Transcript encel x Sarda 19mar14 adaptac FDB

Encefalopatía Hipóxico Isquémica
Neonatal e Hipotermia
por Nora Balanian - Claudio Solana
Maternidad Sardá
Version adaptada al publico general:
Fundacion Delfina Baratelli
Marzo 2014
ASFIXIA PERINATAL
Suspensión o grave disminución del intercambio gaseoso a nivel
de la placenta o de los pulmones, que resulta en hipoxemia,
hipercapnia e hipoxia tisular con acidosis metabólica. Va a
menudo acompañada de isquemia, la cual agrava a su vez la
hipoxia tisular, y de acumulación de productos del catabolismo
celular. “Perinatal” porque puede ocurrir antes del nacimiento,
durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto, como también
después del nacimiento.
ASFIXIA PERINATAL
• Se estima que su incidencia es de 2 a 4 cada
1000 Recien Nacidos de Termino (RNT) vivos
(cifra general global, mayor en paises en vías de
desarrollo) *
• Incidencia de 4 a 6 cada 1000 RNT, en
Argentina en gral, aprox
• Incidencia de 2 a 6 en Capital Federal cada
1000 RNT, dependiendo del centro de atencion
• 15 a 25% fallecen en el período perinatal
• De los sobrevivientes 25-35% presentan
secuelas permanentes del neurodesarrollo
ASFIXIA PERINATAL
Criterios :
1) Acidosis metabólica o mixta con PH < 7.0 / EB ≥ - 12
2) Puntaje de Apgar 0 - 3 por más de 5min
3) Fallo multisistémico
4) Encefalopatía neonatal precoz
ACOG- AAP Comité de Opinión, Febrero 1998.
Evento centinela
ASFIXIA PERINATAL
Aproximadamente el 5% ocurre antes del inicio del trabajo de
parto, 85% durante el parto y expulsivo y el 10% restante
durante el período del nacimiento al primer mes (periodo
neonatal). (Volpe 2011)
Estudios recientes usando criterios estrictos de encefalopatia
hipoxico isquemica (EHI) y de indicadores de asfixia junto con
resonancia magnetica nuclear (RMN) precoz, muestran que en
más del 50% de los casos, la agresión ocurre alrededor del
nacimiento y no antes del mismo (Cowen 2008)
Intervenciones efectivas
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Reanimación (AAP)
Ventilación (O2- CO2 – Evitar la HIPO/HIPEROXIA)
Perfusión (hipotensión- hipertensión)
Manejo de la temperatura (Evitar la HIPERTERMIA)
Administración de líquidos (SIHA)
Manejo de la glucemia (Evitar la HIPO/HIPERGLUCEMIA)
Monitoreo electrolítico (Na, Ca, Mg, K)
Laboratorio (Hepatograma, F. Renal, CPK, Troponinas?)
Manejo de las convulsiones, EEGa
HIPOTERMIA
Hipotermia
Única estrategia actualmente establecida.
Mas efectiva cuando es precoz y en formas menos
severas de EHI.
Un 40 de los pacientes aún fallecen o tienen
compromiso neurológico.
HIPOTERMIA
Mecanismos de Acción
• Reduce el metabolismo, previene el edema
• Disminuye la utilización de energía
• Reduce o suprime la acumulación de AA excitatorios y de ON
• Inhibe la cascada inflamatoria y del PAF
• Suprime la actividad de radicales libres
• Atenúa el fallo energético secundario
• Inhibe la apoptosis
• Reduce la extensión del daño cerebral
Equipos para Hipotermia
Tecotherm
Olympic Cool Cap
Blanketrol
AmrrAterm®
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CRITERIOS DE INCLUSION
Evidencia de encefalopatía moderada a severa:
Evidencia de hipoxia intraparto
Score de Apgar ≤ 5 a 10 minutos
Necesidad de ARM o reanimación por más
de 10´
pH ≤ 7.00 o EB ≥ 16 dentro de la 1er hora de
vida
RN con ≥ 36 semanas de edad gestacional
Categoría
Encefalopatía
moderada
Encefalopatía severa
1. Nivel de consciencia
Letargia
Estupor/coma
2. Actividad espontánea
Actividad disminuida
Sin actividad
3. Postura
Flexión distal, extensión
de tronco
Descerebración (brazos
extendidos y rotados hacía
adentro, piernas
extendidas con pies en
flexión plantar forzada)
4. Tono
Hipotonía (focal,
general)
Flaccidez
5. Reflejos primitivos
Succión
Moro
Débil
Incompleto
Ausente
Ausente
Contraídas
Bradicardia
Respiración periódica
Desviación lateral,
dilatadas/ no reactivas a
la luz
FC variable
Apnea
6. Sistema autonómico
Pupilas
Frecuencia cardiaca
Respiración
Mirada
CRITERIOS DE EXCLUSION
• No se encuentra dentro de las primeras 6 hs de vida.
• Anomalía cromosómica.
• Presencia de anomalías congénitas.
• ˂ 2.000 gr o < 36 semanas
• Asfixia extremadamente severa que el médico a cargo
decide no dar cuidados adicionales.
ENCEFALOPATIA
HIPOXICO ISQUEMICA
PERIODO DE VENTANA
TERAPEUTICA
Primeras 6 horas de vida
