Transcript ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL

IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGÍA
Y MEDICINA TRANSFUSIONAL
Asunción, 7 – 9 de julio de 2011
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL:
diagnóstico, tratamiento y prevención
Dr. Oscar W. Torres
Servicio de Hemoterapia e Inmunohematología
Hospital Materno Infantil Ramón Sardá – Buenos Aires-Argentina
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Definición
 Afección
inmunológica aloinmune
 Acortamiento de la sobrevida de los eritrocitos
fetales y del RN
 Mediado por anticuerpos maternos dirigidos
contra antígenos de origen paterno presentes en
los hematíes fetales o del neonato
Modelo ideal en la medicina perinatal
(etiología, fisiopatología, tratamiento y prevención)
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Fenómenos inmunizantes


Transfusión de componentes celulares
Obstétricos







Aborto, embarazos ectópicos, placenta previa, acretismo
placentario.
Manipulación uterina: versión externa, biopsia coriónica, TIU,
amniocentesis
Parto: parto eutócico o distócico, fórceps, cesárea, remoción
manual de la placenta.
Traumatismos abdominales.
Drogadicción endovenosa
Trasplantes de órganos
Haplotipos HLA: Alelo HLA-DQB1*0201 presente en
18% de mujeres con anti-Rh(D) (título: 16-256) y en 85%
con títulos >512
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Sistemas implicados
 Sistemas
Rh (anti-D) y ABO (anti-A, anti-B): 97%
 Anti-c, anti-E, anti-C, anti-e, anti-K:
2,5%
 Otros: Fy, Jk, Dia:
0,5%
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Sistema ABO
Puede ocurrir en el primer embarazo
 Madre: O
RN: A, B.
 No son casos graves:




Neutralización de los Acs. por sustancias A y B en los
tejidos fetales.
El Ac implicado es una IgG2.
Los Ags. fetales tendrían una estructura menos ramificada y
no serían reconocidos por los Acs maternos.
Madre: Rh Negativo
Feto:
Rh Positivo
1er Embarazo
Sistema Inmune
Madre: Rh Negativo
Feto:
Rh Positivo
1er Parto
Sistema Inmune
Madre: Rh Negativo
Producción de Anti-D
Sistema Inmune
Madre: Rh Negativo
Feto:
Rh Positivo
2do Embarazo
Sistema Inmune
Enfermedad Hemolítica Feto-Neonatal (EHFN)
Madre: Rh Negativo
Feto:
Rh Positivo
Anticuerpo Anti-D
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Fenómenos imunizantes / Rta. Inmune
Sistema Rh
 La hemorragia feto-materna (HFM) ocurre:




3% en el 1º trimestre
12% en el 2º trimestre
45% en el 3º trimestre
64% inmediatamente después del parto.
 Según la


respuesta inmune:
Respondedoras
No respondedoras (30%)
PROTECCION ABO
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Clase y subclases de inmunoglobulinas
Subclases de IgG : IgG1
IgG3
EHP G III
EHP G I
COMPORTAMIENTO BIOLOGICO:
IgG1
IgG3
Nivel sérico
70%
10%
Vida media
21 días
7 días
Fijación C´
+++
++++
precoz
tardío
Pasaje placenta
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Estudios prenatales
OBJETIVOS
 Detectar la inmunización materna
 Detectar potenciales riesgos para el feto
 Controlar la inmunización patológica
Parámetros ecográficos
Parámetros espectofotométricos
Parámetros inmunohematológicos
ENFERMEDAD HEMOLITICA
PERINATAL
Control obstétrico: parámetros ecográficos









Control biométrico (cada 7 días)
Control de crecimiento intrauterino
Control de la placenta (espesor, estructura)
Diámetro abdominal
Diámetro de la vena umbilical
Hidropericardio- ascitis
Líquido amniótico
Flujo por la vena umbilical.
Pico sistólico de la arteria cerebral media
El Banco de Sangre en la EHRN

Laboratorio de Inmunohematología
Pruebas analíticas

Diagnóstico
Pronóstico
Prevención
Unidad de Transfusión
Selección y Preparación de hematíes
TIU/ET
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Controles inmunohematológicos: marco jurídico
Ministerio de Salud y Ambiente
Ley Nacional de Sangre Nº 22.990. DR Nº 1338. 30/9/04
 Normas Técnicas y Administrativas de la Especialidad
Hemoterapia. Res. 865/2006. 13/6/06
T.10. ESTUDIO DE GESTANTES, PUERPERAS
Y RECIEN NACIDOS
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Ley Nac. de Sangre 22.990: Normas Técnicas

Si el Hospital asiste partos, el SH está obligado a realizar el
estudio inmunohematológico del total de las pacientes
obstétricas.

