Curso trianual de Cardiología.

Sociedad de Cardiología de Entre Ríos. 29 agosto de 2008.

Miocarditis: Diagnóstico y Tratamiento Míocardiopatías no específicas. Dilatada, Hipertrófica, Restrictiva.

Dr. Botta, Cristian Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco.

Clínica de Nefrología y Enfermedades Cardiovasculares.

Santa Fe

Miocarditis

Definición

- Inflamación multifocal o difusa del tejido miocárdico asociada a fenómenos de necrosis celular y grados variables de disfunción ventricular.

- Puede afectar concomitantemente a intersticio, vasos o pericardio.

- Cuando la afectación pericárdica es predominante se habla de miopericarditis .

Incidencia:

   La incidencia real de la miocarditis, sea clínica o subclínica en las diferentes poblaciones se desconoce 1 . Nomenclatura no estandarizada.

Relativamente infrecuente.

  Ventana diagnóstica estrecha.

Requiere métodos diagnósticos cuya utilidad está en discusión.

1

-EHJ . Friman. The incidence of miocarditis. 1999;20:1063-1065

POBLACIÓN CRITERIOS Dº Miocarditis sintomática

Clínica/ BQ/ BEM/ Autopsia

Miocarditis autópsica

Dallas

Miocarditis autópsica

Criterios de Dallas.

IAM coros normales IAM coros normales MS en jóvenes

Bx Dallas Bx inmunohisto

MS en < 40 años.

BEM en disfunción sistólica

Autopsia Autopsia + Dallas Bx Dallas

Tras antivariólica entre militares no expuestos.

Clínicos y BQ

MUESTRA INCIDENCIA REFERENCIA

N= 672672 Soldados suecos en 10 años. Prosp.

0 ´ 2/1000 p-a Anual media 0 ´ 02%.

J. Karjalainen and J. Heikkilä. EHJ (1999) 20, 1120-1125

N=17162 General Hospital, Turin 0 ´ 5% N= 12747 autopsias consecutivas N= 34 N=12 en 6 años.

US Air force recruits.

N=187 N = 348 en 5 años.

N= 230,734 1 ´ 6% 33% 11/12 (91%) 0 ´ 5/100.000

(10% MS) 20 % 17 ´ 5%

Passarino Arch Pathol Lab Med. 1997 Jun;121(6):619-22 Gravanis MG. Arch Pathol Lab 1991; 15 390-2 Dec. JACC 1992 20:85-9 Angelini et al. Heart 2000; 84: 245-250.

PhillipsM. JAMA 1986; 256:2696-9 Drory Am J Cardiol 1991;68:1388-92 Lieberman E. JACC 1991 ;18:1617-26.

7.8 / 100,000 p-a (1 per 12 819 primary vaccinees)

Halsell JS JAMA. 2003 Jun 25;289(24):3306-8.

Clasificación

 La nomenclatura y clasificación de la miocarditis aún no ha sido estandarizada 1  Existen clasificaciones clásicas: cronológica, etiológica-morfológica y clínico-patológica

Fuse K. Predictors of disease course in acute myocarditis. Circulation 2000; 102:2829-2835

Clasificación

CLASIFICACION CRONOLÓGICA

Kodama Circ J 2001

TIPOS Aguda fulminante.

Aguda común.

Crónica persistente.

Crónica recurrente.

Crónica latente.

PROS ETIOLÓGICA

Saphir Arch Path.1941

Infecciosa Tóxica Inmunológica Idiopática HISTOLÓGICA

Baandrup BHJ 1982

.

Linfocítica Eosinofílica.

Células gigantes.

CLINICOPATOLOGICA

Lieberman JACC 1991

Fulminante Aguda Crónica activa Crónica persistente.

Facil de identificar clínicamente.

Correlación probada con pronóstico.

Puede automáticamente orientar a tratamiento o profilaxis.

Cuantifica el daño La celularidad puede orientar a la etiología.

Permite IHQ Relacionada con el pronóstico.

Clínicamente identificable Referencia en posteriores trabajos.

CONTRAS

Utiliza terminología no cardiaca.

No hace referencia a causa o tipo histológico que puede ser relevante para tto.

No se relaciona con pronóstico o severidad.

