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細胞と多様性の
生物学
第９回 修復、変異、多様化
和田 勝
東京医科歯科大学教養部
個体、細胞、タンパク質
個体の活動＝∑（細胞の働き）
細胞の活動＝∑（タンパク質の働き）
タンパク質の機能はその構造に依存
構造＝アミノ酸の配列
アミノ酸の配列←遺伝子DNAの塩基配列
一塩基置換による点突然変異
DNAの塩基ATGCの１つが別のものに
置換しておこる点突然変異
１）変わったコドンが指定するアミノ酸
は変わらない（silent mutation）
２）変わったコドンは別のアミノ酸を指
定するが、機能は変わらない（
synonymous mutation）
３）変わったコドンは別のアミノ酸を指
定し、アミノ酸は機能を果たさない（
missense mutation）
４）変わったコドンが終止コドンになる
（nonsense mutation）
影響大きい
点突然変異であっても
Promotor
X
X
Exon1
X
X
X
Exon2
X
Exon3
プロモーターだと転写不能になる
エクソンだと上述の影響が出る可
能性
イントロンだと影響はでない
たとえばキモトリプシン
キモトリプシンは、セリンプロテアーゼの
一つで、膵臓から不活性型のキモトリプ
シノーゲンとして十二指腸へ分泌される
ウシのキモトリプシンの一次構造
1
61
121
181
241
10
CGVPAIQPVL
TTSDVVVAGE
VCLPSASDDF
ICAGASGVSS
TLAAN
20
SGLSRIVNGE
FDQGSSSEKI
AAGTTCVTTG
CMGDSGGPLV
30
EAVPGSWPWQ
QKLKIAKVFK
WGLTRYTNAN
CKKNGAWTLV
40
VSLQDKTGFH
NSKYNSLTIN
TPDRLQQASL
GIVSWGSSTC
50
FCGGSLINEN
NDITLLKLST
PLLSNTNCKK
STSTPGVYAR
60
WVVTAAHCGV 60
AASFSQTVSA 120
YWGTKIKDAM 180
VTALVNWVQQ 240
突然変異の位置
一塩基置換による疾病例
この関係がもっとも直線的で明瞭な
例は鎌状赤血球貧血症(sickle cell
anemia)だろう
一塩基置換による疾病例
鎌状赤血球貧血症のヘモグロビン
は、正常のヒトのヘモグロビンと異な
るヘモグロビンSで、溶解しにくく、繊
維状となるために赤血球が変形する
この遺伝子は相互（共）優性で、ホモ
だと溶血や血栓などが起こり、長く
は生きられない。
一塩基置換による疾病例
ヘモグロビンSの一次構造を調べる
と6番目のアミノ酸グルタミン酸がバ
リンに変わっていることが明らかに
なった
VHLTPEEKSAV…
11p15.5
ヘモグロビン
遺伝子に
突然変異
VHLTPVEKSAV…
ヘモグロビンS
鎌状
赤血球
ATG/GTG/CAC/CTG/ACT/CCT/GAG/GAG/AAG/TCT/GCC/GTT/...
ATG/GTG/CAC/CTG/ACT/CCT/GTG/GAG/AAG/TCT/GCC/GTT/...
