METABOLICKE POSLEDICE NEDOSTATKA INSULINA
Download
Report
Transcript METABOLICKE POSLEDICE NEDOSTATKA INSULINA
Doc. Dr Mirjana Milošević-Tošić
Najveći
javno zdravstveni izazov 21. veka
2011.
godine 366 miliona ljudi na planeti sa
dijabetesom
Umrlo 4,6 miliona
2020
U
godine – procena 556 miliona obolelih
80% u zemljama u razvoju
Srbiji 630 000 obolelih (8,6% stanovništa)
ali sa tendencijom porasta
Grupa
metabolickih oboljenja sa
hiperglikemijom bilo zbog apsolutnog ili
relativnog nedostatka insulina
Pracena
hronicnim kmplikacijama koje
dovode do oštecenja brojnih organa: oci,
bubreg, nervno tkivo, srce, krvni sudovi..
Areteas
– Grčki lekar 120-250 A.D. Opisao
oboljenje sa svim simtomima dijabetesa
DIJABETES-
DIABAINEIN Grčka reć za sifon jer
se kod ove bolesti tečnost ne može zadržati u
telu
1764
g Thomas Willis utvrdio da je kod ovih
bolesnika urin sladak (sadrži šečer ili med)
Langerhansova
ostrvca-endokrina funkcija
pankreasa
1-2 miliona
najviše u repu pankreasa
čelije- GLUKAGON
čelije- INSULIN (70% od svih čelija)
Δ čelije – SOMATOSTATIN
čelije - POLIPEPTIDI
1869.g Paul Langerhans -student
1889.g. J.Mehring i O.Minkowski – pankreatektomija
→ dijabetes
1901.g. E.Opie – veza izmedju ostrvaca i dijabetesa
1921.g. Banting i Best dokazali da ekstrakt ostrvaca
ima hipoglikemijski efekat
1923.g. Banting i MacLeod –NOBELOVA NAGRADA
1953.g. Sanger- NOBELOVA NAGRADA za sekvencu AK
STRUTURA:
Polipeptid
51 AK
6000 Mt
2 lanca A (21AK) i B (30AK)
1922 Leonard Thompson-prvi pacijent koji je primio insulin
METABOLIZAM UGLJENIH HIDRATA
ULAZAK
GLUKOZE U ČELIJE
STIMULACIJA
KORIŠČENJA GLUKOZE
STIMULACIJA GLIKOLIZE-AKTIVACIJA KINAZA
STIMULACIJA PENTOZA FOSFATNOG PUTA
↑GLIKOGENEZE
INHIBICIJA
NASTANKA GLUKOZE
↓ GLIKOGENOLIZE
↓ GLUKONEOGENEZE
METABOLIZAM LIPIDA
↑ SINTEZA MASNIH KISELINA, BRŽI ULAZAK U MASNO TKIVO (PAD
KONCENTRACIJE MK POSLE OBROKA) A INHIBICIJA IZLASKA
↑ LIPOGENEZE-SINTEZE TRIACILGLICEROLA
↑ DEPONOVANJE TRIACILGLICEROLA U MASNOM TKIVU
↓ LIPOLIZU – INHIBIRA HORMON SENZITIVNU LIPAZU
METABOLIZAM PROTEINA
↑ SINTEZE PROTEINA
↓ RAZGRADNJA PROTEINA
INSULIN JE ANABOLIČKI HORMON
HIPERGLIKEMIJA
GLIKOZURIJA
OSMOTSKA
DIUREZA
DEHIDRATACIJA
METABOLIZAM MASTI
POJACANA LIPOLIZA
POJACANA BETA OKSIDACIJA MK U JETRI
POJACANO STVARANJE ACETIL CoA
SINDROM 3P : POLIFAGIA, POLIURIJA, POLIDIPSIJA
TIP
I –NEDOSTATAK INSULINA (IDDM)
TIP
II- INSULINSKA NEOSETLJIVOST (IUDM)
DRUGI
SPECIFIČNI TIPOVI DIJABETESA
GESTACIJSKI
DIJABETES (GDM)
15-25
% SVIH PACIJENATA OBOLELIH OD DIJABETESA
DECA I < OD 35 GODINA
JUVENILNI TIP DIJABETESA
Incidenca 13,5/100 000 stanovnika (~ 1400 obolelih u Srbiji)
OSTECENA
OSTRVACA
SINTEZA
SKLADISTENJE
SEKRECIJA
DVA
FUNKCIJA β CELIJA LANGER-HANSOVIH
TIPA:
Tip 1A – autoimuna destrukcija
Tip 1 B – idiopatski oblik
GENETSKA
5-10% VJEROVATNOCE DA CE OBOLETI DETE
ALELI GRUPE D KOMPLEKSA HLA (DR3, DR4, Dw3)
UTICAJ
SREDINE
VIRUSNA INFEKCIJA β CELIJA (RUBEOLA)
UPALA
SKLONOST
LANGERHANSOVIH OSTRVACA
LIMFOCITNA INFILTRACIJA
AKTIVIRANI T LIMFOCITI (na membranama antigen HLADR i receptor za interleukin 2)
AUTOIMUNI
PROCES
autoantitela prisutna u 85-90% pacijenata kod
prve detekcije hiperglikemije
Cest kod drugih autoimunih bolesti: Hasimot
tireoiditis, vitiligo..
