Slide 1

Zdravljenje hiperacidnih bolezni prebavil
Milan Stefanovič, DC Bled


Slide 2

2

Uravnavanje izločanja želodčne kisline
●

Nervus
vagus

“kontrolne celice”

H

●
●

ECL celica
H
H

G

PGE, STS

G

H2RA
H

M-antag

CCK-2RA
G

Parietalna celica
K+

Cl -

H+/KATP aza

Zaviralci protonske
črpalke (ZPČ)

A=acetylcholin in drugi nevrotransmitorji,
H=histamin, G= gastrin, CCK2RA= antagonisti receptorjrv za gastrin,
H2RA= H2 antagonisti, M-antag= muskarinski antagonisti,
PGE= prostoglandin E, STS= somatostatin
M. Wolfe, Gastroenterology 2000


Slide 3

3

Vloga želodčne kisline
HCl-želodčna kislina

Hidroliza beljakovin
in prebava

Sprožilec poškodb sluznice
na požiralniku, želodcu in
dvanajstniku
in vzrok za različne
prebavne simptome
(dispepsija)


Slide 4

4

Farmakološko zaviranje izločanja želodčne kisline
●

Nervus
vagus

“kontrolne celice”

H

●
●

ECL celica
H
H

G

PGE, STS

G

H2RA
H

M-antag

CCK-2RA
G

Parietalna celica
K+

Cl -

H+/KATP aza

Zaviralci protonske
črpalke (ZPČ)

A=acetylcholin in drugi nevrotransmitorji,
H=histamin, G= gastrin, CCK2RA= antagonisti receptorjrv za gastrin,
H2RA= H2 antagonisti, M-antag= muskarinski antagonisti,
PGE= prostoglandin E, STS= somatostatin
M. Wolfe, Gastroenterology 2000


Slide 5

Algoritem zdravljenja GERB-a v splošni praksi
(Slovensko združenje za gastroenterologijo in hepatologijo)
Bolniki s simpomi GERB-a

Brez znakov alarma
Sprememba življenskih
navad in antag. H2 rec.

uspeh

?

Z znaki alarma
-disfagija
- anemija
-izguba TT kg
-starost > 50 let

neuspeh

ENDOSKOPIJA

neuspeh

Test z ZPČ
2x20 mg 14 dni
uspeh
Zdravljenje z ZPČ v
standardni dozi
do 3 mesece
H2 antag. in atacidi pp
Ponovitev težav

Gastroenterolog, 2002.

5


Slide 6

6

Antacidi in antagonisti H2 receptorjev
Antacidi

- učinek nastopi hitro
povprečni čas do olajšanja je 19‘

- uporaba
redki in blagi simptomi

Antagonisti histamin 2 receptorjev
- učinek nastopi manj hitro vendar hitrejše kot pri ZPČ
povprečni čas do olajšanja je 70'

- uporaba
simptomi se ne pojavljajo dnevno
terapija po potrebi


Slide 7

7

Zaviralci protonske črpalke (ZPČ)
• Najboljši, terapija izbora pri GERB-u

-pozdravi ezofagitis
-vzdrževanje
-kontrola simptomov

-ali obstaja in kakšna je še vloga antacidov in H2R as?
• Cena
-v svetovnem merilu največji delež finančne porabe


Slide 8

8

Stopenjsko zniževanje zdravil pri zdravljenju GERB-a

ZPČ- znižati odmerek za 1/2

Prenehati z ZPČ

2 tedna

Ponovitev
simptomov

½ bolnikov

Antagonisti H2 rec.
*Prokinetik?

*Cisaprid se rutinsko ne uporablja za zdravljenje GERB-a!

Obnovitev terapije z
ZPČ v začetnem
odmerku

DDW 2004, New Orleans


Slide 9

9

Terapija “po potrebi” za GERB
• Strategija:

- po potrebi (jemanje ob simptomih)

- intermitentno (jemanje točno določeni
čas po relapsu GERB-a)
• Razlogi za: - ekonomski

- želja bolnika
• 83-86 % oseb je zadovoljnih s tem načinom
• ni pomembnega znižanja kvalitete življenja

• zmanjša se poraba zdravil (-omeprazol: 0, 43 cps/dan in
-esomeprazol: 0, 34 cps/dan)
DDW 2004, New Orleans
Genval Workshop, Gut 1999.


Slide 10

10

H. pylori gastritis in GERB

vnetje

primarna okužba s
H. pylori v otroštvu

↑HCl nato
↓izločanje

?

