Angers), Serge
Motte (Bruxelles), Isabelle Quéré (Montpellier), Marc Righini (Genève), Marie-Antoinette Sevestre (Amiens), Dominique
Stephan (Strasbourg), Béatrice Terriat (Dijon)
•
Méthodologiste : Jean Luc Bosson (Grenoble)
•
Neurologue : Jean-Christophe Lacour (CHU Nancy)
•
Pneumologues : Florence Parent (Paris)
•
Psychologue : Hélène Mention, Amiens
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Because testing for thrombophilia only serves limited purpose
this should not be performed on a routine basis
S Middeldorp, Br J Haematol 2008
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• I. L’identification d’un FBR peut-elle contribuer à expliquer la
survenue d’un épisode de MTEV ?
• II. L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque
de récidive après un événement thromboembolique veineux ?
• III. La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une
maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter
en cas d'exposition future à une circonstance à risque
thromboembolique ?
• IV. Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose
veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ?
• V. Quel est l’intérêt du dépistage de FBR chez les sujets
asymptomatiques (étude familiale) ?
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• l’interrogation (janvier 2007) de la base de données « Medline » sur la
période 1990-2007, ainsi que le suivi prospectif de la littérature entre
janvier 2007 et Aout 2008.
• la prise en compte des données analysées par les groupes de
consensus déjà existants et leurs recommandations : SFAR 2005;
l’ACCP Juin 2008; ACOG 2007
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Validation grille AGREE
N= 96 relecteurs sollicités – Réponses 65 (63.5%)
Q: 8 +/-1 [5 - 10]
nombre
20
15
10
5
0
5
6
7
8
note
9
10
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Préambule (1)
• Ces recommandations concernent les explorations biologiques de
la maladie thromboembolique veineuse MTEV (thromboses
veineuses profondes et superficielles, embolies pulmonaires).
• Elles n’abordent pas le problème des thromboses veineuses dites
de sites « inhabituels » (système nerveux central, thrombose
porte ou hépatique…).
Martinelli Blood 2008
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Préambule (2)
Seuls ont été envisagées dans ce travail les FBR ayant été les plus étudiés dans la
littérature et étant les plus couramment investigués :
- déficit en inhibiteur, antithrombine – AT, protéine C – PC, protéine S – PS,
- facteur V Leiden – FVL (polymorphisme G1691A du gène du facteur V),
polymorphisme G20210A du gène de la prothrombine – FIIG20210A,
- anticorps antiphospholipides – APL,
- élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie.
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I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque
(thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à
expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?
Potentiel thrombotique
Effet âge
+
FVL hétérozygote
Immobilisation
Seuil thrombogène
CO
Effet âge
Facteur V Leiden
Age
0
10
20
30
40
50
60
70
Rosendaal Lancet 1999
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I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque
(thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à
expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?
• Ces observations montrent que le risque de MTEV est
augmenté par la combinaison chez un même individu de
plusieurs facteurs de risque et que la présence d’un (voire
plusieurs) FBR n’est pas une explication suffisante par ellemême pour le développement d’une MTEV (Hille 1997,
Heijmans 1998, Middeldorp 2008) (niveau 2).
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L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux
évaluer le risque de récidive après un événement
thromboembolique veineux ?
• 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de
récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non
d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non
provoqué de la MTEV induit une majoration du risque
supérieure à celle des FBR (niveau 2).
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Caractère non provoqué de la
MTEV et risque de récidive
19.4%
Idiopathique
FDR
non chirurgicaux
8.8%
FDR
chirurgicaux
Baglin Lancet 2003
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Leiden Study
- Homme avec MTEV idiopathique : récidive ++
Christiansen JAMA 2005
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Il est proposé dans ce texte de définir les circonstances
déclenchantes de la manière suivante :
a) Circonstances déclenchantes majeures :
immobilisation plâtrée ou fracture d’un membre inférieur, ou
chirurgie sous anesthésie générale supérieure à 30 min, ou
alitement > 3j, survenu dans les 3 mois précédents, ou cancer actif
dans les 2 ans précédents (Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti
2002, Prandoni 2002) (niveau 2)*.
b) Circonstances déclenchantes modérées ou mineures :
grossesse ou post partum, contraception oestroprogestative ou
traitement hormonal substitutif de la ménopause pris dans l’année
ayant précédé la MTEV, voyage > 6h (Agnelli 2001, Palareti 2002,
Prandoni 2002, Baglin 2003) (niveau 2)*.
c) Le caractère strictement idiopathique est retenu en dehors de
ces situations.