遺伝子型と表現型の関係
しかしながら、それほど単純では無い
分子A
分子B
酵素A
分子C
酵素B
分子D
酵素C
酵素AからCはタンパク質で、対応する
遺伝子がある。この遺伝子のどれかに
突然変異が起こっても、この代謝経路
は止まってしまう。
遺伝子型と表現型の関係
前のスライドの例のように一つの形質
の発現には多くのたんぱく質が関与
する。
遺伝子
遺伝子
遺伝子
遺伝子
タンパク質
タンパク質
タンパク質
タンパク質
形質
たとえば花の色（紫かピンクか白か)
遺伝子型と表現型の関係
反対に、1つの遺伝子が多くの形質の
発現に関与する場合もある。
遺伝子
タンパク質
形質１
形質２
形質３
形質４
たとえばアルビニズム（albinism）
メラニンの代謝
人の体色は、黒色素細胞（melanocyte
）中の黒色素顆粒（melanin granule）に
よっている。
PheoDOPA
melanin
tyrosine
DOPA
quinone
Eumelatyrosinase tyrosinase
nin
TRP1,2
これ以外にも
黒色素芽細胞の移動
黒色素芽細胞の分化
黒色素細胞での黒色素顆粒合成速度
黒色素顆粒の大きさ
メラニン合成の速度
黒色素細胞の突起の数
顆粒をケラチン層へ送り込む速度
などの因子（遺伝子）が関与する
一塩基対の挿入・欠失による
DNAの塩基配列中に塩基対が挿入あ
るいは欠失によりおこる突然変異
読み取り枠がずれるため、突然変異
が起こった場所以降の意味が変わっ
てしまう（frameshift mutation）
影響大きい
突然変異の種類
染色体突然変異
切断（breakage）
欠失（deletion）
逆位（inversion）
転座（translocation）
重複（duplication）
によって大きな影響が出る
体細胞突然変異と
生殖細胞突然変異
突然変異は、体細胞系列の細胞に
生じることも、生殖系列細胞の細胞
に生じることもある。
前者を体細胞突然変異（somatic
mutation）、後者を生殖細胞突然変
異（germline mutation）という。
突然変異のおこるとき
自然突然変異（natural mutation）
複製時の誤り
活性酸素による障害
誘発突然変異（induced mutation）
紫外線、放射線、化学物質の
暴露による
突然変異を防ぐため
自然突然変異（natural mutation）
複製時の誤り←修復機構
活性酸素による障害←修復機構
誘発突然変異（induced mutation）
紫外線、放射線、化学物質の
暴露による←修復機構
防ぐのに失敗すると
体細胞突然変異
癌化につながるが
次世代に影響を及ぼすことは無い
生殖細胞突然変異
次の世代に伝わる
再びDNA polymerase
複製はDNA-dependent DNA
polymeraseが行なっているが、哺乳類の
この酵素にはたくさんの種類がある。
ＤＮＡポリメラーゼα：RNAプライマー合成
ＤＮＡポリメラーゼδ：ラギング鎖合成
ＤＮＡポリメラーゼε：リーディング鎖合成
ＤＮＡポリメラーゼγ：ミトコンドリアで
複製過程における校正
ＤＮＡポリメラーゼは、鋳型鎖の塩基と相
補的な塩基を持ったヌクレオチドを取り込
んで、合成を進める。
塩基のミスマッチがおこると、少し戻って
その部分をDNAポリメラーゼに同居して
いるエクソヌレアーゼが切り取って、正し
いヌクレオチドを入れなおす。
この他に修復機構
ＤＮＡポリメラーゼη：チミンダイマーを越
えて合成を進める
ＤＮＡポリメラーゼκ：損傷乗り越え型
ＤＮＡポリメラーゼβ：切り取り修復
ＤＮＡポリメラーゼλ：修復
DNAポリメラーゼβ
DNAポリメラーゼβ
ＤＮＡポリメラーゼβは、誤り部分を切り
出して、正しい塩基に置き換える。
再び突然変異
このように、ＤＮＡは複製の過程の誤り
を正し、損傷を修復して、DNAを次の
世代に伝えてきた。
しかしながら、DNAの誤りがまったく伝
わらなかったわけではない。どこかで
変異がおこり、それが伝えられたから
こそ、現在見られるようにさまざまな生
物が地球上に生息しているのである。
変異は一定の割合で、、
DNAの塩基配列を比較することにより
、DNAの塩基の変異は一定の割合で
