Transcript Traitement des hyperandrogénies en 2014

Tout ce que vous avez toujours voulu
savoir sur les traitements anti-androgènes
en dermatologie
Paris 21 Juin 2014
Pr N Chabbert-Buffet
Service de Gynécologie Obstétrique Médecine de la
Reproduction
Hôpital Tenon
Conflits d’intérêt
• TEVA Theramex :
– Pilule Leeloo® :
• 20 µg EE levonorgestrel (2G)
– Pilule Zoely® :
• estradiol acetate de nomegestrol
• HRA Pharma
– Norlevo® et Ella One® :
• contraception d’urgence
Syndrome des OPK
• En bref …
Quelques points importants
2003
2008
2012
SOPK : prise en charge longitudinale et
globale
Dunaif et al 2003
Peut-on différencier le SOPK des blocs de
forme non classique (FNC) ?
• Le diagnostic de SOPK reste un diagnostic d’exclusion
• Ovaire micropolykystique à l’échographie dans 25 % des FNC
vs 70 % (si poids normal) / 90 % (si obésité) des SOPK
• Dosage des androgènes surrénaliens androstenedione et
SDHA NON DISCRIMINANTS
• Anomalies métaboliques NON DISCRIMINANTS
• Faire dosage de 17 Hydroxyprogestérone à J3 ( et faire un test
au Synacthène® si la 17OHP est supérieure à 2 ng/ml en 1re
partie de cycle)
ECE 2014 – D'après Pignatelli D et al., abstract
S13.2, actualisé
En 2010 vous avez participé à une conférence
de consensus sur le
traitement des hyperandrogénies; les
conclusions actuellement sont-elles est
toujours valables?
En France
ANSM 2013-14
•Contraceptifs de seconde génération en
premier pour la contraception.
•Diane 35 ?
2011
2012
• No effective treatment for alopecia is known (level B).
• COC equivalent (no head to head comparison)
• Antiandrogens should not be used without effective
contraception (level B).
• Flutamide is of limited value because of its dosedependent hepatotoxicity (level B).
• Drospirenone in the dosage used in some OCPs is not
anti- androgenic (level B)
Rappel sur les
oestroprogestatifs
1) Commencer par un rappel sur les oestroprogestatifs de
2eme et 3eme et apparentés (ou quatrième génération ?)
2) Rappeler leur risques avec les incidences de
thrombose en relativisant par exemple avec le risque si
tabac ou si grossesse et en relativisant si il existe déjà
une prescription de plus de 6 , 12 ou 24 mois sans MTE
Les Contraceptions œstroprogestatives
disponibles en France
1)
Dose et type d’œstrogènes
•
Ethinyl œstradiol +++
50, 40, 30, 20 ou 15 microgrammes par comprimé
•
Valérate d’œstradiol
depuis 2009 : 1, 2 ou 3 mg par comprimé dans une même
plaquette (Qlaira)
•
Estradiol
depuis 2011 : 1,5 mg par comprimé (Zoely)
Les Contraceptions œstroprogestatives
disponibles en France
2) Génération du progestatif :
• 1ère génération : noréthistérone, lynestrénol
• 2ème génération : lévonorgestrel, norgestrel
• 3ème génération : gestodène, norgestimate, desogestrel
• Autres progestatifs :
acétate de cyprotérone
acétate de chlormadinone
drospirénone
diénogest
Les Contraceptions œstroprogestatives
disponibles en France
3) Séquence des comprimés :
Monophasique = 1 dose fixe dans la plaquette
Biphasique = 2 doses ≠ dans la plaquette
Triphasique = 3 doses ≠ dans la plaquette
Discontinu ou
Continu = 2, 4 ou 7 comprimés de placebo
Les Contraceptions œstroprogestatives
disponibles en France
4) Voie d’administration:
4 mm
54 mm
Depuis 2004
1 anneau pdt 3 semaines
Depuis 2004
1 patch par semaine pdt
3 semaines
Les Contraceptions progestatives
disponibles en France
• Par voie orale
Microprogestatifs en prise quotidienne :
-
Lévonorgestrel 0,075 mg
Désogestrel 0,03 mg
Macroprogestatifs :
prégnanes ou norprégnanes
pas d’AMM en contraception
Les Contraceptions progestatives
disponibles en France
• Par voie parentérale
Implant = Etonogestrel 68 mg
pour 3 ans (Nexplanon)
Dispositif intra-utérin =
Lévonorgestrel 52 mg
pour 5 ans
DMPA = acétate de
médroxyprogestérone 150 mg
pour 3 mois
Relative risk versus non-use
Confirmed events only
Rate ratio
8 010 290 women years of observation,
4246 first ever venous thromboembolic events (67%
events were confirmed as certain).
Lidegaard et al. BMJ 2011; 2012
Thrombose veineuse : Facteurs génétiques
Risk factor
Prevalence
Leiden fact V hetero
6%
Leiden fact V homoz
0.2%
Protein C insufficiency 0.2%
Protein S insufficiency <0.1%
Antithrombin III insuff.