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L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux
évaluer le risque de récidive après un événement
thromboembolique veineux ?
• 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de
récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non
d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non
provoqué de la MTEV induit une majoration du risque
supérieure à celle des FBR (niveau 2).
• Recommandations : la détermination du caractère
provoquée ou non d’une MTEV est une démarche
fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en
dehors de toute connaissance d’éventuels FBR (grade A)
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• 2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive,
augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La
présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque
d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
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Incidence de TV en France
Incidence de 1ere TV
(/100.000/an en fonction du sexe et de l’age)
E Oger. Thromb Haemost 2000
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Couturaud F, Thromb Haemost 2006
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• 2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive,
augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La
présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque
d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
• Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale
et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas
effectuer de recherche de FBR (grade B).
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• 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les
FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas
de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en
inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés
(niveau 2).
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FBR et risque de 1ere MTEV
Prevalence (%)
Sujets sains
TVP
Déficit en Antithrombine
Déficit en protéine C
Déficit en protéine S
Facteur V Leiden *
Prothrombine 20210A
0.02
0.20
0.10
5
2–3
* Facteur V Leiden homozygote RR = 12-80
1
3
1
20
6
RR
50
15
15
3-7
3
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FBR
et risque de 1ere TV
Def.0
FV Leiden
PT20210A
Def.PS
Def.PC
Def.AT
Age de 1ere TV : 29 ans vs 40 ans p<0.001
Lifjering et al. Blood 2009
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FBR et récidive de MTEV
HR:1.50 (0.82-2.77)
Baglin Lancet 2003
HR:1.4 (0.9-2.2)
Christiansen JAMA 2005
Slide 24
Leiden Study
Pas d’effet des facteurs biologiques sur la récidive
Seulement 25 déficitaires en AT, PC, PS
Slide 25
Lifjering et al. Blood 2009
Slide 26
• 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les
FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas
de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en
inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés
(niveau 2).
• Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale
et/ou EP survenant avant 60 ans :
•
- en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé
d’effectuer une recherche de FBR (grade C)
•
- en cas de MTEV survenue après circonstances
déclenchantes majeures (grade B) et en l’absence de famille
informative (grade C), la recherche de FBR ne doit pas être
systématiquement effectuée
Slide 27
• En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de
restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au
diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux
polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en
évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au
diagnostic du SAPL (grade C).
• Homocystéinémie – FVIII?
Slide 28
Den Heijer
J Thromb Haemost
2005
Slide 29
Supplémentation vitaminique
et risque de MTEV
Ray JG Ann Int Med 2007
Den Heijer Blood 2007
Slide 30
Hyperhomocystéinémie :
seuil du traitement?
- Entre 12-30 µml/L = Traitement de la cause
- Entre 31-100 µml/l = Traitement de la cause puis traitement vitaminique?
- > 100 µm/L = Traitement vitaminique +++
Antoniades Eur Heart Journal 2009
Slide 31
Facteur VIII et récidive de MTEV
Kyrle N Engl J Med 2000
Slide 32
Prolongation du traitement par AVK si FVIII élevé ?
Slide 33
FVIII > 230 IU/dL
1% des sujets
Eischer Ann Hematol 2008
Slide 34
FVIII et poursuite du traitement par AVK
30% de récidive
à 3 ans
-2/17 dans le groupe sans AVK
- 2/17 dans le groupe avec AVK
- 5 patients dans le groupe sous AVK ont récidivé après l’arrêt de celui-ci
Eischer Ann Hematol 2008
Slide 35
• En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de
restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au
diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux
polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en
évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au
diagnostic du SAPL (grade C).
• L’intérêt de la détermination du taux plasmatique d’homocystéine
dans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimation de la
durée du traitement, est incertain. Une mesure de
l’homocystéinémie plasmatique peut être envisagée dans les
formes graves de maladie thromboembolique chez l’enfant et
l’adulte jeune en particulier lorsqu’elles s’accompagnent d’un
tableau neurologique (grade C).
• L’intérêt de la détermination de la concentration plasmatique du
FVIII dans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimation
de la durée du traitement, est incertain.
Slide 36
En dehors des mesures des concentrations de PC et PS,
l’exploration de première intention sera envisagée même
pendant le traitement par AVK, si les résultats de celle-ci sont
susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord
professionnel). Une attention particulière devra être portée à
l’interprétation des résultats.
Slide 37
La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté
une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle
l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une
circonstance à risque thromboembolique ?