起こっていることがわかっている。
生殖細胞の複製の過程で起こるミスマ
ッチが訂正されなかったり、突然変異
が起こったのであろう。
変異の固定
ダーウィンは遺伝の実体も遺伝子の存
在も知らなかったが、この変異がどの
ように世代から世代に伝えられていく
かを示した。
ある変異が、生息している環境に適応
していれば子孫を残せる（自然選択）と
いう考え方である。すなわち、、
自然選択により変異が伝わる
１）生物の集団に変異（variations）が
存在すること
２）変異は親から子に伝わること
３）環境の収容力が繁殖力よりも小さ
いこと
４）その環境のもとでは、変異に応じて
次世代に子を残す期待値に差が生
じること
変異の固定
個体群が、何らかの理由で分かれ
て、両者の個体間で自由な交配が
できなくなる（隔離）。
環境に適応した変異が個体群の中で
広がっていく。
元の個体群とは異なる表現型を持っ
た種ができる（種分化）。
個体群内の変異
個体群内の変異
ヒトの場合、背の高さ、体重、皮膚や髪
の毛の色など複数の遺伝子がかかわ
る。
変異、自然選択、進化
変異はDNAのレベルで起こる。
自然選択は個体のレベルで起こる。決
して遺伝子のレベルでは起こらない。
進化は個体群で起こる。決して個体の
レベルでは起こらない。
集団遺伝学
そこで個体群(集団、population）を対象
とした、集団遺伝学の考えが重要にな
る。
集団遺伝学では、次のように考える。
集団遺伝学
個体群を構成している各個体は、すべ
ての遺伝子座について、全く同一な対
立遺伝子（allele）を持つのではない。
個体群を構成する各個体の持っている
すべての遺伝子座の対立遺伝子を合
わせたものを、その個体群の遺伝子プ
ール（gene pool）と呼ぶ。
遺伝子プール内の変異は、それぞれの
遺伝子座に対応する対立遺伝子の相
対的な比率で表すことができる。
これを、対立遺伝子頻度あるいは単に
遺伝子頻度（gene frequency）と呼んで
いる。
この遺伝子頻度を取り扱うのが集団遺
伝学。
ハｰディ－・ワインベルグの法則
「一定の理想的な状況のもとでは、有性
生殖をおこなう集団における対立遺伝
子の頻度は、一世代で一定となり、その
後、世代を越えて一定に保たれる。また
、遺伝子型の頻度は、この遺伝子型を
構成する遺伝子の頻度の積で表すこと
ができる。」
1908年に標記2人が独立に発見。
成立の条件
１）新しい対立遺伝子が生じない
２）離脱・流入個体がなく、新しい対立遺
伝子が入ることも、出て行くこともない
３）個体群は十分大きく、頻度の有意な
変化が偶然におこることはない
４）すべての個体が繁殖可能になるまで
生き残って同等に繁殖する
５）有性生殖によってランダムに混ぜ合
わせられる
具体的に
ある個体群の遺伝子プールが次のよう
な対立遺伝子を持つとすると、
Aとa
遺伝子型は
AA、Aa、aa
となる。
具体的に
それぞれの遺伝子型を持つ個体が同
数いるとすると、
AA＝Aa＝aa＝0.3333
したがってAとaの
頻度は
A＝a＝0.5
これが親の代。それではF1は？
組み合わせは9通り
AA
AA
AA
Aa
Aa
Aa
aa
aa
aa
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
ｘ
AA
Aa
aa
AA
Aa
aa
AA
Aa
aa
F1世代は？
AAｘ AA
AAｘ Aa
AAｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
aa ｘ AA
aa ｘ Aa
aa ｘ aa
4 ｘ AA
AAｘAA
雄の配偶子
雌の配偶子
A
A
A
AA
AA
A
AA
AA
F1世代は？
AAｘ AA
AAｘ Aa
AAｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
aa ｘ AA
aa ｘ Aa
aa ｘ aa
4 ｘ AA
2 ｘ AA 2 ｘ AA
4 ｘ Aa
2 ｘ AA 2 ｘ Aa
1 ｘ AA 2 ｘ Aa 1 ｘ aa
2 ｘ Aa 2 ｘ aa
4 ｘ Aa
2 ｘ Aa 2 ｘ aa
4 ｘ aa
F1世代は？
4 ｘ AA