Duración del tratamiento: 72 horas
Temperatura central objetivo: 33.5 °C
aEEG
Equipo de Monitoreo Cerebral de
Amplitud Integrada (NATUS
OLYMPIC CFM 6000)
El monitor Olympic CFM 6000 registra un solo canal EEG a partir de 2
electrodos ubicados en P3-P4. Un tercer electrodo actua como tierra.
La señal es filtrada y rectificada y el rango de amplitud se muestra en
un registro de 6 cm/hora. Las frecuencias <2 and >15 Hz son filtradas
selectivamente para reducir artefactos.
Simultaneamente registra el EEG en tiempo real para comparar en
cualquier punto del registro.
Hipotermia: ensayos clínicos mas
importantes
Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic
encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. A David Edwards, et al. BMJ 2010;340:c363
Hipotermia: resultados a los 6 o 7
años de edad
• Conclusión: la hipotermia corporal total no redujo
significativamente la evolución compuesta de
muerte o un IQ <70 a los 6 o 7 años. Sin embargo
redujo el riesgo de muerte y no aumentó la tasa de
bajo IQ o severa discapacidad entre los
sobrevivientes
Shankaran y col. N Engl J Med 2012;366:2085-92
Neuroprotección
• Neuroprotección no es solo prevenir la
muerte neuronal aguda sino también evitar que
neuronas en riesgo mueran por apoptosis.
• Evitar el daño a células no neuronales como
oligodendrocitos y astrocitos que empeoran el
pronóstico
• Favorecer el crecimiento celular, la diferenciación
y la integración en redes neuronales.
Neuroprotección:
No todo es hipotermia
Terapias Combinadas
Cualquier terapia que actúe sobre solo alguna de
las vías de injuria neuronal no tendrá un efecto
mayor.
CONCLUSIONES
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Es seguro y eficaz.
El personal debe estar entrenado y familiarizado con el equipo.
Temperatura 33 -34ºC en hipotermia corporal y 34-35ºC en hipotermia
selectiva, evitando variaciones.
Enfriamiento pasivo para transporte
Debe ser realizado en centro de alta complejidad.( regionalización).
La temperatura de control debe ser rectal y/o esofágica .
Evaluación neurológica detallada, estudios de neuro-imágenes (RNM de
cerebro), estudios neurofisiológicos (EEG, potenciales evocados auditivos y
visuales)
Seguimiento multidisciplinario.
Valoración según escalas madurativas
Valoración general de las secuelas y discapacidad
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Hospital de Pediatría Dr. Juan P. Garrahan
Hospital Materno Infantil Ramón Sardá
Investigadores: C. Solana, S. Kuperman, A del Pozo, N Balanian, C Gamba,
Procacci Ríos, María de los Ángeles
Presentado e Impulsado por la Fundación Delfina Baratelli
Financiado por la Fundación Delfina Baratelli y por la Beca Adolfo Astiria de la
Acad. Nac. de Medicina
Stem Cells ó Células Troncales
Células Madre
Células Progenitoras
Células Transitorias
Células amplificadoras
Características:
1.Indiferenciación
2. Automantenimiento (TODA LA VIDA)
3. Capacidad de proliferación
4. Producción de progenies
diferenciadas
5. Regeneración de tejidos
Según su origen:
1. Embrionarias (1998)
2. Embrionarias germinales
3. Somáticas o adultas
4. IPS (2006)
Según su potencialidad:
1. Totipotenciales (cigoto)
2. Pluripotenciales (blastocito)
3. Multipotenciales (tejidos)
4. Unipotenciales
Fuentes de células madre de
tejidos/ adultas/somáticas:
(década del ´60)
1. Médula Osea (hematopoyéticas
y mesenquimales)
2. Sangre de Cordón umbilical
3. Neuronales (década ´90:
astrocitos, oligodendrocitos y las
neuronas.
4. Tejido adiposo
5. Sangre periférica
6. Pulpa dental
7. Tejido placentario
IPS (induced Pluripotent Stem)
Se comenzaron a producir desde 2006 a partir de células adultas (fibroblastos
dérmicos) sometidos a transcripción de 4 factores conocidos como los factores
de YAMANAKA c-Myc, Klf4, Sox2 y Oct4 Y la inactivación del p53.
Los premios nobel de medicina 2012 John B. Gurdon y Shinya Yamanaka
Células madre autólogas de cordón y
placenta para la Encefalopatia Hipoxico
Isquemica (EHI)
 Evidencia pre-clínica
 Evidencia sobre seguridad
 Evidencia sobre la clínica
 Factibilidad
 Población seleccionada
 Experiencia técnica
 Tiempo y costo
 Ética relación riesgo/beneficio. Resolución 1480/2011(MSAL); 610/07
(INCUCAI) y 119/12 (INCUCAI)
 Relevancia
Por qué la necesidad de la infusión de
Sangre de Cordon Umbilical (SCU) ?