•
•
•
•
Contraception orale
THS
Grossesse
Chirurgie
Slide 38
Grossesse chez une femme ayant déjà eu une MTEV ?
N Engl J Med 2000; 343: 1439-44.
Pas de prévention médicamenteuse durant g
Prévention médicamenteuse 6 semaines post - g
N = 44
Risque maximum du pré - partum: 8%
Slide 39
La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté
une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle
l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une
circonstance à risque thromboembolique ?
•
•
•
•
Contraception orale
THS
Grossesse
Chirurgie
• En dehors de la grossesse (situation dans laquelle les données
restent cependant contradictoires), la connaissance d’un FBR ne
semble pas avoir d’impact spécifique sur la prise en charge lors
d’une exposition à une situation à risque des patients ayant déjà eu
un épisode de MTEV (niveau 2).
Slide 40
Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de
thrombose veineuse profonde distale ou de
thrombose veineuse superficielle ?
Recommandations :
• Compte tenu de l’absence de données probantes, la recherche
d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant
une TVS (grade C).
• En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement
anticoagulant dans cette localisation (et donc de son ajustement
éventuel), la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les
patients présentant un premier épisode de TVP distale (grade C)
(sauf APL chez les lupiques, ou récidives < 60 ans)
Slide 41
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques?
Aucune situation clinique ne nécessite
un dépistage systématique de la thrombophilie
CO = Potentialisation
FV L
FV N
FV L hétéroz (x 8)
FV L homoz (x 80)
CO
x4
x 30
x 1003
- Risque estimé de TV fatale chez les FV Leiden HTZ sous contraceptif =
1/90.000.
- Pour prévenir 1 décès, il est nécessaire de tester 1.800.000 femmes
( prévalence du FV Leiden de 5%)
Slide 42
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
• Evaluation du risque associé à un polymorphisme ou à un déficit en
inhibiteur chez un sujet apparenté direct
• Étude familiale avant prescription d’une contraception orale
• Étude familiale avant prescription d’un traitement hormonal
substitutif
• Etude familiale en prévision d’une grossesse
• Étude familiale avant une chirurgie à risque thrombotique élevé
Slide 43
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
• En l’absence de définition consensuelle de l’histoire familiale de
MTEV, il est proposé dans ce texte de ne prendre en compte que
les antécédents familiaux de 1er degré (enfants, parents, fratrie), et
de définir comme informatives sur le plan thromboembolique les
familles dans lesquelles au moins 2 apparentés de premier degré
ont présenté une MTEV objectivée (van Sluis 2006) (niveau 4).
Slide 44
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez
les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
Il n’existe aucune donnée sur la conduite même des explorations
chez les apparentés directs. En cas d’étude familiale, il est proposé
de rechercher en première intention, chez les apparentés, le FBR
mis en évidence chez le cas index. En cas de négativité de cette
première investigation, il est proposé de stopper l’étude familiale.
Au contraire, si un FBR est identifié chez l’apparenté, il est
recommandé de compléter les investigations afin de rechercher
d’éventuels déficits combinés (accord professionnel)
Slide 45
• Il est recommandé de ne pratiquer d’étude familiale que chez les
asymptomatiques de 1er degré de moins de 60 ans (grade C).
• Il est recommandé de proposer l’étude familiale (homme ou
femme) en cas de déficit en AT (hors type IIbHBS) (grade B). Dans
le doute et en l’absence d’étude, le même raisonnement peut être
appliqué en cas de déficit en PC ou PS, polymorphismes multiples
de type homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A, ainsi que chez
les doubles hétérozygotes (grade C).
Slide 46
Patients asymptomatiques
avec ATCD familiaux de MTEV
Etude prospective chez 208 individus asymptomatiques (611 années
d’observation) avec déficits en PC – PS – AT
- Incidence globale de TV = 1.5%/an
de TV spontanée = 0.8%/an
en situation à risque = 10%
Grossesse
AT = 40 % - PC = PS = 28 %
Enquête familiale recommandée dans les familles avec Déf. AT, PC, PS,
FVL+FIIL, FV HMZ, FII HMZ.
Prévention situation à risque (Grossesse – Pilule)
Sanson et al. Blood 1999
Slide 47
Déficits en Inhibiteur et CO
- Risque absolu de MTE X10 chez femmes avec déf en inhibiteurs
comparé aux apparentées sans déf (4.62% vs 0.48%).