La tipificación ABO, Rh y detección de Acs en el suero de
las mujeres embarazadas debe realizarse rutinariamente
para identificar aquellas con riesgo de EHP

Todas las mujeres con Acs ó con antecedentes de un
neonato afectado de EHP deben ser referidas
tempranamente a una unidad especializada antes de la
semana 20 de gestación para determinar la existencia de
anemia / hemólisis fetal, independientemente del nivel de
Acs.
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Ley Nac. de Sangre 22.990: Normas Técnicas
Objetivos del monitoreo inmunohematológico:
1) Identificar embarazadas con riesgo de desarrollar EHP.
2) Identificar mujeres D-Negativo que necesiten IP anti-D.
3) Disponer de sangre compatible para emergencias obstétricas y
neonatales.
4) Realizar el seguimiento serológico de las gestantes sensibilizadas
con el objeto de:
 Identificar el feto que pueda necesitar tratamiento antenatal.
 Identificar la aparición de Ac adicionales durante la gestación
y/o inducidos por transfusiones intrauterinas.
 Predecir si un recién nacido requerirá tratamiento por EHP.
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Estudios prenatales
1- HISTORIA CLINICA DE LA PACIENTE
 Antecedentes transfusionales.
 Embarazos, abortos, inseminación artificial,
inmunoprofilaxis.
 Antecedentes de fetos o neonatos afectados por EHP
 2-ESTUDIOS INMNOHEMATOLOGICOS
VI
 Gestante: ABO, D (no D ), fenotipo Rh
 DAI (frente a GR de panel, y de la pareja si son ABO
compatibles)
VI
 Pareja: ABO, D (D ), cigocidad del fenotipo Rh

ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Controles analíticos de progresiva complejidad
3.
4.
5.
6.
7.
Identificación y caracterización del Ac
Titulación y/o cuantificación del Ac
Análisis del fenotipo paterno: genotipo más
probable (g.m.p), análisis de la zigosidad del
antígeno Rh(D)
Pruebas funcionales predictivas del grado de
afectación fetal
Análisis del genotipo fetal en amniocitos, corion o
plasma materno
Titulación del Anticuerpo

Ha sido muy denostado durante años por su escasa
correlación con el grado de afectación fetal.

Continúa siendo un recurso diagnóstico de primera
magnitud por su sencillez y por ser asequible a cualquier
laboratorio.

Según Bowman: “la titulación del Ac ha sido muy útil en la
monitorización de la aloinmunización en los miles de casos
seguidos a lo largo de más de 30 años de experiencia”.

Permite establecer el umbral (título crítico) a partir del cual
están indicadas otras pruebas o exploraciones (cruentas)
para valorar el grado de afectación fetal más objetivamente.
Requisitos imprescindibles para que la titulación
resulte útil
 La 1ª determinación sirve de referencia para las siguientes.
 Se debe valorar la tendencia en el título:
• un aumento en dos diluciones: 1/8 1/32 se considera significativo.

Hay que conseguir la máxima estandarización de la técnica:





Emplear el mismo sistema: tarjeta, tubo, microplaca.
Hematíes del mismo fenotipo.
Igual volumen suero/hematíes.
A ser posible realizada por la misma persona.
Y en paralelo con la muestra anterior.
 En el caso de anti-D se recomienda titular con R2R2.
 Para el resto de especificidades, hematies heterozigotos.
Título crítico
Es el título por debajo del cual no suele haber afectación fetal,
o bien es leve y no están justificadas las exploraciones
invasivas






En general la literatura lo sitúa en 32 para anti-Rh(D).
Por debajo de 128, excepcionalmente, habrá afectación fetal.
No se conoce el título crítico para otras especificidades.
No existe título crítico para anti-K.
Los títulos de referencia se han obtenido con la técnica en tubo.
En tarjeta, el título suele superior en 2 diluciones.
En general, el título aislado es poco informativo
Es más informativa la tendencia del mismo
Pruebas funcionales “in vitro”

Miden la actividad biológica (capacidad de inducir
hemólisis) de los anticuerpos.