↑gastrin

atrofični
Ca
želodca gastritis

vnetje

intestinalna
metaplazija

↓izločanja somatostatina

GERD, Saint Petersburg, 2004


Slide 11

11

Eradikacija H. pylori in GERB

Učinek ZPČ
“Rebaund fenomen”
proti

Nevarnost Ca
za

Odgovor zaenkrat ni znan

GERD, Saint Petersburg, 2004


Slide 12

12

Stimulacija in od pH pogojena negativna povratna zveza
izločanja gastrina med gastrično fazo izločanja želodčne kisline

Distenzija antruma
Beljakovinska hrana
pH v želodcu

sproščanje gastrina

sproščanje somatostatina

sproščanje CGRP*
*calcitonin gene- related peptide

izločanje žel. kisline

želodčni pH


Slide 13

13

Vzdrževalno zdravljenje GERB-a z ZPČ

KORIST

Prepreči poškodbo
sluznice in stem
povezane zaplete:
Barrett, Ca...in izboljša
kvaliteto življenja

tveganje

teoretično ali
realno


Slide 14

14

Kirurško zdravljenje GERB-a ?
• Zdravljene z zdravili ni učinkovito?

• Bolniki z zapletom pri GERB-u (stenoza, ulkus,
krvavitev, displazija)?
• Relativno mladi bolniki odvisni od antisekretorne
terapije?

• Bolniki, ki odklanjajo zdravljenje z zdravili?
• Barrettov požiralnik?


Slide 15

15

Hiperacidne bolezni želodca in dvanajstnika
• vnetje želodčne sluznice (gastritis)

• vnetje sluznice dvanajstnika
• želodčna razjeda
• razjeda dvanajstnika

Vzroki: preveliko izločanje kisline ali gastrina,
okužba s H. pylori, zdravila kot so NSAR, alkohol ...
(95 % duodenalnih in 70 % gastričnih razjed je
povezano s okužbo s H. pylori)


Slide 16

16

Zdravljenje H. pylori pozitivnih razjed
• HP je v tesni vzročni povezavi z ulkusno boleznijo

• Zdravila, ki jih uporabljamo so: ZPČ, antibiotiki in
bizmut v tritirni in štiritirni kombinaciji, 7-14 dni.
Priporočilo Slovenskega združenja
za gastroenterologijo in hepatologijo:

• eden od ZPČ v dozi 2x20 mg
• Metronidazol 2x400 mg in
• Klaritromicin 2x250 mg v trajanju 7 dni
(Ponavadi nadaljujemo z osnovnim odmerkom ZPČ
še 3-4 tedne.)


Slide 17

Maastrichtska priporočila za zdravljenje
okužbe H. pylori (Maastricht 2-2000)
1) Terapija prvega reda (tritirna):
ZPČ 2x / dan (ali RBC- ranitidine bismuth citrate)
Clarithromycin 250 mg 2x / dan
Metronidazol 500 mg 2 x / dan
ali
ZPČ 2 x / dan (ali RBC)
Clarithromycin 500 mg 2 x / dan
Amoxicillin 1000 mg 2 x / dan
2) Terapija drugega reda (štiritirna):
ZPČ 2 x / dan
Bismuth 120 mg 4 x / dan
Metronidazole 500 mg 2 x / dan
Tetracycline 500 mg 4 x / dan
3) Terapija tretjega reda
- se izvaja individualno od primera do primera

17


Slide 18

18

Preverjanje uspeha eradikacijske terapije za H. pylori
• Okužbo HP ugotavljamo samo, če jo imamo namen
zdraviti
• Trenutno prevladuje mnenje, da je potrebno rutinsko
preveriti uspeh terapije
• C 13 urea dihalni test je še vedno zlati standard in se
ga opravi 4-6 tednov po zaključeni terapiji
Ker titer protiteles le počasi upada, serologija (test na osnovi protiteles
ni v pomoč pri oceni uspeha eradikacijske terapije!