- Ce risque est 115 à 230 X supérieur à celui d’une femme sous CO de
la population générale
Van Vlijmen Arch Int Med 2007
Slide 48
• En cas de diagnostic de FVL ou polymorphisme FIIG20210A à
l’état hétérozygote, il est recommandé de n’envisager l’étude
familiale qu’aux femmes en âge de procréer, et après information
claire sur les conséquences éventuelles (contraception,
grossesse...) (grade C).
Slide 49
TV
FVL ou FIIL HTZ isolé
TV
TV
TV
TV
Incidence de TV chez apparentés aux FV Leiden > pop.générale
(0.15%/an vs 0.10%/an) – Attention à la Fausse protection !!
Lensen et al. BJH 2000
Slide 50
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez
les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
• Lorsque le statut du cas index n’est pas connu, l’exploration
des sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas
recommandée. Cette attitude peut se discuter lorsque le
propositus est décédé ou perdu de vue (accord
professionnel)
Slide 51
Synthèse des recommandations
GEHT - SFMV
Une évaluation par un centre spécialisé et un avis pluridisciplinaire
est recommandé dans le cas des facteurs biologiques de risque
majeurs ou complexes (accord professionnel)
Slide 52
Recommandations pour la recherche de facteurs
biologiques de risque dans le cadre de la maladie
thromboembolique veineuse
Slide 53
Synthèse des recommandations GEHT SFMV
- Il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de facteur
biologique de risque (FBR):
- en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60
ans (grade B)
- en cas de TVS (grade C)
- en cas de 1er épisode de TVP distale (grade C)
- Il est recommandé de ne pas systématiquement effectuer de recherche
de FBR en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP chez un homme
avant 60 ans après circonstances déclenchantes (grade B) et en
l’absence de famille informative.
Slide 54
En cas de TV
il est recommandé de rechercher un FRB
- En cas de 1er épisode TV non provoqué survenu avant l’âge de 60 ans,
dans le but d’adapter éventuellement la durée du traitement et de définir
les conduites à tenir pour les apparentés (grade C)
- Chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoqué ou
non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses
Slide 55
Recherche de FRB
Quoi et quand ?
- En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en
pratique clinique, les explorations de laboratoire
au diagnostic de déficits en inhibiteurs (AT, PC, PS), aux polymorphismes
génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes
homozygotes et doubles hétérozygotes et au diagnostic du SAPL (grade C).
- En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, l’exploration de
1ere intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK si les
résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement
(accord professionnel).
Slide 56
FRB
Etude familiale
• Famille informative : 2 apparentés du 1er degré avec TV. Celui-ci confère
déjà un risque augmenté de TV aux individus asymptomatiques en dehors de
toute mise en évidence de FRB.
• Il est recommandé de proposer l’étude familiale en cas de déficit en AT
(grade B), PC ou PS, homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A ainsi que
chez les doubles hétérozygotes (grade C).
• En cas de diagnostic de FVL ou de FIIG20210A à l’état hétérozygote, il est
recommandé de n’envisager l’étude familiale qu’aux femmes en âge de
procréer et après information claire sur les conséquences éventuelles.
• Lorsque le statut biologique du cas index n’est pas connu, l’exploration des
sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas recommandée.
Recommandations pour la recherche de facteurs
biologiques de risque dans le cadre de la maladie
thromboembolique veineuse
G Pernod , C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen,
J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte,
G Le Gal, N Trillot, D Wahl
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•
Anesthésistes Réanimateurs : Gérard Audibert (Nancy), Anne Godier (Paris)
•
Biologistes hospitaliers : Françoise Braun (Thionville), Isabelle Mazurier (Colmar), Fabienne Pineau-Vincent (Le Mans)
•
Biologistes libéraux : Emmanuelle Bodé-Dotto (Nancy), Alexandra Meyer (Nancy)
•
Cardiologues : Jean Baptiste Doco (Reims), Emile Ferrari (Nice), Dr Philippe Garcia (Draguignan)
•
Gynécologues Obstétriciens : Philippe Edelman (Paris), Bassam Haddad (Paris), Jacques Mention (Amiens), Olivier
Thiebaugeorges (Nancy)
•
Hémostasiens : Elisabeth André (Nancy), Nadine Aszenberg (Paris), Anne Bauters (Lille), Catherine Boinot (Poitiers),
Delphine Borgel (Paris), Yves Dargaud (Lyon), Luc Darnige (Paris), Emmanuel de Maistre (Dijon), Philippe de Moerloose
