26.05.2011.

Terapija Diabetes mellitus-a tip 2

prof dr Aleksandar ĐUKIĆ

Centar za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KC Kragujevac

AGENDA



Epidemiologija, definicija, podela i etiopatogeneza DM



Op šti principi terapija DM tip 2



Algoritam lečenja DM tip 2



Lekovi u fokusu: metformin i preparati inkretinskog koncepta

Diabetes mellitus:



epidemiologija



Diabetes mellitus je bolest čija je pandemija u toku

Trend porasta incidence DM

300 300 250 200 miliona pacijenata 150 100 50 0 1995 150 2000 2005 2010 2015 2020 2025

USA/Kanada 25.0m

39.7m (+59%)

Incidenca DM u svetu

Broj ljudi sa DM (u milionima) po regionima za 2003 i 2025 (porast 72%)

Evropa 38.2m

44.2m (+16%) Azia 81.8m

156.1m (+91%) Srednji Istok 18.2m

35.9m (+97%) Latinska Amerika 10.4m

19.7m (+88%) Afrika 13.6m

26.9m (+98%)

P. Zimmet, International Diabetes Institute Melbourne, 2003.

Australazija 1.1m

1.7m (+59%)

Prevalencija dijabetesa 2000 - 2025

350 300 250 200 150 100 50 0 Svet

King H., Diabetes Care, 1998

Razvijene zemlje 2000 2025 Zemlje u razvoju



Diabetes mellitus nije blaga bolest, posledice za pojedinca i društvo su ogromne

Relativ ni troškovi zbog DM 120 100 80 60 40 20 0 $30 Moždani udar

US podaci 1990 –1993

$44 Depresija $65 Arthritis $92 $104 Diabetes Maligniteti Adapted from www.cdc.gov/diabetes/pubs/costs/index.htm. Accessed 1 April 2007.

Troškovi lečenja DM u Evropi Ambulantno lečenje 18% Lekovi za dijabetes 7% Drugi lekovi 21% = € 29 milijardi godišnje Hospitalizacija 55% Adapted from Jönsson B. Diabetologia 2002; 45:S5–S12.

UČEŠĆE TROŠKOVA LEČENJA PACIJENATA OBOLELIH OD DIABETES MELLITUS-A KOJI SU HOSPITALIZOVANI U KC KG U PERIODU 01.01.-30.09.2007.

insulini 12% oralni antidijabetici 1% insulini ostalo 87% oralni antidijabetici ostalo



Komplikacije Diabetes mellitus-a se u velikoj meri mogu sprečiti

HbA 1c i relativni rizik za mikrovaskularne komplikacije: DCCT 20 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 HbA 1c (%) 10 11 DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.

1. Adapted from Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.

2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

3. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.

12 Retinopathy Nephropathy Neuropathy Microalbuminuria

Redukcija troškova lečenja zavisno od poboljšanja glikoregulacije DM2 1994 1995 1996 1997 0 –100 –200 –300 –400 –500 –600 –700 –800 –900 –$772 –$685 –$821 –1000 –$950

Pacienti sa HbA 1c smanjenim za  1% tokom 1992 i 1993 Te odrđanim smanjenjem 1994 su shvaćeni kao sa poboljšanom glikoregulacijom (n = 732); svi drugi su klasifikovani kao nepoboljšani (n = 4,012)

Adapted from Wagner EH, et al. JAMA 2001; 285:182 –189.

Diabetes mellitus:



dijagnoza

TOLERANCIJA GLIKOZE

»

Normalna tolerancija glikoze

»

“Predijabetes”



Povi šena glikemija našte (engl. impaired fasting glucose, IFG)



Smanjena tolerancija glikoze (engl. impaired glucose tolerance, IGT)

»

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus:



definicija

DEFINICIJA

Diabetes mellitus

je stanje hronične hiperglikemije (ali i poremećja metabolizma drugih ugljenih hidrata, masti i proteina), koje nastaje kao posledica apsolutnog i/ili relativnog nedostatka insulina ili nedostatka dejstva insulina. U kasnijem toku bolesti mogu se pojaviti komplikacije na malim krvnim sudovima (mikroangiopatije) i velikim krvnim sudovima (makroangiopatije).