Slide 19

19

Zdravljenje H. pylori pozitivnih razjed
• stopnja zacelitve pri razjedi dvanajstnika je

95 % (76 %)
• stopnja zacelitve pri razjedi želodca je
88 % (73 %)
• Eradikacija HP skoraj v celoti prepreči ponovitev
razjede na dvanajstniku in zmanjša recidiv razjede na
želodcu

Treiber, Am J Gastroenterol, 1998


Slide 20

Zdravljenje HP negativne razjede
(Maastricht 2-2000 Consensus)

• ko se prepričamo da je HP status resnično negativen
(potrjeno z večkratnim testiranjem) in bolnik ne jemlje
NSAR potrebujemo test za izključitev Zollinger
Ellisonovega sindroma in sistemske bolezni
• vsako HP negativno razjedo je potrebno biopsirati in
zdraviti empirično z antisekretorno terapijo

20


Slide 21

21

Razlogi za neuspeh terapije H. pylori
• rezistenca na antibiotik

• neustrezno sodelovanje s strani bolnika
• neustrezni izbor terapije
• kajenje

• zemljepisna lega
Pogosto so še vedno prisotne težave posledica
drugih bolezni (pogosto je to GERB)


Slide 22

22

Kronična terapija z NSAR in salicilati in hiperacidne bolezni

• Želodčna kislina ima poglavitno vlogo pri poškodbi
gastroduodenalne sluznice ob istočasnem jemanju
NSAR.
• Učinkovito zaviranje izločanja želodčne kisline z ZPČ
se je pokazalo se je izkazalo kot učinkovita terapija in
profilaksa razjede pri kroničnem jemanju NSAR.


Slide 23

23

Kronična terapija z NSAR in salicilati in hiperacidne bolezni
Zaščitni dejavniki
Agresivni dejavniki
Prostaglandini

NSAR

žel. kislina in pepsin

H. pylori

zaščitna plast
sluzi
bicarbonat
epitelisjke celice

krvni obtok

Seager & Hawkey, BMJ 2001; 323: 1236–9.


Slide 24

Kronična terapija z NSAR in salicilati in
hiperacidne bolezni
zaščitni dejavniki

24

Agresivni dejavniki

Prostaglandini

NSAR

Žel. kislina in pepsin

H. pylori

plast sluzi
bicarbonat

epitelijske
celice
krvni obtok

Seager & Hawkey, BMJ 2001..


Slide 25

25

Bolniki, ki imajo večje tveganje zapletov pri terapiji z NSAR
• starost > 65 let

• anamneza ulkusne bolezni
• istočasna terapija z
-aspirini
-kortikosteroidi
-antikoagulanti

• jemljejo visoke odmerke NSAR
• uživajo alkohol
• kadijo


Slide 26

Predlagana strategija za preprečitev nastanka razjede
zaradi kroničnega jemanja NSAR

26

• Eradicirati HP
- Okužba s H. pylori podvoji možnost zapletov zaradi razjede

• Po možnosti uporabiti COX-2
- COX-2 inhibitorji so bolj varni kot klasični NSAR

• Po možnosti uporabiti ZPČ
- ZPČ so učinkovitejši od antagonistov H2 rec. Misoprostol je dejansko
učinkovitejši od ZPČpri tistih s HP okužbo. Najboljša kombinacija za
visoko rizične bolnike, bi bila nizka doza Misoprostola+ ZPČ.

• Največje tveganje imajo bolniki z nedavnim zapletom zaradi
razjede.
- Za njih naj bi veljala prepoved jemanja NSAR, in uporaba COX-2

in ZPČ +/- Misoprostol

• NSAR so bolj nevarni kot Aspirin.
- Tudi nizke doze Aspirina nosijo tveganje

D. Graham, AGA Clin. simp., Orlando 2003


Slide 27

27

Definicija fukcionalne dispepsije
Rim II kriteriji:
• Težave, ki so prisotne vsaj 12 tednov, za katere ni
nujno, da so kontinuirane, in so se ponavljale znotraj
preteklih 12 mesecev
• Stalna ali ponavljajoča dispepsija (bolečina ali
nelagodje, ki ga bolnik občuti v zgornjem delu
trebuha)
• Ni ugotovljenih znakov za organsko bolezen (vključno
z endoskopijo zgornjih prebavil), ki bi lahko bila vzrok
težavam

• Brez potrditve, da bi dispepsija po defekaciji
popustila ali bila v povezavi s spremenjenim ritmom
defekacije ali spremenjeno konsistenco stolic (npr. da
to ni prevzdražni črevesni sindrom)


Slide 28

28

VZROKI ZA PREBAVNE SIMPTOME ZGORNJIH PREBAVIL

?
GERB

DISPEPSIJA

ULKUSNA DISPEPSIJA

Na voljo je
učinkovita
terapija

FUNKCIONALNA DISPEPSIJA
(neulkusna)

?

?

MEŠANI VZROKI
(biliarni, pankreas, IBS ...


Slide 29

29

Potrditev diagnoze po opravljeni gastroskopiji

11 %

28 %

61 %

Funkcionalna
dispepsija
Hiperacidne bolezni zg.
prebavil (UB, GERB)
Neulkusne bolezni
(ž. kamni, IBS..)