En muchas ocasiones no se conoce la etiología.

Requiere muestras AP No hace referencia al pronóstico ni al tiempo de evolución .Es extensiva Pueden ser difíciles de identificar al principio.

Terminología hepatitis

Fuse K. Predictors of disease course in acute myocarditis. Circulation 2000; 102:2829-2835

Miocarditis

CRONOLÓGICA

Kodama Circ J 2001

Aguda fulminante.

Aguda común.

Cr persistente.

Cr recurrente.

Crónica latente. Facil de identificar clínicamente. Puede usarse en todos los pacientes.

Correlación probada con pronóstico.

Utiliza terminología no cardiaca.

No hace referencia a causa o tipo histológico que puede ser relevante para tto.

 Aguda implica comienzo abrupto  Fulminante implica shock cardiogénico (*).

 Crónica > 6 meses de evolución.

 Mortalidad: • aguda 22 % • fulminate 48 % • persistentes 33 % • recurrente 50 % • latente 62 % 1 .

1- Kodama. Jpn Circ Jouurnal 2001. Early and long term mortality of the clinical subtypes of myocarditis

ETIOLÓGICA

Saphir Arch Path.1941

Infecciosa Inmunológica Tóxica Idiopática Puede automáticamente orientar a tratamiento o profilaxis.

No se relaciona con pronóstico o severidad.

En muchas ocasiones no se conoce la etiología.

INFECCIONES VIRALES:

Adenovirus Mycoplasma pneumoniae Fiebre amarilla Parotiditis Arbovirus Poliomielitis Citomegalovirus Psitacosis

Coxsackievirus

Rabia Echovirus Roseola Hepatitis Rubeola Influenza Sarampión HIV Virus sincicial respiratorio Mononucleosis Infecciosa Varicela

INFECCIONES PARASITARIAS:

Cisticercosis Toxoplasmosis Esquistosomiasis Triquinosis

Tripanosomiasis BACTERIANAS: MICOTICAS:

Brucelosis. Meningocócicas. Actinomicosis Criptococosis.

Difteria. Neumocócica. Aspergilosis.

Estafilocócica. Salmonelosis. Blastomicosis.

Estreptocócica. Tuberculosis. Candidiasis.

Gonocócicas. Tularemia. Coccidioidomicosis.

Haemophilus. Histoplasmosis.

ESPIROQUETAS: RICKETSIAS:

Leptospirosis. Fiebre Q.

Enfermedad de Lyme. Fiebre de las montañas Fiebre recurrente. rocosas.

Sífilis. Tifo.

Aetiology of acute myocarditis mimicking miocardial infarction in 98 young men 1

Aetiology no of cases

Adenovirus 9 Mycoplasma pn 8 Group A streptococcus 8 EBV 4 Coxsakie B 4 Influenza A 3 Echo 1 1 Influenza B 1 Parainfluenza 1 1 RSV 1 Chlamydia 1 Varicela 1 Vaccinia virus* 10 Connected to systemic disease 2 Unknown 44 Total 98 1 Karjalainen EHJ 1999;20:1120-25

Miocarditis: mediadas inmunitariamente

.

Alergenos: Acetazolamina,amitriptilina,cefaclor,colchicina,furosemida, isoniazida, lidocaína, metildopa, penicilina, fenitoína,reserpina, estreptomicina,toxoide tetánico,tetraciclinas, tiazidas.

Aloantígenos: Rechazo transplante cardíaco.

Autoantígenos: Sdme de Churg-Strauss, miocarditis de células gigantes,diabetes mellitus insulino dependiente,enfermedad de Kawasaki,miastenia gravis,polimiositis,sarcoidosis, esclerodermia, LES, tirotoxicosis,granulomatosis de Wegener.

Miocarditis: Tóxicas.

Drogas: Anfetaminas,antraciclinas,catecolaminas,cocaína,etanol, ciclofosfamida, interleuquina 2, litio Metales pesados: Cobre, hierro, plomo.

Agentes físicos: Shock eléctrico, radiación, hipertermia.

Misceláneas: Arsénico, monóxido de carbono, fósforo,mordedura de escorpión,de víbora o de araña.

HISTOLÓGICA Baandrup BHJ 1982 .