(Genève), Emmanuelle de Raucourt (Paris), Isabelle Thibaut Gouin (Paris), Jean-Christophe Gris (Nîmes), Yves Gruel
(Tours), Lélia Grunebaum (Strasbourg), Marie-Hélène Horellou (Paris), Irène Juhan Vague (Marseille), Jean Jacques Lefrère
(Amiens), Laurent Macchi (Angers), Philippe Nguyen (Reims), Benoît Polack (Grenoble), Evelyne Racadot (Besançon),
Jean-François Schved (Montpellier), Pierre Sié (Toulouse), Catherine Ternisien (Nantes), Christine Vergnes (Bordeaux)
•
Médecin Généraliste : Elisabeth Steyer (Metz)
•
Medecins Vasculaires: Marie-Thérèse Barrelier (Caen), Dominique Bravetti (Nancy), Dominique Brisot (Montpellier),
Alessandra Bura-Riviere (Toulouse), Antoine Elias (Toulon), Joseph Emmerich (Paris), Nicolas Falvo (Dijon), Christophe
Griffon (Strasbourg), Jean-Louis Guilmot (Tours), Jean-Pierre Laroche (Avignon), Georges Leftheriotis (Angers), Serge
Motte (Bruxelles), Isabelle Quéré (Montpellier), Marc Righini (Genève), Marie-Antoinette Sevestre (Amiens), Dominique
Stephan (Strasbourg), Béatrice Terriat (Dijon)
•
Méthodologiste : Jean Luc Bosson (Grenoble)
•
Neurologue : Jean-Christophe Lacour (CHU Nancy)
•
Pneumologues : Florence Parent (Paris)
•
Psychologue : Hélène Mention, Amiens
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Because testing for thrombophilia only serves limited purpose
this should not be performed on a routine basis
S Middeldorp, Br J Haematol 2008
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• I. L’identification d’un FBR peut-elle contribuer à expliquer la
survenue d’un épisode de MTEV ?
• II. L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque
de récidive après un événement thromboembolique veineux ?
• III. La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une
maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter
en cas d'exposition future à une circonstance à risque
thromboembolique ?
• IV. Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose
veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ?
• V. Quel est l’intérêt du dépistage de FBR chez les sujets
asymptomatiques (étude familiale) ?
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• l’interrogation (janvier 2007) de la base de données « Medline » sur la
période 1990-2007, ainsi que le suivi prospectif de la littérature entre
janvier 2007 et Aout 2008.
• la prise en compte des données analysées par les groupes de
consensus déjà existants et leurs recommandations : SFAR 2005;
l’ACCP Juin 2008; ACOG 2007
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Validation grille AGREE
N= 96 relecteurs sollicités – Réponses 65 (63.5%)
Q: 8 +/-1 [5 - 10]
nombre
20
15
10
5
0
5
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Préambule (1)
• Ces recommandations concernent les explorations biologiques de
la maladie thromboembolique veineuse MTEV (thromboses
veineuses profondes et superficielles, embolies pulmonaires).
• Elles n’abordent pas le problème des thromboses veineuses dites
de sites « inhabituels » (système nerveux central, thrombose
porte ou hépatique…).
Martinelli Blood 2008
Slide 8
Préambule (2)
Seuls ont été envisagées dans ce travail les FBR ayant été les plus étudiés dans la
littérature et étant les plus couramment investigués :
- déficit en inhibiteur, antithrombine – AT, protéine C – PC, protéine S – PS,
- facteur V Leiden – FVL (polymorphisme G1691A du gène du facteur V),
polymorphisme G20210A du gène de la prothrombine – FIIG20210A,
- anticorps antiphospholipides – APL,
- élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie.
Slide 9
I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque
(thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à
expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?
Potentiel thrombotique
Effet âge
+
FVL hétérozygote
Immobilisation
Seuil thrombogène
CO
Effet âge
Facteur V Leiden
Age
0
10
20
30
40
50
60
70
Rosendaal Lancet 1999
Slide 10
I. L’identification d’un Facteur Biologique de Risque
(thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à
expliquer la survenue d’un épisode de MTEV ?
• Ces observations montrent que le risque de MTEV est
augmenté par la combinaison chez un même individu de
plusieurs facteurs de risque et que la présence d’un (voire
plusieurs) FBR n’est pas une explication suffisante par ellemême pour le développement d’une MTEV (Hille 1997,
Heijmans 1998, Middeldorp 2008) (niveau 2).
Slide 11
L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux
évaluer le risque de récidive après un événement
thromboembolique veineux ?
• 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de
récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non
d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non
provoqué de la MTEV induit une majoration du risque
supérieure à celle des FBR (niveau 2).