Permiten valorar o predecir el riesgo de afectación
fetal.

Las tres técnicas más utilizadas y evaluadas:



MMA (Monocyte monolayer assay)
ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
CLT (Chemiluminiscence)
Valor predictivo negativo muy alto: 100%
Valor predictivo positivo limitado: falsos positivos
Biología Molecular al diagnóstico y
prevención de la EHRN
1.
Determinación del grado de zigosidad del Ag D
paterno
- Consejo genético
2.
Análisis del genotipo RHD fetal en amniocitos o en
corion
3.
Análisis del genotipo RHD fetal en plasma materno
- Aplicación racional de la profilaxis con Ig-antiD
- Sólo un 60% de las gestantes Rh D- son portadoras de feto Rh D +
ALGORITMO DE ESTUDIO A TODA GESTANTE
SEMANA
10-16
ABO- D - DAI
Rh negativo
POSITIVA
NEGATIVA
Identificación y Título del Ac
Seguimiento Equipo IH Perinatal
(3º Nivel de Atención)
CONTROL MENSUAL
REPETIR DAI
SEMANA
28-32 IDENTIFICACION Ac + TITULO
NEGATIVA
CONTROL QUINCENAL
(INMUNOPROFILAXIS)
En todos los neonatos
PARTO
ABO-D y PAD en GR cordón
RN D+ PAD -/ Madre D Detección HFM
INMUNOPROFILAXIS
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento prenatal
 Plasmaféresis: disminuye
los niveles de Acs
hasta un 75%, pero hay efecto rebote.
 Gammaglobulina endovenosa: mejores
resultados si se comienza antes de la semana
28º. (400 mg/kg peso/día)
 Tratamiento combinado
 Transfusión intrauterina (TIU)
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Transfusión intrauterina
 Tipo
de hemocomponente: GRD grupo 0,
antígeno negativo para el cual la madre está
sensibilizada.
 Dentro de 48 horas de extraído
 Irradiado
 Leucodepletado por filtración
 Volumen: (Edad gestacional – 20) x 10 ml
 Objetivo: mantener valores de Hb >10 g/dl.
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Estudios postnatales
MUESTRA: sangre de cordón
 ESTUDIOS DE LABORATORIO: Hto, Hb, bilirrubina
 ESTUDIOS INMUNOHEMATOLOGICOS:
VI
 Grupo ABO, D (D ), fenotipo Rh,
 Prueba antiglobulínica directa
 Identificación del Ac. en eluido globular.
 Detección de anticuerpos ABO en suero de cordón
frente a GR testigos “A” o “B”.
 Titulación de Acs maternos (SIN SENTIDO).

ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento postnatal
 1-
Luminoterapia
 2-
IgG EV en altas dosis
 3-
Exanguinotransfusión
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento postnatal: IgG EV
Esquema
- 500 mg /Kg/ dosis en tres dosis.
La 1° lo más rápido posible luego del nacimiento
siempre antes de las 2 hs.
 Las otras 2 dosis separadas por intervalos de 24 hs.
 Administrada a un ritmo de infusión no mayor de 5
ml/Kg/ hora.

(Spinelli S, Otheguy L. J.Perinatal Med. 2001;Suppl 1:683)
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento postnatal: Exanguinotransfusión
 Volumen:
debe ser igual al doble de la
volemia del RN.
 Cálculo: 85-100 ml/kg peso
 1 volumen remueve entre 60-65% de los GR
sensibilizados y 2 volúmenes el 80-85%.
 Temperatura: por lo menos a Tº ambiente.
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento postnatal: Exanguinotransfusión
OBJETIVOS:
 Disminución de la Bi
 Remover la Bi del espacio extravascular
 Disminuir el Ac circulante
 Reemplazar los GR afectados
 Inhibir la eritropoyesis
 Aportar capacidad de transporte de Bi (albúmina)
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Tratamiento postnatal: Exanguinotransfusión
 Sangre total
reconstituida (GRD + PFC)
 GRD antígeno negativo para el Ac en
cuestión.
 Dentro de las 48 horas de extraída.
 Leucodepletada por filtración
 Irradiada si correspondiere
¿Cómo podemos reducir o evitar la
EHFRN?
Impidiendo la aloinmunización