Linfocítica Eosinofílica.

Células gigantes.

Cuantifica el daño La celularidad puede orientar a la etiología.

Permite IHQ Requiere muestras AP No hace referencia al pronóstico ni al tiempo de evolución

Fisiopatología de la miocarditis

Respuesta inmune Virus Miocarditis Predisposición genética Grupos de riesgo: Niños Hombres jóvenes.

Embarazadas.

Toxicos Inmunosuprimidos Invasión del miocardio: Producción de toxina miocárdica Daño miocardio mediado inmunitariamente

Evolucion miocarditis

Infección Viral

Miocarditis: Evolución Clinica Natural.

Asintomática Recuperación Completa Sintomática Miocardiopatía Dilatada Fulminante TX Muerte Recuperación No Fulminante Deterioro progresivo TX Muerte Recuperación Espontánea Recup.tto Inmunos.

Asintomático Recurrencia

DIAGNÓSTICO

• Diagnóstico clínico.

• Diagnóstico de laboratorio.

• Exploraciones no invasivas.

• Biopsia endomiocárdica.

Miocarditis aguda:hallazgos clínicos

Fatiga 100% Comienzo agudo 100% Faringitis ó neumopatía 75% Fiebre >38° 88% Malestar precordial 82% Disnea de esfuerzo 67% Cambios del ST-T 67% Taquicardia 67% Extrasistolia supraventricular 73% Extrasistolia ventricular 58% Trastornos de conducción 33%

Síndromes miocarditis aguda

1,2,3 • Asintomática (alteraciones ECG) • Miopericarditis.

• Sintomatología de IAM.

• Miocarditis fulminante.

• Insuficiencia cardiaca de inicio reciente.

• Muerte súbita.

1-

Karjalainen J. Incidence of three presentations of acute myocarditis in young men in military service. Eur Heart J 1999;20:1120-1125 2- Narula J. Recognition of acute Myocarditis masquerading as acute myocardial infarction. NEJM 19993; 328:100



104.

3- Angelini A. Myocarditis mimicking acute miocardial infarction: role of endomyocardial biopsy in the differential diagnosis. Heart 2000;84:245



250

Diagnóstico clínico

• Alta tasa de falsos positivos y amplio espectro clínico.

• Patología relativamente infrecuente.

• A menudo el síntoma guía no es cardiovascular.

• Inespecífico de su presentación.

• El diagnóstico clínico presenta negativos.

1

1 Friman et al. EHJ 16(Supplement O), 36-41

Laboratorio

• Troponina.

• Reactantes de fase aguda.

• Serología agentes infecciosos.

• Inmunología completa.

• IgA-tTG/ Ac anti-endomisio??

1 .

1 Frustaci et al. Circulation. 2002;105:2611

TROPONINA

• Troponina T vs Inmunohistoquímica.

• Sospecha clínica miocarditis 80 pacientes.

N=80 TropoT (+): 28 TropoT (–): 52 Inmuohistoquímica: M.linfocitaria

No miocarditis 26 2 23 29 S=53 / E=94% / VPP 93% / VPN 56% / Efectividad= 69% El 86% de los Falsos negativos clínica >1 mes. Sensibilidad corregida=84%

Lauer et al JACC 1998;30:1354-9.

Autoanticuerpos antimiosina.

Miocarditis Serologia AAAM + ( Inicio ) 25 % 0 % AAAM + (Seguimiento) Deterioro de la función sitólica y diastólica Mejoría de la función sistólica y diastólica Jacc 1999 vol.35 M 2, 2000

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 I

Anticuerpos según clase funcional.

II III IV IFA AFA IFA-AFA ANA

Miocarditis Infecciosa: Nuevas técnicas diagnósticas

Biología molecular

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Detección de pequeñas cantidades de virus en tejido miocárdico de biópsia

Diagnóstico no invasivo

• Ecocardiografía • Gammagrafía con Ac Antimiosina.

• Resonancia Magnética.

• La ecografía permite diferenciar la miocarditis fulminante (MF) de la aguda, otorgándole gran valor pronóstico 1 .

• Los pacientes con MF tienen dimensiones casi normales de VI, pero SIV aumentado en su inicio mientras que aquellos con MA presentan DTDVI aumentado.