Slide 12
Caractère non provoqué de la
MTEV et risque de récidive
19.4%
Idiopathique
FDR
non chirurgicaux
8.8%
FDR
chirurgicaux
Baglin Lancet 2003
Slide 13
Leiden Study
- Homme avec MTEV idiopathique : récidive ++
Christiansen JAMA 2005
Slide 14
Il est proposé dans ce texte de définir les circonstances
déclenchantes de la manière suivante :
a) Circonstances déclenchantes majeures :
immobilisation plâtrée ou fracture d’un membre inférieur, ou
chirurgie sous anesthésie générale supérieure à 30 min, ou
alitement > 3j, survenu dans les 3 mois précédents, ou cancer actif
dans les 2 ans précédents (Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti
2002, Prandoni 2002) (niveau 2)*.
b) Circonstances déclenchantes modérées ou mineures :
grossesse ou post partum, contraception oestroprogestative ou
traitement hormonal substitutif de la ménopause pris dans l’année
ayant précédé la MTEV, voyage > 6h (Agnelli 2001, Palareti 2002,
Prandoni 2002, Baglin 2003) (niveau 2)*.
c) Le caractère strictement idiopathique est retenu en dehors de
ces situations.
Slide 15
L’identification d’un FBR contribue-t-elle à mieux
évaluer le risque de récidive après un événement
thromboembolique veineux ?
• 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de
récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non
d’un facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non
provoqué de la MTEV induit une majoration du risque
supérieure à celle des FBR (niveau 2).
• Recommandations : la détermination du caractère
provoquée ou non d’une MTEV est une démarche
fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en
dehors de toute connaissance d’éventuels FBR (grade A)
Slide 16
• 2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive,
augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La
présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque
d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
Slide 17
Incidence de TV en France
Incidence de 1ere TV
(/100.000/an en fonction du sexe et de l’age)
E Oger. Thromb Haemost 2000
Slide 18
Couturaud F, Thromb Haemost 2006
Slide 19
• 2. L’incidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive,
augmente de manière indépendante avec l’âge (niveau 2). La
présence de FBR ne semble pas avoir d’impact sur le risque
d’évènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).
• Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale
et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas
effectuer de recherche de FBR (grade B).
Slide 20
• 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les
FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas
de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en
inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés
(niveau 2).
Slide 21
FBR et risque de 1ere MTEV
Prevalence (%)
Sujets sains
TVP
Déficit en Antithrombine
Déficit en protéine C
Déficit en protéine S
Facteur V Leiden *
Prothrombine 20210A
0.02
0.20
0.10
5
2–3
* Facteur V Leiden homozygote RR = 12-80
1
3
1
20
6
RR
50
15
15
3-7
3
Slide 22
FBR
et risque de 1ere TV
Def.0
FV Leiden
PT20210A
Def.PS
Def.PC
Def.AT
Age de 1ere TV : 29 ans vs 40 ans p<0.001
Lifjering et al. Blood 2009
Slide 23
FBR et récidive de MTEV
HR:1.50 (0.82-2.77)
Baglin Lancet 2003
HR:1.4 (0.9-2.2)
Christiansen JAMA 2005
Slide 24
Leiden Study
Pas d’effet des facteurs biologiques sur la récidive
Seulement 25 déficitaires en AT, PC, PS
Slide 25
Lifjering et al. Blood 2009
Slide 26
• 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les
FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas
de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en
inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés
(niveau 2).
• Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale
et/ou EP survenant avant 60 ans :
•
- en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé
d’effectuer une recherche de FBR (grade C)
•
- en cas de MTEV survenue après circonstances
déclenchantes majeures (grade B) et en l’absence de famille
informative (grade C), la recherche de FBR ne doit pas être
systématiquement effectuée
Slide 27
• En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de
restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au
diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux
polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en
évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au
diagnostic du SAPL (grade C).
• Homocystéinémie – FVIII?
Slide 28
Den Heijer
J Thromb Haemost
2005
Slide 29
Supplémentation vitaminique
et risque de MTEV
Ray JG Ann Int Med 2007
Den Heijer Blood 2007
Slide 30
Hyperhomocystéinémie :
seuil du traitement?
- Entre 12-30 µml/L = Traitement de la cause
- Entre 31-100 µml/l = Traitement de la cause puis traitement vitaminique?
- > 100 µm/L = Traitement vitaminique +++
Antoniades Eur Heart Journal 2009
Slide 31
Facteur VIII et récidive de MTEV
Kyrle N Engl J Med 2000
Slide 32
Prolongation du traitement par AVK si FVIII élevé ?