Evitando las transfusiones en mujeres en edad fértil.
Respetando la compatibilidad c y K.
Educación sanitaria de los profesionales implicados,
de la población en general.
Recuperando el control del programa profiláctico.
Consenso con los obstetras.
Cumpliendo estrictamente el programa profiláctico
con Ig-anti-D.
Inmunoprofilaxis de la EHP por anti-D
Consideraciones
 ´60:
Pollak, Gorman y Freda (EEUU) y Finn en
RU demuestran la eficacia de la inmunización
pasiva como profilaxis de la EHP.
 Mecanismo de acción no claramente establecido.
 Sólo efectiva para la respuesta inmune primaria.
 La eficacia dependerá de:
•Dosis adecuada
•Tiempo de administración
•Conservación del producto
•Controles posteriores a su administración
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Ley Nac. de Sangre 22.990: Normas Técnicas
T.11. INMUNOGLOBULINA HIPERINMUNE ANTI-D
Toda mujer D negativo no sensibilizada al Ag D
deberá recibir globulina inmune Anti-D , luego de una
amniocentesis, de cualquier otro procedimiento que
pudiera causar hemorragia fetomaterna o del fin del
embarazo, a menos que el feto fuera D negativo.
 Efectuar la profilaxis antenatal en la semana 28 de
gestación.

DIRECCION DE MATERNIDAD E INFANCIA
Inmunoprofilaxis de la EHP por anti-D
Recomendaciones Para el Equipo Perinatal (Año 2010)
Toda mujer D negativo no sensibilizada al Ag D deberá recibir Ig
Anti-D, por lo tanto recomendamos hacerlo en:


Prenatal (28-32 sem) y puerperio dentro de las 72 hs postparto
Hemorragias del embarazo:








Amenaza de Aborto
Post Aborto completo ó incompleto seguido ó no de evacuación uterina
Embarazo ectópico
Enfermedad Trofoblástica Gestacional
Placenta Previa sangrante
Manipulaciones durante intentos de versión externa
Trauma abdominal
Procedimientos invasivos: punción de vellosidades coriales,
amniocentesis
Inmunoprofilaxis de la EHP por anti-D
Recomendaciones Para el Equipo Perinatal (Año 2010)
Preparto

Cualquier episodio sospechoso de un evento sensibilizante (incluido el post aborto) teniendo en
cuenta el tiempo de la gestación se utilizarán las siguientes dosis:
1º Trimestre: 1 dosis no menor a 100 microgramos por vía IM o IV
2º Trimestre: 1 dosis no menor a 250 microgramos por vía IM o IV
3º Trimestre: 1 dosis no menor a 250 microgramos por vía IM o IV

Profilaxis en todas las gestantes Rh negativo no sensibilizadas (Semana 28-32 de gestación):
1 dosis no menor a 250 microgramos por vía IM o IV
Postparto

Sin cuantificación de la hemorragia feto-materna
1 dosis no menor a 300 μg por vía IV o IM

Con cuantificación de la hemorragia feto-materna, la dosis se calculará de acuerdo a la
magnitud del sangrado.
1 dosis no menor a 250μg por vía IV o IM
ENFERMEDAD HEMOLITICA
PERINATAL POR Rh
Profilaxis
GAMMAGLOBULINA HIPERINMUNE ANTI-D
 Madre
D negativo, D, no sensibilizada.
 RN D positivo, DVI y PAD negativa.
Dosis: 250-330 g (1500 UI)
Efectiva para evitar la inmunización que provocaría hasta 30
ml (15 ml de GR) de sangre fetal Rh+
(según cálculo de HFM: Test de Kleihauer-Betke, DU microscópico,
prueba de roseta.)
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL Ley
Nac. de Sangre 22.990: Normas Técnicas
Cuantificación de la HFM
 En
el momento del parto de las mujeres Dnegativo, se deberá tomar una muestra de
sangre materna y se deberá realizar una prueba
que permita determinar la magnitud de la
hemorragia fetomaterna (HFM) para poder
indicar una dosis adicional de gammaglobulina
hiperinmune anti-D cuando sea requerida.
Test de la Elución Ácida de Kleihauer-Betke para cuantificar
G.R. Fetales en circulación Materna
1998-2000:
• EHP-Rh: 4º causa de muerte fetal (8,58%)
y 0,4% de muerte neonatal.
•No es habitual calcular la HFM en
hemorragias del 1º trimestre ni efectuar la IP
MATERNIDAD RAMON SARDA
CONTROL I.H. EN GESTANTES
(Septiembre 2003-Diciembre 2008)
Nº partos promedio
 Nº controles I.H (1º vez)
 T.I.U. realizadas
 E.T.