1: Felker Echocardiographic findings in fulminant and acute myocarditis.

J Am Coll Cardiol. 2000 Jul;36(1):227-32

Ecocardiografía

• Pueden existir alteraciones segmentarias de la motilidad simulando enfermedad coronaria.

1 • Un dato típico es la hipertrofia localizada (septum / papilares) • Puede coexistir disfunción del VD, derrame pericárdico y alteraciones del llenado ventricular de tipo restrictivo BAV agudo es la primera manifestacion clínica. • Se observan trombos intraventriculares en el 15% de los pacientes 3 2 secundaria a edema de pared junto a áreas de hiperecogenicidad, • Puede ser normal, particularmente cuando el dolor torácico o el 1

Wataru Omi. Ultrasonic Tissue Charaterization in acute myocarditis. A case report. Circ J 2002;66:416-418.

2 Shinya Hiramitsu. Transient ventricular wall thickening in acute myocarditis. A serial echocardiographic study. Jpn Circ J 2001;65:863-866.

3 Perez-Villa F. Miocarditis. Medicine 2001;8:2498-2505

Técnicas isotópicas

• Puede ser de utilidad la gammagrafía con Ac antimiosina marcados con In-111.

• Problemas: Falsos positivos.

• Usada para evaluación de MCD puede ser de utilidad para indicar una BEM (Un SPECT negativo se asocia con una tasa muy baja de miocarditis 8%) 1. VPN92%.

1 - Dec W: Antimosin antibody cardiac imaging: Its role in the Diagnosis of Myocarditis. JACC 1990;16:97-104

RMN

Miocarditis y miocardiopatías Eva Laraudogoitiaa e Ignacio Díezb Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:21E-9E

RMN Differentiating AcuteMyocardial Infarction fromMyocarditis: DiagnosticValue of Early- and Delayed-Perfusion CardiacMR Imaging1 Defecto subendocárdico anterior Jean-Pierre Laissy, MD, Ph10.1148/radiol.2371041322Radiology 2005; 237:75–82

RMN Differentiating AcuteMyocardial Infarction fromMyocarditis: DiagnosticValue of Early- and Delayed-Perfusion CardiacMR Imaging1 Jean-Pierre Laissy, MD, Ph10.1148/radiol.2371041322Radiology 2005; 237:75–82

RMN

• La RMN con contraste (T1 weighted images) permite visualizar la localización , actividad y extensión de la inflamación.

• Es capaz de diferenciar las fases tempranas de las tardías ya que se observa la evolución desde una forma focal a una diseminada a partir de las 2 semanas del inicio de los síntomas el miocardio, lo que aumenta su sensibilidad.

1 . • Además del músculo cardiaco, la RMN permite evaluar el músculo esquelético, encontrándose alteraciones similares a las halladas en • En un estudio considerando como patrón oro la BEM las imágenes de substración T1, ofrecieron 100% de sensibilidad y especificidad 1 .

1 Friedrich M. Circulation 1998;97:1802-9 2 Laissy JP. MRI of acute myocarditis. A comprehensive approach based on various imaging sequences. Chest 2002;122:1638-1648

Biopsia endomiocárdica.

Rechazo cardíaco Miocarditis Miocarditis de células gigantes Cardiotoxicosis por doxorrubicina Amiloidosis Sarcoidosis Hemocromatosis Fibrosis endocárdica Fibroelastosis endocárdica Cardiopatía de Fabry Enfermedad Carcinoide Lesiones por radiación Almacenamiento de glucógeno Sdme hipereosinofílico Tumores cardíacos y metastásicos.

Infección por CMV Toxoplasmosis Carditis reumática Chagas Deficiencia de carnitina Lipomatosis del VD Púrpura de Henoch-Scholein

Miocito

Miocarditis

BEM Cel.Inflamatorias

The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease.

A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology,and the European Society of Cardiology.

Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.

November.J.Am.Coll.Cardiol.2007;50;1914-1931.

NIVELES DE EVIDENCIA EN BEM.

 Recomendaciones basadas en series de caso control y opinión de expertos. Niveles de evidencia B y C.