Slide 33
FVIII > 230 IU/dL
1% des sujets
Eischer Ann Hematol 2008
Slide 34
FVIII et poursuite du traitement par AVK
30% de récidive
à 3 ans
-2/17 dans le groupe sans AVK
- 2/17 dans le groupe avec AVK
- 5 patients dans le groupe sous AVK ont récidivé après l’arrêt de celui-ci
Eischer Ann Hematol 2008
Slide 35
• En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de
restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au
diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux
polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en
évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au
diagnostic du SAPL (grade C).
• L’intérêt de la détermination du taux plasmatique d’homocystéine
dans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimation de la
durée du traitement, est incertain. Une mesure de
l’homocystéinémie plasmatique peut être envisagée dans les
formes graves de maladie thromboembolique chez l’enfant et
l’adulte jeune en particulier lorsqu’elles s’accompagnent d’un
tableau neurologique (grade C).
• L’intérêt de la détermination de la concentration plasmatique du
FVIII dans la gestion du risque de récidive, notamment l’estimation
de la durée du traitement, est incertain.
Slide 36
En dehors des mesures des concentrations de PC et PS,
l’exploration de première intention sera envisagée même
pendant le traitement par AVK, si les résultats de celle-ci sont
susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord
professionnel). Une attention particulière devra être portée à
l’interprétation des résultats.
Slide 37
La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté
une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle
l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une
circonstance à risque thromboembolique ?
•
•
•
•
Contraception orale
THS
Grossesse
Chirurgie
Slide 38
Grossesse chez une femme ayant déjà eu une MTEV ?
N Engl J Med 2000; 343: 1439-44.
Pas de prévention médicamenteuse durant g
Prévention médicamenteuse 6 semaines post - g
N = 44
Risque maximum du pré - partum: 8%
Slide 39
La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté
une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle
l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une
circonstance à risque thromboembolique ?
•
•
•
•
Contraception orale
THS
Grossesse
Chirurgie
• En dehors de la grossesse (situation dans laquelle les données
restent cependant contradictoires), la connaissance d’un FBR ne
semble pas avoir d’impact spécifique sur la prise en charge lors
d’une exposition à une situation à risque des patients ayant déjà eu
un épisode de MTEV (niveau 2).
Slide 40
Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de
thrombose veineuse profonde distale ou de
thrombose veineuse superficielle ?
Recommandations :
• Compte tenu de l’absence de données probantes, la recherche
d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant
une TVS (grade C).
• En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement
anticoagulant dans cette localisation (et donc de son ajustement
éventuel), la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les
patients présentant un premier épisode de TVP distale (grade C)
(sauf APL chez les lupiques, ou récidives < 60 ans)
Slide 41
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques?
Aucune situation clinique ne nécessite
un dépistage systématique de la thrombophilie
CO = Potentialisation
FV L
FV N
FV L hétéroz (x 8)
FV L homoz (x 80)
CO
x4
x 30
x 1003
- Risque estimé de TV fatale chez les FV Leiden HTZ sous contraceptif =
1/90.000.
- Pour prévenir 1 décès, il est nécessaire de tester 1.800.000 femmes
( prévalence du FV Leiden de 5%)
Slide 42
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
• Evaluation du risque associé à un polymorphisme ou à un déficit en
inhibiteur chez un sujet apparenté direct
• Étude familiale avant prescription d’une contraception orale
• Étude familiale avant prescription d’un traitement hormonal
substitutif
• Etude familiale en prévision d’une grossesse
• Étude familiale avant une chirurgie à risque thrombotique élevé
Slide 43
Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque
chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)?
• En l’absence de définition consensuelle de l’histoire familiale de
MTEV, il est proposé dans ce texte de ne prendre en compte que
les antécédents familiaux de 1er degré (enfants, parents, fratrie), et
de définir comme informatives sur le plan thromboembolique les
familles dans lesquelles au moins 2 apparentés de premier degré
ont présenté une MTEV objectivée (van Sluis 2006) (niveau 4).
Slide 44
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez
les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
Il n’existe aucune donnée sur la conduite même des explorations
chez les apparentés directs. En cas d’étude familiale, il est proposé
de rechercher en première intention, chez les apparentés, le FBR
mis en évidence chez le cas index. En cas de négativité de cette
première investigation, il est proposé de stopper l’étude familiale.
Au contraire, si un FBR est identifié chez l’apparenté, il est
recommandé de compléter les investigations afin de rechercher
d’éventuels déficits combinés (accord professionnel)
Slide 45
• Il est recommandé de ne pratiquer d’étude familiale que chez les
asymptomatiques de 1er degré de moins de 60 ans (grade C).