La sangre del CU humano (SCUH) es rica en células madre y progenitoras (Broxmeyer 1989,1992,
2001, 2002; Lu 1993; Hao 1995; Alakahata 1982).

La SCU comparada con la médula ósea, contiene células con mayores capacidades proliferativas y
de autorenovación (Broxmeyer 2002).

Las infusiones de SCUH producen cantidades diferentes de citokinas y factores tróficos tales como
VEGF, factor de crecimiento derivado de los nervios y factor neurotrófico derivado del encéfalo
(BDNF) (Chen 2001). También proveen factores de crecimiento angiogénicos VGF y bFGF (Hamano
2000), y mediadores solubles que regulan la respuesta inmunológica (Bernstein 1988). Los efectos
beneficiosos resultantes incluyen angiogénesis, neurogénesis, sinaptogénesis, arborización
dendrítica y reducción de apoptosis en la zona límite del tejido neuronal dañado (Zhang 2000; Zhang
2001).

Promueve la rápida inducción y emigración de nuevas células desde la fuente principal de células
madre neuronales endógenas dentro de la ZSV a la zona dañada del encéfalo.

Ventana terapéutica NO mayor de 6 horas (Gunn 1998b, Thoresen and Wyatt 1997, Williams 1997).
Objetivo:
• La recolección, preparación e infusión de células
madre autólogas de SCU en recién nacidos ≥36
SEG con EHI moderada o grave dentro de los
primeros 6 horas de vida y repitiendo a las 24, 48
y 72 horas post nacimiento.
• Controlar la viabilidad y seguridad de este
tratamiento.
Criterios de Inclusión:
evaluación de criterios clínicos y bioquímicos
1. Si la madre ha prestado consentimiento para la recolección de SCU.
2. Disponibilidad de SCU recolectada.
3. La SCU se evaluará para obtener un recuento total de células nucleadas,
viabilidad, contenido de CFU, contenido y esterilidad de CD34+ (tinción de
Gram antes de la infusión).
4. Se examinará la sangre materna para detectar enfermedades infecciosas
transmisibles a través de la sangre (CMV,Hepatitis Bc, Hepatitis C,
Antígenos Hbs, anticuerpos VIH/1/2, anticuerpos HTLV-1/II y sífilis).
5. El paciente debe cumplir con los criterios para ingreso al protocolo de
Neoencorp presentando una EHI moderada o severa en el momento del
nacimiento.
Evaluación de EHI
(Encefalopatia Hipoxico Isquemica)
Criterios de Exclusión
 Todo recién nacido <36sem.
 Incapacidad para inscribirse por pasar los 3 días de vida.
 Presencia de anomalías cromosómicas conocidas.
 Presencia de anomalías congénitas importantes.
 Limitación grave del crecimiento intrauterino (peso ≤1,800g).
 Recién nacidos in extremis a quienes el neonatólogo que los asiste no les
ofrecerá terapia intensiva adicional.
 Los padres no prestan consentimiento.
 El neonatólogo que los asiste no presta el consentimiento.
 No se recolecta la SCU del bebé y/o el laboratorio no puede procesar la SCU.
Procesamiento e Infusión
 Las células nucleadas de la SCU se concentrarán en un volumen de
20,5 ml. Se obtendrá un recuento celular y se extraerá una dosis
de 5 x 10e7 células/kg para su reinfusión directa al bebé donante
durante los 3 días después del nacimiento.
 Las células para las infusiones programadas del estudio serán
refrigeradas para las dosis que están preparadas en las primeras 72
horas post nacimiento.
 Evaluación de Infusión de SCU y eventuales efectos adversos
durante la realización de la misma.
Las células de la SCU se infunden con una bomba con jeringa durante 15 20 minutos después de la premedicación con hidrocortisona (1mg/kg IV) .
Se evaluarán los signos vitales antes de la infusión, cada 5 minutos
durante la infusión, cada 15 minutos en la primera hora después de la
infusión y luego, de acuerdo con la práctica hospitalaria de rutina.
Conclusión
 La asfixia perinatal tiene como consecuencia un traumatismo
neurológico significativo en el período neonatal, y es una de las
causas principales de discapacidad permanente y consumo de
recursos para el cuidado de la salud.
 El único tratamiento aplicado clínicamente que tiene eficacia
terapéutica es la hipotermia, cuando se aplica, ya sea a la cabeza o a
todo el cuerpo dentro las 6 horas del nacimiento. El trasplante
autólogo de células madre a través de las células SCUH es una técnica
segura y relativamente sencilla que podría ser un tratamiento
complementario con amplios efectos terapéuticos en el recién nacido
dañado por asfixia perinatal.
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