Diabetes mellitus:



podela i etiopatogeneza

PODELA DIABETES MELLITUS-a (Ministarstvo zdravlja, Republika Srbija)

»

Diabetes mellitus tip 1

»

Diabetes mellitus tip 2



Kod negojaznih osoba (LADA)



Kod gojaznih osoba

»

Drugi specifični tipovi dijabetesa

      

bolesti pankreasa indukovani infekcijama endokrinopatije indukovani lekovima ili hemijskim supstancama abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina poremećaji insulinskog receptora genetski sindromi

»

Gestacijski Diabetes mellitus

ETIOPATOGENEZA DIABETES MELLITUS-a



Autoimunski insulitis



Sindrom rezistencije na insulin hiperinsulinemije



Ostali mehanizmi:

      

smanjeno stvaranje insulina zbog razaranja endokrinog pankreasa infekcije endokrinopatije lekovi i toksini abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina abnormalnosti insulinskih receptora genetski sindromi

AUTOIMUNSKI INSULITIS 10-20%

  Diabetes mellitus tip 1 

Mlađi od 35 god



Negativna porodična anamneza

 

Burno ispoljavanje (DKA) Doživotna zavisnost od insulina

Diabetes mellitus tip 2 (negojaznih osoba, podtip LADA)    

Stariji od 35 godina Obično nisu gojazni Negativna porodična anamneza Rani neuspeh terapije OA i brz razvoj insulinske zavisnosti

REZISTENCIJA NA INSULIN 80-90%

 Diabetes mellitus tip 2 (gojaznih osoba) 

Obično posle 35 godina

   

Osobe su gojazne Pozitivna porodična anamneza Duži period vremena delotvorni su OA, kasnije razvoj sekundarne zavisnosti od insulina Postoje klinički markeri Metabolčičkog sindroma X

MEHANIZAM NASTANKA REZISTENCIJE NA INSULIN

 INICIJALNA RI  genetski uslovljen poreme ćaj u transdukciji insulinskog signala  mogu biti zahva ćeni svi nivoi transmisije: » vezivanje insulina za  subjedinicu » tirozin kinazna aktivnost  subjedinice » nishodna transdukcija signala (IRS 1 i 2, Synip, GLUT 1 i 4)  Dominatano zahvaćeno mišićno i masno tkivo

POREKLO REZISTENCIJE NA INSULIN

James Neel izla že koncept koji najbolje integriše efekte genotipa i faktora okoline:

model štedljivog genotipa

(“thrifty genotype”)

REZISTENCIJA NA INSULIN Rodovsko-lovačka zajdnica

“ŠTEDLJIVI” GENOTIP

Moderno društvo Gozba i gladovanje Gozba

Intolerancija gli kozelipidemija Hipertenzija

Maksimalna metabolička

  

efikasnost Hepatična glukoneogeneza Hepatička lipogeneza Selektivna rezistencija na insulin u mišićima PREŽIVLJAVANJE

  

Hiperinsulinemija Hiperkalorijska ishrana, visoko zasićene masti Fizička neaktivnost Gojaznost Iscrpljivanje beta-ćelija INTOLERANCIJA GLIKOZE DISLIPIDEMIJA HIPERTENZIJA

EVOLUCIJA DIABETES MELLITUS-A tip 2 350 300 250 200 150 100 50 Postprandijalna N ašte GLIKEMIJA Insulinska rezistencija 250 200 150 100 50 Sekrecija insulina Prediabetes Dijabetes Kardiovaskularne bolesti Mikrovaskularna bolest -5 0 5 10 15 20 25 30 Godine -10

Diabetes mellitus:



terapija

Zdravstveni tim: lekar, farmaceut, sestra, dijetetičar...