Escenario 1: de BEM debería ser realizada en un escenario inexplicado nueva ICD de < 2 semanas de duración asociada con VI normal o dilatado en Adición a compromiso hemodinámico.

Clase I Nivel B • Miocarditis linfocítica. • Miocarditis de células gigantes. • Miocarditis eosinofílica necrotizante.

Escenario 1: de BEM debería ser realizada en un escenario inexplicado nueva ICD de < 2 semanas de duración asociada con VI normal o dilatado en Adición a compromiso hemodinámico.

Clase I Nivel B • Miocarditis linfocítica: (S89%, en sujetos con síntomas < 4 semanas) (yield , 10-35%) • Miocarditis de células gigantes : (S 80-85%) Ambas mal pronóstico. Hacer Inmunosupresión • Miocarditis eosinofílica necrotizante.

Escenario 2: BEM debería ser realizada en ICD no explicada de 2 semanas a 3 meses de duración asociada con VI dilatado y nueva arritmia ventricular, BAV mobitz II o de Tercer grado, o falla de respuesta al tratamiento usual de 1 a 2 semanas. Recomendación I nivel B • Miocarditis de células gigantes

Miocarditis de Células Gigantes o Granulomatosa • Etiología desconocida.

• Células multinucleadas en el miocardio.

• Rápidamente mortal.

• Afecta adultos jóvenes y de la edad media.

• Asociada con enfermedades sistémicas: LES, Sarcoidosis, Hipersensibilidad a Fármacos, infecciones (sífilis y TBC), Tiroxicosis.

• Fiebre de aparición tardía.

• Tratamiento: glucocorticoides, inmunosupresores, trasplante cardíaco.

• Pronóstico : malo.

Miocarditis de Células Gigantes

  

150 casos descritos 90% muerte o Tx Superv. Media 5 meses

NEJM 1997;336:1860

Hipersensibilidad • Miocarditis de origen alérgico.

• Rara vez se identifica en la clínica.

• Pacientes no tan graves, con muerte repentina.

• Eosinofilia periférica y una infiltración perivascular del miocardio por eosinófilos,linfocitos e histiocitos, en ocasiones se observa necrosis.

• Tratamiento: suspensión del compuesto, glucocorticoides, inmunosupresión, o ambos.

Miocarditis eosinofílica

Hipersensibilidad a fármacos: Dobutamina. Eosinofilia periférica

Criterios de Dallas para el diagnostico de miocarditis aguda mediante biopsia endomiocardica.

Definicion Es obligatoria la presencia de pérdida miocítica aguda y linfocitos T Programa Primera biopsia    Miocarditis aguda Ausencia de miocarditis aguda Ambigua o Limitrofe Repetición de la biopsia Segunda biopsia  Miocarditis aguda  En proceso de resolución  Resuelta Exclusiones Fibrosis en la primera biopsia.

BEM

• Sigue siendo el patrón oro para el diagnóstico de miocarditis.

• Técnicas inmunohistoquímicas y PCR permiten aumentar sustancialmente su sensibilidad 1,2.

• Tanto la presencia de focos necróticos como la detección de genoma viral tienen valor pronóstico 3 .

• Permite clarificar el diagnóstico y evitar tratamientos crónicos inapropiados 4 .

• La incidencia de complicaciones no fatales reportadas está entorno al 0´05%.

• Permite detectar formas potencialmente tratables.

1 Shanes JG, Gahli J, Billingham ME, et al. Interobserver variability in the pathologic interpretation of endomyocardial biopsy results. Circulation 1987;75:401-405 2 Caforio ALP, Goldman JH, Baig MK, et al. Cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy become undetectable with disease progression. Heart 1997;77:62-67.

3 Angelini et al. Active vs borderline miocardiitis: clinicopathological correlates and prognostic implications 4- Angelini A. Myocarditis mimicking acute miocardial infarction: role of endomyocardial biopsy in the differential diagnosis. Heart 2000;84:245



250

BEM

• Baja sensibilidad. En el Myocarditis Treatment Trial (1986-1989) 2 practicaron 20.000 BEM Sólo el 10% fueron diagnósticas de miocarditis. • Escasa ventana.

• Proceso focal inicialmente.

• Pese a Criterios de Dallas: Variabilidad interobservador.