Peura et al: Am j Gastroenterol, 2001


Slide 30

30

Konsekvence dispepsije

• 25 % odraslih oseb v ZDA trpi zaradi ponavljajočih
dispeptičnih težav
• < 50 % jih poišče zdravniško pomoč

• 5 % vseh obiskov v splošni praksi
• veliko ekonomsko breme
• velik vpliv na kvaliteto življenja

Talley et al: Gut, 1999


Slide 31

Zdravljenje dispepsije: strategija
“testiranje in zdravljenje”

31

• 650 bolnikov na dolgotrajnem zdravljenju z
antisekretornimi zdravili zaradi dg. ulkusna bolezen
• - randomiziranih v skupino “testiranje in zdravljenje”
ali skupino običajnega zdravljenja
• Samo 17 % je imelo potrjeno dg. UB

• Iz skupine “testiranje in zdravljenje” je samo 17 %
imelo pozitiven UBT
• Po 12 mesecih je 75 % bolnikov iz skupine
“test/zdrav” še vedno uporabljalo antisekretorno
terapijo
Allison et al, Arch Intern Med 2003.


Slide 32

32

Funkcionalna dispepsija in eradikacija H. pylori
• Meta-analiza, P. Moayyedi et al, BMJ 2000:
eradikacija HP ima majhno vendar statistično
pomembno koristnost pri zdravljenju in odpravi
dispeptičnih simptomov bolnikov z funkcionalno
dispepsijo (9 KRŠ)
• Meta-analiza, L. Laine et al, Ann Intern Med. 2001:
naši rezultati ne podpirajo in ne govorijo v prid
eradikacijske terapije pri zdravljenju funkcionalne
dispepsije (7 KRŠ)


Slide 33

“Cochrane” kolaborativna meta-analiza,
terapije fukcionalne dispesije z ZPČ

33

7 randomiziranih kontrolnih študij (3031 bolnikov)
• Signifikantna heterogenost (p<0,00001)
• Relativno zmanjšanje tveganja = 14% (95% CI = 7% do 20%)
• Število ki ga je treba zdraviti = 9 (95% CI = 6 do 26)

6 randomiziranih kontrolnih študij (2032 bolnikov) je primerjalo
standardno in nizko dozo ZPČ
-ni signifikantne razlike pri omilitvi dispepsije

P. Moayyedi, Aliment Pharmacol Ther 2003


Slide 34

34

Zdravljenje funkcionalne dispepsije
• Vzroki??

- FD>> UD>> drugi
• Konsekvence: € €
• Strategija “testiranje in zdravljenje” naj bi se
uporabljala na področjih z visoko prevalenco HP
okužbe (socioekonomski status)
drugače
• je bolj racionalni pristop z empiričnim zdravljenjem
• potrebujemo dodatne študije, na osnovi katerih bi
lahko sprejeli ustrezno doktrino zdravljenja FD


Slide 35

35

ZAKLJUČEK
• Potrebno je izbrati najbolj učinkovito terapijo ob upoštevanju
cenovne učinkovitosti takega zdravljenja!

• Važno je postaviti pravilno diagnozo in glede na to ustrezno
optimizacijo zdravljenja!
• Ob natančnejši opredelitvi simptomov je potrebno določiti tudi
tveganje za karcinom. To bi omogočilo individualni pristop k
zdravljenju!
• Še vedno marsikaj ni jasno in natančni razlogi za bolezensko
dogajanje (FD), niso jasni!
• Farmacevtska industrija mora ponuditi zdravilo, ki bo imelo
hitrejši učinek, kot ga imajo standardni ZPČ, kar bo omogočilo
boljšo kontrolo simptomov in s tem boljše zdravljenje (GERB)!


Slide 36

36

STRATEGIJA DOLGOTRAJNEGA ZDRAVLJENJA GERB-a

6 mesecev

0

Vzdrževalno
zdravljenje

26 tednov
2-4 t

2-4 t

2-4 t

Intermitentno
Po potrebi

Brez težav po
začetnem zdravljenju


Slide 37

37

Dispepsija

• “slaba vest želodca, ki je kriv”1
• Rim II: bolečina ali nelagodje, ki ga bolnik občuti v
zgornjem delu trebuha 2
- ne vključuje zgage in regurgitacije

• Kanadska delovna skupina je med kriterije vključila
tudi zgago in regurgitacijo 3

1 dr. Crean (obdolžiti bolnika)
2 Talley et al. GUT 1999.
3 van Zanten et al. CMAJ 2000.