Pravilna ishrana Medikamenti LEČENJE DM Samokontrola Fizička aktivnost Edukacija

TESTOVI ZA ISPITIVANJE KVALITETA GLIKOREGULACIJE

HbA 1c 7.0% Procena dugoročnog kvaliteta glikoregulacije (prosečno kretanje glikemije u protekla 2-3 meseca) PPG Pik glukoze u krvi (glikemija 1,5 2h nakon početka obroka) 7.5 mmol/l FPG Bazalna glikemija (glikemija pre obroka) 5.5 mmol/l

ADA, AACE, and IDF Guidelines: Treatment Goals for HbA 1c , FPG, and PPG

Parameter FPG, mg/dL (mmol/L) PPG, mg/dL (mmol/L) HbA 1c , % ADA 1 Goal 70–130 (3.9–7.2) <180 (<10)

<7

AACE/ACE Goal <110 (<6.1) <140 (<7.8)

≤6.5

2,3 IDF Goal 4 <100 (<5.5) <140 (<7.8)

<6.5

ADA:

The general goal of < 7% appears reasonable for many adults with diabetes. Less stringent HbA 1c goals may be appropriate for other patients especially those with a history of hypoglycemia.

AACE:

Achieving an HbA 1c of 6.5% is recommended as the primary goal, but this goal must be customized for the individual patient, with consideration of numerous factors, especially hypoglycemia.

AACE=American Association of Clinical Endocrinologists; ACE=American College of Endocrinology; ADA=American Diabetes Association; FPG=fasting plasma glucose; PPG=postprandial glucose.

a Reference to a non-diabetic range of 4.0% to 6.0% using a DCCT-based assay.

1. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.

2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13:(suppl 1)3–68. 3. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15(6):540–59. 4. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG.pdf. Accessed February 9, 2010.

TERAPIJA DIABETES MELLITUS-a TIP 2

Nasleđe Faktori rizika Predijabetes FOKUS AKTIVNOSTI Klinički Klinički nemanifestan manifestan DM tip 2 DM tip 2 NEPREPO ZNAVANJE FAKTORA RIZIKA KLINIČKI PRAVOVREMENA, ALI PATOFIZIOLOŠKI KASNA DIJAGNOZA KASNA KLINIČKA DIJAGNOZA

KLJUČNI PROBLEMI



Nedovoljna posvećenost faktorima rizika za DM tip 2



Kasna dijagnoza i zanemarivanje progresivne prirode DM tip 2



Nedovoljno agresivna kontrola bolesti



sporo kretanje kroz terapijski algoritam



strah i pacijenta i lekara novih terapijskih modaliteta



Nedovoljna samokontrola

» previše često donošenje terapijskih odluka samo na osnovu glikemije našte » nedovoljno često određivanje postprandijalnih glikemija i HbA1c

Usagla šeni algoritam za započinjanje i usklađivanje terapije Američke dijabetes asocijacije (ADA) i Evropske asocijacije za proučavanje dijabetesa (EASD)

Extrapolation of the time of deterioration of beta-cell dysfunction

100 80 60 40 20 0 –12 –10 –8 –6 –4 –2 Years from diagnosis 0 Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249 –1258 2 4

50%

6

HbA1c < 7% 3 meseca !

Ključni patofiziološki procesi u Diabetes mellitus-u tip 2

 INSULINSKA REZISTENCIJA  DISFUNKCIJA BETA ĆELIJA  HIPERGLIKEMIJA

Terapija dijabetesa

Oralni antidijabetici

FARMAKOLOŠKE GRUPE ORALNIH ANTIDIJABETIKA

       SULFONILUREJA MEGLITINIDI (kratkodelujući insulotropni agensi) BIGVANIDINI PPAR γ agonisti (THIAZOLIDINEDIONI) PPAR ά,γ agonisti (GLITAZARI) INHIBITORI  -GLUKOZIDAZE POTENCIRANJE INKRETINSKOG EFEKTA: DPP4 inhibitori, GLP-1 mimetici, GLP-1 analozi