• Procedimiento invasivo.

se • En pocas ocasiones aporta algo al manejo.

1 Feldman A. Myocarditis. Review. N Engl J Med 2000;343:1388-1398.

2 Maisch B. The European study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Disease (ESETCID). Eur Heart J 1995;16 (Supplement O):173-175.

Tratamiento

• El principal tratamiento en estos pacientes es el soporte hemodinámico agresivo, particularmente en la forma fulminante, en la que la indicación del transplante cardiaco ha de ser restrictiva, dado su buen pronóstico.

Asistencia circulatoria mecánica.

Tratamiento:

Miocarditis

Tratamiento de la miocarditis

Medidas generales: Reposo Limitación del ejercicio Dieta hiposódica Manejo de las complicaciones Tratamiento específico Inmunosupresión Nuevas perspectivas: Gammaglobulina Inducción de antigenos específicos Inmunoabsorcion y reemplazo de las IgG Drogas antivirales

Estudios controlados placebo/inmunosupresores.

Tratamiento Control Ivestigador Tratamiento N.Pac. Mejora Igual/ Empeora Mejora Igual/ Empeora Edwars Pred. 5/5 60 % 40 % 60 % 40 % Fenoglio Pred.vsPred 18/4 39% 61 % 50 % 50 % + Azat. Dec Pred + Azat 9/18 44 % 56 % 33 % 67 % Anderson Pred + Azat. 7/10 29 % 14 % 30 % 50/20 % Todos los trabajos Pred. vs Pred. 76/76 46 % 54 % 32 % 68 % controlados + Azat. MTT Pred. + Ciclos. 64/47 76 % 24 % 53 % 30/17 %

Trial Clinico Inmunosupresor

111 pacientes BEM +, Fey < 45 % Prednisona + Ciclosporina Prednisona + Azatioprina 6 meses Fraccion de eyeccion Mortalidad

Fracción de eyección

40 35 30 25 20 15

basal 28 Semanas 52 Inmun.

Control

Tratamiento con Inmunosupresores

Mortalidad actuarial

60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 Años 4 5

control inmunos.

Tratamiento

• A pesar de múltiples estudios no controlados a favor del tratamiento inmunosupresor (IS) en pacientes con MA, los estudios controlados y randomizados no han demostrado beneficio gigantes 3 .

1,2, .

• No obstante el tratamiento inmunosupresor tiene un papel fundamental en el tratamiento de la MA autoinmune.

• Asimismo, recientes trabajos han encontrado beneficio del tratamiento IS en los pacientes con miocarditis de células

1 Maisch B,. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Disease (ESETCID). Eur Heart J 1995;16:173-175 2 Parrillo JE,. A prospective, randomized, controlled trial of prednisone for dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1989;321:1061-1068 3 Cooper LT Jr, Berry GJ, Shabetai R. Idiopathic giant-cell myocarditis -- natural history and treatment. N Engl J Med 1997;336:1860-1866.

Criterios inmunohistologicos para terapia inmunosupresora.

1) Infiltrado linfocitario 2) Aumento de la expresion de lipoproteinas de alta densidad clase I y II.

3) Aumento de la expresion de moleculas de adhesion del endotelio y del intersticio.

4) Incremento de los niveles de inmunoglobulinas.

5) No debe haber evidencia de miocitolisis o persistencia del genoma viral.

Strauer.Cardiol 1996;4;347-371

Miocarditis Infecciosa: nuevas perspectivas

Se ha demostrado la presencia de virus (enterovirus, adenovirus) en el miocardio de pacientes con miocarditis aguda y con MCD, aunque la frecuencia es incierta.

Calabrese et al. Cardiovascular Reserch 2003;60:11.

•Los virus pueden eliminarse con Interferon-b y la Fracción de Eyección mejora.

Kühl et al. Circulation 2003;107:2793

•Se desconoce si la eliminación del virus tiene impacto sobre el pronóstico

European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Infamatory Diseases (ESETCID)

Miocarditis

Conclusiones: Como la confusión es un desorden, el enigma es algo incomprensible y la controversia es una disputa, sería mejor considerarla actualmente como un problema, que es una cuestión dudosa propuesta para su resolución, que está en vías de solucionarse.