UNISTENJE
β CELIJA LANGERHANSOVIH
OSTRVACA (humoralni i celularni). Antitela na
membrani ometaju lucenje insulina i pre
ostecenja celija)
Tipični
simptomi za dijabetes često sa
ketonurijom
Mladji
od 35 godina ( ne uvek)
Glikemija
našte > 7 mmol/l
Odredjivanje
antitela (ICA, GAD, IA2) za
razlikovanje tipa A i B
Insulin
nezavisni dijabetes IUDM
Epidemijske
razmere. WHO do 2015. godine
350 miliona ljudi ce oboleti
Koncentracija
insulina: niska, normalna ili
povecana ali nedovoljna da odrzi homeostazu
glukoze
RELATIVNI NEDOSTATAK INSULINA
SMANJENA OSETLJIVOST NA INSULIN –MAKSIMALNA
UTILIZACIJA GLUKOZE ZA 30%-60% NIŽA NEGO KOD
ZDRAVIH
OSTECENJA CILJNIH TKIVA
OSTECENJA INSULINSKIH RECEPTORA
POSTRECEPTORSKA OSTECENJA-defekt u prenosu signala sa
smanjenom translokacijom glikoznih transportera.
CIRKULISUCI ANTAGONISTI INSULINA
HORMONSKI (HORMON RASTA, GLUKOKORTIKOIDI,
KATEHOLAMINI, GLUKAGON)
NEHORMONSKI ( INSULINSKA ANTITELA, ANTITELA NA
INSULINSKE RECEPTORE..)
Neravnoteza izmedju smanjene osetljivosti tkiva
na insulin i smanjene sposobnosti beta celija da
luce dodatno insulin
Neophodno sadejstvo genetske predispozicije i
spoljašnjih faktora
GENETSKI-NIJE OTKRIVENA MUTACIJA
Decja dob-mutacija gena za glukokinazu
Bitni jer odredjuju osetljivost prema spoljašnjim faktorima
Identični blizanci 70-90%
Ako je bolest prisutna kod oba roditelja 40%
GOJAZNOST (oko 50%)-SMANJENA OSETLJIVOST TKIVA NA
INSULIN
ISHRANA
NACIN ZIVOTA
HIPERGLIKEMIJA
U POCETKU BOLESTI SMANJENA OSETLJIVOST
TKIVA NA INSULIN DOVODI DO POVECANE
PROIZVODNJE GLUKOZE U JETRI UZ I DALJE
SMANJENI UTROSAK GLUKOZE U TKIVIMA. BETA
STANICE DODATNO LUCE INSULIN ALI NE MOGU
DA KOMPENZUJU SMANJENU TKIVNU
OSETLJIVOST.