•

SULFONILUREJA

•

MEGLITINIDI

•

DPP-4 inhibitori

•

GLP-1 analozi

•

GLP-1 mimetici

•

BIGVANIDINI

•

THIAZOLIDINEDIONI

•

PPARάγ agonisti

•

INHIBITORI



-GLUKOZIDAZE DISFUNKCIJA BETA ĆELIJA INSULINSKA REZISTENCIJA BRZINA APSORPCIJE GLIKOZE

Oralna antihiperglikemijska sredstva Disfunkcija beta ćelija (insulinska sekrecija)



Sulfonilureja I generacija tolbutamid, hlorpropamid, acetoheksamidin, tolazamin II generacija glibenklamid, gliklazid, glipizid, glikvidon III generacija glimepirid



Meglitinidi



repaglinid, nateglinid

Oralna antihiperglikemijska sredstva insulinska senzitivnost



Bigvanidi



metformin



Tiazolidindioni



pioglitazon, roziglitazon Oralna antihiperglikemijska sredstva apsorpcija glukoze



Inhibitori alfa glukozidaze



akarboza, miglitol

METFORMIN

METFORMIN podaci iz UKPDS-a



Lečenje Metforminom, SU ili insulinom ima isti efekat na kvalitet glikoregulacije u DM2 Primena Metformina



Smanjuje kardiovaskularni rizik



Nema hipoglikemija, ni dobijanja u TM



Signifikatno manji ukupni i za DM vezan mortalitet, kao i završne tačke DM

UKPDS

-50 -40 -30 -20 -10 relativni rizik 0 Ukupna smrtnost mikrovaskularna bolest AIM CVI 10 20 SU/insulin metformin

REDUKCIJA KARDIOVASKULARNOG RIZIKA SU/insulin metaformin beta-blokator losartan enalapril felodipin fenofibrat gemfibrozil pravastatin simvastatin -60 -51 -50 -40 -42 -39 -40 -27 -24 -25 -23 -24 -16 -30 -20 -10 smanjenje rizika (%)

Libby P. Metformin and vascular protection: a cardiologist s view. Diabetes Metab 2003, 29, 6S117-20

0

METFORMIN plejotropni efekti

     POBOLJŠAVA Senzitivnost na insulin Fibrinoliza Kapilarni protok Hemoreološka svojstva Postishemični protok SMANJUJE 

Hipertrigliceridemija

 

Formiranje AGE Umrežavanje fibrina



Neovaskularizacija



Oksidativni stres SMANJENJE ATEROGENEZE

MAKSIMALIZACIJA

primene Metformina u osoba sa DM tip 2

G C Jones, J P Macklin W and D Alexander BMJ

2003;326:4-5 (4 January)

METFORMIN



Prva linija farmakoterapije u DM tip 2

»

Uvesti ga odmah po otkrivanju bolesti



Propisivanje svima kojima je indikovan

»

Propisati ga svima koji nemaju kontraindikacije i koji nemju nuspojave

»

Ne prekidati sa njegovom primenom (ni nakon uvođenja insulinske terapije)



Postizanje optimalne doze

»

Minimalna doza 1500mg, maksimalna 3000mg, opstimalna 2000mg

»

Postepeno uvo đenje (2x250mg) i povećavanje doze u intervalima 5 do 10 dana

»

Lek uzimati za vreme ili nakon obroka

LEKOVI INKRETISNKOG KONCEPTA

Inkretinski efekat

Oralno uzeta glukoza dovodi do značajno boljeg insulinskog odgovora nego kada se aplikuje intravenski što ukazuje na prisustvo supstanci unutar gastrointestinalnog trakta koje stimulišu glukozom indukovano oslobadjanje insulina. Creutzfeldt.

Diabetologia.

1985;28:565.

Definicija inkretina

“GIT faktori koji povećavaju glukozom-stimulisanu insulinsku sekreciju ”

In testine In ● cre ● tin Se cret ion In sulin

Creutzfeldt.

Diabetologia

. 1985;28:565.

GLP-1: Intestinalni hormon

• • • Sekretuju ga L ćelije intestinalne mukoze nakon obroka Efekti – – – – – Stimuliše insulinsku sekreciju Suprimira sekreciju glukagona Usporava pražnjenje želuca Povećava osećaj sitosti Povećava masu  ćelija/replikaciju u životinja Brzo se inaktivira proteaznim enzimom dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) Drucker.