0.02%
Prothrombin 20210A
2%
Hyperhomocysteinaemia 3%
RR
8
64
15
>10
50
3
3
Thrombose veineuse facteurs acquis
Prevalence
Age ≥30 vs <30
50%
Pregnancy
4%
Adiposity (BMI>25)
30%
Varicose veins
8%
Immobilisation/trauma
?
Oral contraceptives
30%
Medical diseases
5%?
RR
2.5
8
2
2
2-10
3-6
2-5
Risque de Thrombose veineuse –COP-effet
starter
7
Risque Relatif
6
5
4
LVN
3
3ème Gen
DRP
2
1
0
< 3 mois
3-12 mois
1-4 ans
> 4 ans
Durée d’utilisation
Lidegaard BMJ 2011
Climat des différentes COC
Ethinyl-estradiol
Estradiol
Estrogène
Activité Androgénique
Progestatif
Activité Antiandrogénique
Contraception combinée estro-progestative
[COC] et risque de pathologies vasculaires
www.fda.gov/Drugs/drugSafety/ucm2777346.html 2011
Nombre
Taux pour 10.000
FA utilisatrices
Infarctus du myocarde
60
0.67
Accident vasculaire
cérébral
78
0.87
Maladie veineuse
thromboembollique
625
6.96
Maladies
Total : 898 251 Femmes -années
x 10
Quel bilan avant une
prescription d'OP?
Quel est le bilan de coagulation à faire s'il existe un
antécédent de
maladie thrombo-embolique familial avant prescription
d'une pilule.
D'une façon plus générale quels sont les atcd de MTE à
retenir: degrés de parenté ; âge à l'évènement; facteur
favorisant (plâtre, alitement prolongé...)
Bilan : Faciliter l’accès à la
contraception
Avant de prescrire un oestroprogestatif (OP) chez une
femme jeune dont l’anamnèse est négative :
•L’examen gynécologique n’est pas obligatoire avant la
prescription de la contraception (Glasier Human Reprod 2008)
•Il n’y a pas de bilan pré thérapeutique obligatoire
(HAS
2004)
•La pression artérielle doit être mesurée impérativement
avant le début du traitement (HAS 2004, OMS 2009)
La contraception OP peut si nécessaire être débutée le jour
même selon la méthode Quick Start
CI des estroprogestatifs
• ATCD familial au premier degré ou
personnel de TEV, ou personnel
d’accident artériel
• Migraine avec aura
• FDR cardiovasculaires : associés
/incontrôlés/apres 35 ans
• Hyper Tg sévère
• Thrombophilie
• Cancer du sein (ou de l’endomètre)
Bilan d’hémostase
•
•
•
•
Indiqué avant prescription de pilule si :
ATCD 1er degré
Avant 60 ans
Sans facteur prédisposant
Recos GEHT SFMV 2009
Bilan hémostase
• Que faire?
• TP TCA NFS Plaquettes
• Facteur II, V, Prot C et S, ATIII
• ACC ACL APL
Quelles sont les oestroprogestatifs ayant pour indication
de traitement l'acné ou les hyperandrogénies.
Triafemi a été beaucoup utilisée en remplacement de la
Diane 35 puis elle a été en rupture cet été et elle est de
nouveau disponible.
Est-elle mieux tolérée que la diane 35 et est - il vrai que
nous pouvons la considérer actuellement comme plus
proche d'une deuxième génération que d'une troisième;
Est elle utilisable en première intention si alopécie et
acné ou alopécie et hyperseborrhée
Quelles restent les indications de Diane 35
Quelles sont les pilules ayant
une indication ?
• Dans le cadre des hyperandrogénies
d’origine ovarienne fonctionnelle (SOPK)
tous les contraceptifs sont utilisables dans
le tmt (et aucun n’a démontré sa
supériorité mais peu de données
comparatives….)
AMM spécifiques :
Diane Minerva (CPA
EE)
Triafemi (Norgestimate
et EE)
(Jasmine Jasminelle
Yaz (EE Drospirenone))
Autres données
tolérance?
Diane 35 Vidal avril 2014
• Traitement de l'acné modérée à sévère liée à une
sensibilité aux androgènes (associée ou non à une
séborrhée) et/ou de l'hirsutisme, chez les femmes en
âge de procréer.
Pour le traitement de l'acné, Diane 35 µg, comprimé
enrobé doit être utilisé uniquement après échec d'un
traitement topique ou de traitements antibiotiques
systémiques.
Dans la mesure où Diane 35 µg, comprimé enrobé est
également un contraceptif hormonal (!) , il ne doit pas
être utilisé en association avec d'autres contraceptifs
hormonaux.
• Nous prescrivons souvent l'Androcur à 25 mg par jour
21 jours sur 28 en association avec un œstrogène
naturel. La contraception est-elle totale?
Quelles sont les contre-indications de l'Androcur
Y a t'il un âge limite pour l'Androcur ?