8000 x año
9500 x año
87
37
Fig. 1: Control Inmunohematológico en
gestantes. N= 39.717
FRECUENCIA DE
ALOANTICUERPOS
EN GESTANTES
98,83%
1,17%
No inmunizadas
ENERO 2000-DICIEMBRE 2006
Inmunizadas
Fig. 2: Perfil clínico de Acs en gestantes
sensibilizadas. N= 465
84,95%
15,05%
Sin importancia clínica
Con importancia clínica
Fig. 3 : Especificidad de los Acs.
clínicamente significativos. N= 395
83,04%
16,96%
Torres y col. Vox Sanguinis. Vol 93. p 195. 2007
No anti-D
Anti-D
Pacientes D Negativo. N= 4798
Causas de inmunización
56,8%
87,81%
30,6%
0,3%
0,7%
2,7%
12,19%
No Inmunizadas
2,9%
Embarazo
Desconocido
Hemorragia
D débil
Inmunizadas
6,0%
Aborto
Profilaxis insuficiente
Transfusión
Primer control inmunohematológico
13,07%
1996-2005
38,22%
48,71%
1º Trimestre
2º Trimestre
Torres y col. Vox Sanguinis.
Vol 91. p 135. 2006
3º Trimestre
Título de anti-D
Antecedentes de EHP
3,1%
7,8%
20,58%
34,3%
1,20%
35,25%
27,4%
18,9%
Aborto
Exanguinotransfusión
Hydrops fetalis
8,5%
Feto muerto
Fototerapia
Muerte neonatal
42,97%
≤32
1/64 - 1/1024
1/2048 -1/ 65.536
≥ 1/ 131.072
MATERNIDAD RAMON SARDA
Inmunohematología perinatal
(Septiembre 2003-Septiembre 2005)
Especificidad de Acs. en em barazadas sensiblizadas
N=496 (2,64%)
CONTROL I.H. EN GESTANTES. N=
18.744
70%
ANTI-D
ANTI-D + C
ANTI-D + E
97,4%
ANTI-D + C + E
DAI NEGATIVA
DAI POSITIVA
Anti-C
Anti-E
5%
11%
9%
2,6%
1%
1% 1%
2%
Casos de EHP. N= 444
77%
Anti-D
Anti-c
Anti-E
1%
1%
2%
Anti-Kell
19%
ABO
Anti-Le a
Otros
ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Conclusiones I: ¿cuál es la realidad?
La incidencia sigue siendo importante a pesar de la IP.
 Existen normas preventivas, de cumplimiento parcial o poco
claras.
 Desconocimiento de profesionales sobre el control IH perinatal e
IP.
 Pacientes poco informados
 Falta de IP por cuestiones económicas o porque el sistema
sanitario no lo provee.
 Aborto ilegal
 Controles IH en laboratorio que no son de la especialidad, o de
dudosa calidad.

ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL
Conclusiones II: ¿Qué se pretende?





Trabajo en equipo multidisciplinario de
profesionales.
Trabajo mancomunado de sociedades científicas.
Estimular a las autoridades sanitarias para unificación
de criterios de control y prevención.
Disminuir la incidencia de la EHP
Propender a que ninguna madre carezca de la
posibilidad de la IP
ENFERMEDAD HEMOLITICA
PERINATAL
Recordar
La importancia de realizar estudios a todas las
gestantes
 La importancia de la prevención de la EHFN por Rh.
La inmunoprofilaxis disminuye la inmunización a
menos del 1% en las gestantes D negativo
 Evitar la transfusión de unidades D positivo a mujeres
D negativo en edad de procrear.
 Una mujer en edad de procrear no debe recibir
transfusiones de la pareja sexual.

ENFERMEDAD HEMOLITICA
PERINATAL
Conclusión Final: Recordar!!!!!!!!!
 La
prevención de la
aloinmunización tiene un costo
muy inferior al de los
tratamientos pre y postnatales de
la EHP Rh
Despierten que
ya finalizo!!!!!