Diabetes Care

. 2003;26:2929.

25 20

Native GLP-1 must be administered continuously to realise full therapeutic potential

Intermittent (16 h/day) GLP-1 IV infusion (8 ng/kg/min) (n=8) 25 Continuous (24 h/day) GLP-1 IV infusion (8 ng/kg/min) (n=8) 20 15 15 10 10 5 04 PBS 08 GLP-1 infusion 12 16 Time (h) 20 00 Blood glucose profiles: PBS 04 Day 0 5 04 08 Day 7 GLP-1 infusion 12 16 Time (h) 20 00 04 Adapted from Larsen et al, Diabetes Care 2001;24:1416–21 PBS, phosphate-buffered saline 55

Farmakološki pristup modulaciji GLP-1 delovanja u dijabetesu

• •

Agonisti GLP-1 receptora

– Mimetici • Poseduju fiziološke karakteristike i biološku aktivnost nativnog GLP-1 ali su rezistentni na degradaciju od strane DPP-IV •

Exenatide (exendin-4)

– Analozi • Produžen polu-život modulacijom rekombinantnog humanog GLP-1 koji je rezistentan na degradaciju od strane DPP-IV •

Liraglutide DPP-IV inhibitori

•

Vildagliptin, sitagliptin

Drucker.

Diabetes Care

. 2003;26:2929.

Dungan.

Clin Diabetes

. 2005;23:56.

Liraglutide is a once-daily, human GLP-1 analogue

Human GLP-1 7 9

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Glu Lys Ala Ala Gln Phe Ile Ala Trp Leu Gly Val Glu Lys Leu Tyr

36

Gly Arg Ser Ser Gly

Enzymatic degradation by DPP-4 Liraglutide 7 9

His Ala Glu Gly Thr

C-16 fatty acid (palmitoyl)

Phe Thr Ser Asp Val Glu Glu Lys Ala Ala Gln Phe Ile Ala TrpLeu Gly Val Glu Leu Arg Tyr Ser Ser

36

Gly Arg Gly

97% homology to human GLP-1 Improved PK: albumin binding though acylation; self-association T ½ =1.5–2.1 min • • • Slow absorption from subcutis Resistant to DPP-4 Long plasma half-life (T ½ =13 h) Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al, Diabetes 2004;53:1187–94 57

Glycaemic control: liraglutide monotherapy markedly reduces HbA

1c

0.4

Placebo 0.65 mg/day 1.25 mg/day 1.90 mg/day

0.0

-0.4

-0.8

Mean baseline HbA 1c = 8.2% Mean baseline HbA 1c = 8.1% Mean baseline HbA 1c = 8.3% Mean baseline HbA 1c = 8.5%

1.7%

HbA 1c reduction vs. placebo -1.2

-1.6

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Plotted data are estimated means from the model corrected for pre-treatment, treatment and baseline as covariate ; p values are vs. placebo Vilsbøll et al, Diabetes Care 2007;30:1608–10 58

Novi pravci u terapiji DM2

• Poboljšanje preparata “inkretinskog koncepta” – Novi DDP-IV inhibitori – Analozi GLP-1 sa produženim dejstvom • Agonisti PPAR-ά,γ (potencijalan simultani efekat na DM i HLP) • Osteokalcin • Inhibitori Natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT 1) u bubrezima

UMESTO ZAKLJUČKA: Koliko smo uspešni u lečenju dijabetes?

   

GLIKOREGULACIJA

– HbA 1c <7%

KRVNI PRITISAK

– TA <130/80 mmHg 57.1% 45.5%

LIPOREGULACIJA

– LDL-holesterol < 2.6 mmol/L 46.5% Samo

12.2%

obolelih od dijabetesa uspeva da ostvari sva 3 cilja NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey; 1. Cheung BM, et al. Am J Med. 2009;122(5):443–453.

2. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.