• Y a-t-il une indication à faire une ostéodensitométrie
après traitement par Androcur au long cours. Si oui quel
âge et quelle durée de traitement
Indications Androcur
• Hirsutismes féminins majeurs d'origine
non tumorale (idiopathique, syndrome des
ovaires polykystiques), lorsqu'ils
retentissent gravement sur la vie psychoaffective et sociale.
Androcur effet antigonadotrope ?
0,5
0,5
1,20
1,5–2
2
2
5
10
10
>30
300
(Surgestone®)
(Primolut-Nor®)
(Androcur®)
(Lutéran®)
(Orgamétril®)
(Visanne)
(Lutényl®)
(Colprone®)
(Gestoral®)
(Duphaston®)
(Utrogestan®,
Estima®)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Promégestone
Noréthistérone acétate
Cyprotérone acétate
Chlormadinone acétate *
Lynestrénol
Dienogest*
Nomégestrol acétate
Medrogestone *
MPA
Dydrogestérone *
Progestérone
•
dose (en mg/jour per os) nécessaire à l’inhibition de l’ovulation (du plus antigonadotrope vers le moins anti-gonadotrope)
CI androcur
• Tumeur hormonodépendante
• Meningiome
• Pathologie hépatque sévère atcd de
tumeur hépatique (adenomes)
Age limite
Pas d’âge limite fixé
Place en post ménopause ?
Androcur et os
• Pas de données spécifiques
• Données DMPA
• Diminution de DMO chez les adolescentes Petitti DB,
Obstet
Gynecol 2000,.
• Restitution ad integrum a l’arrêt Scholes D,
Med.
Arch Pediatr Adolesc
2005.
• Par d’impact chez les femmes ménopausées apres
utilisation de DMPA Orr-Walker BJ. Clin Endocrinol (Oxf). 1998
• Intérêt de l’add back thérapie
Cundy T, J Clin Endocrinol Metab.
2003 Cromer BA, Am J Obstet
Gynecol. 2005;
Finastéride
• Le finastéride à 5 mg par jour est de plus en plus utilisé
dans les alopécies androgénétiques féminines dans de
très nombreux études ouvertes chez la femme
ménopausée ou chez la femme jeune sous
contraception; Il existe également des études au cours
de l'hirsutisme.
Quel est l'état des lieux sur le risque éventuel chez la
femme notamment de cancer du sein et un atcd de
cancer du sein est-il une contre-indication ?
Androcur et ODM
• Si prescription prolongée (5ans et plus?)
et sans add back, et/ou débuté tres tot
(avant 20-22 ans)
• Et / ou si FDR associé (deficit pondéral,
ATCD familiaux d’ostéoporose, TSH
basse hyperparathyroidie, carence vit D,
corticothérapie)
Finastéride
• Cancer du sein chez l'homme
Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez
des hommes prenant du finastéride 5 mg lors
des études cliniques et depuis la mise sur le
marché de ce produit. Les médecins doivent
demander à leurs patients de leur signaler
rapidement tout changement observé dans leur
tissu mammaire, tel que la présence de
grosseurs, de douleurs, d'une gynécomastie ou
d'un écoulement mammaire.
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°4
• Le Flutamide ou le
• Commentaires
Finastéride, ne seront
– Flutamide
utilisés sous couvert d’une
• Il semble aussi efficace à dose
contraception efficace
faible (125 mg) qu’à 250 ou 375
qu’en 3ème intention dans
mg/j, sans effets secondaires
les hirsutismes sévères en
hépatiques rapportés
cas d’effets secondaires ou
• Bilan hépatique nécessaire avant
de contre-indication de la
traitement puis régulièrement sous
COP, du CPA à 50 mg/j ou
traitement
de la spironolactone (grade
–Finastéride
C)
• Efficace à la dose de 5 et 7.5
• Hors AMM
mg/jour
Finastéride
• Contre-indiqué chez les femmes et les
enfants
• « Les données précliniques issues des
études conventionnelles de toxicité par
administration réitérée, de génotoxicité et
cancérogenèse n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme ».
• Utilisation hors AMM…
Finastéride et K du sein
La spironolactone a t'elle un intérêt et
comment l'utiliser
Peut on utiliser la spironolactone en cas
d'atcd de MTE
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°3
• La Spironolactone, sous
couvert d’une
contraception efficace,
peut être proposée en
deuxième intention en
cas d’effets secondaires
ou de contre-indication
du CPA dans l’hirsutisme
modéré à sévère (Grade
C)
• Hors AMM
• Commentaires
– Efficacité dose-dépendante mais
pas d’étude rigoureuse de doseréponse
– Dose initiale : 100mg/j mais chez
les patientes obèses, la dose
nécessaire peut être de 200 à
300mg/j en 2 prises
– EI : polydipsie, polyurie, nausées,
céphalées, asthénie, gastrite,
spotting...
Spironolactone
•Fréquemment utilisée chez les femmes a
risque vasculaire (RCP Cochin Hotel Dieu)
•Aldactone à dose progressive (TA, iono)
associé à Luteran (acétate de
Chlormadinone) 10 mg/j (J Conard et al)