HIPERGLIKEMIJA
UZ HIPERINSULINEMIJU
SA HIPOINSULINEMIJOM
HIPERINSULINEMIJA SMANJUJE BROJ RECEPTORA
ZA INSULIN I DEJSTVO POSTRECEPTORSKIH
MEHANIZAMA. BETA CELIJE SE VREMENOM ISCRPE
I DOLAZI DO HIPOINSULINEMIJE
Glikemija
našte > 7 mmol/l
Glikemija
u slučajnom uzorku > 11,1 mmol/l
2h
OGTT-a > 11,1 mmol/l
SKRINING- ODREDJIVANJE GLIKEMIJE
NAŠTE U SVIH OSOBA STARIJIH OD 45
GODINA SVAKE 3 GODINE
VREME
koncentracija glukoze
mmol/l
NORMALNO
PATOLOŠKI
NAŠTE
ISPOD 5,55
IZNAD 7,22
60 MIN
ISPOD 8,88
IZNAD 12,2
120 MIN
ISPOD 6,66
IZNAD 7,8
180 MIN
MANJE OD
POČETNE
IZNAD 7,22
Koncentracija glukoze od 7,0 mmol/l dobijena u dva
navrata dovoljna za postavaljanje dijagnoze
10-16 h gladovanja
75g glukoze u 250-300 ml vode
Poremecaji
u toleranciji glukoze se mogu
utvrditi godinama pre jasnog ispoljavanja
bolesti
50%
pacijenata u trenutku prvi put
postavljene dijagnoze ima jednu ili više
dijabetesnih komplikacija.
Vrednosti
našte na gornjim granicama
normale
Koncentracija glukoze u 120 min. OGTT
7,8 mmol/l normalna glukozna tolerancija
7,8 – 11,1 mmol/l smanjena tolerancija na
glukozu
11,1 mmol/l dijabetes melitus
Centralna-viscelarna
gojaznost
102 cm za muškarce 88 cm za žene (USA)
94 cm za muškarce i 80 cm za ćene (EU)
Povišeni
triacilgliceroli (veći od 1,7 mmol/l)
Snižen HDL holesterol(niži od 1,3 mmol/l za
muškarce i 1,29 mmol/l za žene )
Povišen krvni pritisak (130/85 i više)
Povišena glikemija našte (više od 5,6 mmol/l
uraditi OGTT)
Indeks telesne mase veći od 30
Intravenski
Kod oboljenja gastrointestinalnog trakta
0,33 gr glukoze/kg TT
Krv se uzima na 5 min. do 65-tog minuta
Test
test opterecenja glukozom
opterecenja insulinom
Ispituje se osetljivost na insulin
Daje se 0,1 jed. /kgTT brzodelujuceg insulina
30 min. posle davanja ½ vrednosti
Oprez - hipoglikemijski sok
Test
Tolbutamid stimulise sekreciju insulina
Dijagnostika hipoglikemije zbog sekrecije
insulinoma
Za 20 min. koncentracija 75% od pocetne
(insulinom veci pad)
Test
opterecenja tolbutamidom
opterecenja adrenalinom
Dobijeni porast pokazatelj raspolozivosti
glikogena u jetri
o
Karbonilna grupa glukoze reaguje sa slobodnim
amino grupama proteina
N-terminalna amino grupa
ε amino grupa lizina
Pri
tome najpre nastaje nestabilna Schiff-ova baza
(„pre-A1c” ili nestabilni A1c), koja zatim
Amadorijevim premeštanjem prelazi u stabilan
ketoamin
Glikozilacija proteina
Hemoglobin → HbA1c
α kristalina →↘rastvorljivost, katarakta
Kolagena bazalne membrane
IgG-infekcije
Apolipoprotein B-↗LDL
%
HbA1 u odnosu na ukupan hemoglobin
Nalaz
HbA1 < 7%
Promena koncentracije HbA1
značajna
Problemi:
Anemije
Aspirinske terapije
Splenektomije
od 2% klinički je
Prosečna koncentracija glukoze (mmol/L)=
1,76 x HbA1c (%) – 3,67
HbA1c (mmol/mol) = [HbA1c (%) – 2,15] x
10,929
Tabela 1. Odnos između starih i novih jedinica za HbA1c
HbA1c (%)
4,0
5,0
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
HbA1c (mmol/mol)
20
31
42
48
53
58
64
69
75
80
86
A.Genetski
deficit funkcije beta ćelija
Genetski uslovljeni defekti u dejstvu insulina
DM usled bolesti egzokrinog pankreasa
DM indukovan lekovima i hemikalijama
Glukokortikoidi, nikotinska kiselina, tireodni
hormoni, tizidi, beta adrenergicni agonisti, gama
interferon..)
DM
indukovan infekcijama
Druge nasledne bolesti (Daunov sindrom,
Turnerov s. Porfirije, Klinfelterov s.
Huntigtonova horea...
7%
trudnica (1-14%)
Rizik
za majku i dete
OGTT
u 24-28 nedelji gestacije
Našte > 5,1 mmol/l
1 h > 10,0 mmol/l
2 h > 8,5 mmol/l
80-90 %
navika
trudnica zahteva samo promenu životnih