• Il est recommandé de proposer l’étude familiale (homme ou
femme) en cas de déficit en AT (hors type IIbHBS) (grade B). Dans
le doute et en l’absence d’étude, le même raisonnement peut être
appliqué en cas de déficit en PC ou PS, polymorphismes multiples
de type homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A, ainsi que chez
les doubles hétérozygotes (grade C).
Slide 46
Patients asymptomatiques
avec ATCD familiaux de MTEV
Etude prospective chez 208 individus asymptomatiques (611 années
d’observation) avec déficits en PC – PS – AT
- Incidence globale de TV = 1.5%/an
de TV spontanée = 0.8%/an
en situation à risque = 10%
Grossesse
AT = 40 % - PC = PS = 28 %
Enquête familiale recommandée dans les familles avec Déf. AT, PC, PS,
FVL+FIIL, FV HMZ, FII HMZ.
Prévention situation à risque (Grossesse – Pilule)
Sanson et al. Blood 1999
Slide 47
Déficits en Inhibiteur et CO
- Risque absolu de MTE X10 chez femmes avec déf en inhibiteurs
comparé aux apparentées sans déf (4.62% vs 0.48%).
- Ce risque est 115 à 230 X supérieur à celui d’une femme sous CO de
la population générale
Van Vlijmen Arch Int Med 2007
Slide 48
• En cas de diagnostic de FVL ou polymorphisme FIIG20210A à
l’état hétérozygote, il est recommandé de n’envisager l’étude
familiale qu’aux femmes en âge de procréer, et après information
claire sur les conséquences éventuelles (contraception,
grossesse...) (grade C).
Slide 49
TV
FVL ou FIIL HTZ isolé
TV
TV
TV
TV
Incidence de TV chez apparentés aux FV Leiden > pop.générale
(0.15%/an vs 0.10%/an) – Attention à la Fausse protection !!
Lensen et al. BJH 2000
Slide 50
lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez
les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?
• Lorsque le statut du cas index n’est pas connu, l’exploration
des sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas
recommandée. Cette attitude peut se discuter lorsque le
propositus est décédé ou perdu de vue (accord
professionnel)
Slide 51
Synthèse des recommandations
GEHT - SFMV
Une évaluation par un centre spécialisé et un avis pluridisciplinaire
est recommandé dans le cas des facteurs biologiques de risque
majeurs ou complexes (accord professionnel)
Slide 52
Recommandations pour la recherche de facteurs
biologiques de risque dans le cadre de la maladie
thromboembolique veineuse
Slide 53
Synthèse des recommandations GEHT SFMV
- Il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de facteur
biologique de risque (FBR):
- en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60
ans (grade B)
- en cas de TVS (grade C)
- en cas de 1er épisode de TVP distale (grade C)
- Il est recommandé de ne pas systématiquement effectuer de recherche
de FBR en cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP chez un homme
avant 60 ans après circonstances déclenchantes (grade B) et en
l’absence de famille informative.
Slide 54
En cas de TV
il est recommandé de rechercher un FRB
- En cas de 1er épisode TV non provoqué survenu avant l’âge de 60 ans,
dans le but d’adapter éventuellement la durée du traitement et de définir
les conduites à tenir pour les apparentés (grade C)
- Chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit provoqué ou
non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses
Slide 55
Recherche de FRB
Quoi et quand ?
- En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en
pratique clinique, les explorations de laboratoire
au diagnostic de déficits en inhibiteurs (AT, PC, PS), aux polymorphismes
génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes
homozygotes et doubles hétérozygotes et au diagnostic du SAPL (grade C).
- En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, l’exploration de
1ere intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK si les
résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement
(accord professionnel).
Slide 56
FRB
Etude familiale
• Famille informative : 2 apparentés du 1er degré avec TV. Celui-ci confère
déjà un risque augmenté de TV aux individus asymptomatiques en dehors de
toute mise en évidence de FRB.
• Il est recommandé de proposer l’étude familiale en cas de déficit en AT
(grade B), PC ou PS, homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A ainsi que
chez les doubles hétérozygotes (grade C).
• En cas de diagnostic de FVL ou de FIIG20210A à l’état hétérozygote, il est
recommandé de n’envisager l’étude familiale qu’aux femmes en âge de
procréer et après information claire sur les conséquences éventuelles.
• Lorsque le statut biologique du cas index n’est pas connu, l’exploration des
sujets asymptomatiques de 1er degré n’est pas recommandée.