2 ｘ AA 2 ｘ AA
4 ｘ Aa
2 ｘ AA 2 ｘ Aa
1 ｘ AA 2 ｘ Aa 1 ｘ aa
2 ｘ Aa 2 ｘ aa
4 ｘ Aa
2 ｘ Aa 2 ｘ aa
4 ｘ aa
合計 9 ｘ AA 18 ｘ Aa 9 ｘ aa
F1世代は？
遺伝子型の比は
AA：Aa：aa＝9：18：9＝1：2：1
表現型の比は
（AA＋Aa）：aa＝3：1
遺伝子頻度はA＝9ｘ2＋9、
a＝9＋9ｘ2でともに27で頻度は0.5
F2世代は？
AAｘ AA
AAｘ Aa
AAｘ Aa
AAｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
aa ｘ AA
aa ｘ Aa
aa ｘ Aa
aa ｘ aa
の16通りの組み合わせ
F2世代は？
AAｘ AA
AAｘ Aa
AAｘ Aa
AAｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
Aa ｘ AA
Aa ｘ Aa
Aa ｘ Aa
Aa ｘ aa
aa ｘ AA
aa ｘ Aa
aa ｘ Aa
aa ｘ aa
AA
4
2
2
2
1
1
2
1
1
Aa
2
2
4
2
2
2
2
2
2
2
2
4
2
2
aa
1
1
2
1
1
2
2
2
4
F2世代は？
合計 16 ｘ AA 32 ｘ Aa
16 ｘ aa
遺伝子型の比は
AA：Aa：aa＝16：32：16＝1：2：1
表現型の比は
（AA＋Aa）：aa＝3：1
遺伝子頻度はA＝16ｘ2＋16、
a＝16＋16ｘ2でともに48で頻度は0.5
ハｰディ－・ワインベルグの法則
「一定の理想的な状況のもとでは、有性
生殖をおこなう集団における対立遺伝
子の頻度は、一世代で一定となり、その
後、世代を越えて一定に保たれる。」
「また、遺伝子型の頻度は、この遺伝子
型を構成する遺伝子の頻度の積で表す
ことができる。」
ハｰディ－・ワインベルグの法則
0.5
0.5
0.5
0.25
0.25
0.5
0.25
0.25
（AA+2Aa）:aa＝0.75：0.25
となる。
法則の一般化
対立遺伝子の頻度を文字を使って表し
て、対立遺伝子のAの頻度をp、aの頻
度をqとする。
当然、p＋q＝1
法則の一般化
(A) p
(a) q
p
p2
pq
q
pq
q2
(p+q)2＝p2+2pq+q2
(pA+qa)2＝p2AA+2pqAa+q2aa
法則の応用
ハーディー・ワインベルグの平衡状態に
ある個体群では、対立遺伝子の頻度か
ら遺伝子型の頻度を計算できる。
たとえば、A(p)を0.60、a(q)を0.4としてみ
よう。
AAの頻度＝p2 = (0.60)2 = 0.36
aaの頻度＝q2 = (0.40)2 = 0.16
Aaの頻度＝2pq＝2x(0.60)x(0.40)＝0.48
法則の応用
上に述べた対立遺伝子の頻度を持った
500頭の個体群がいたとすると、それぞ
れの遺伝子型をもった個体の数はどう
なるだろうか。
AAの個体数＝0.36x500＝180
Aaの個体数 ＝0.48x500＝240
aaの個体数 ＝0.16x500＝ 80
法則の応用
逆に遺伝子型の頻度がわかれば、遺
伝子頻度が計算できる。
集団遺伝学では、このハーディー・ワイ
ンベルグの法則を出発点とする。
日本人全体を一つの近似的に理想的
な個体群とみなして、遺伝子頻度の計
算に数学的な取り扱いを適用する。こ
のような集団をメンデル集団と呼ぶ。
複対立への法則の拡張
ABO式血液型
糖鎖の違いである
ABO式血液型
－・・・－Gal-GlcNAc-Gal（ABO抗原の前駆糖鎖）
フコース転移酵素（酵素H）
－・・・－Gal-GlcNAc-Gal（H（O）型糖鎖）
アセチルガラクトサミン
転移酵素（酵素A）
｜
Fuc
ガラクトコース
転移酵素（酵素B）
Gal-GlcNAc-Gal-GalNAc（A型糖鎖）
｜
Fuc
Gal-GlcNAc-Gal-Gal（B型糖鎖）
｜
Fuc
ABO式血液型
この３種の酵素を遺伝子がコードしてい
る。 血 液 遺 伝 子
赤血球
血清中の
型
型
A型
IAIA, IAi
B型
酵素
表面糖鎖
抗体
"H", "A"
A, H
anti-B
IBIB, IBi
"H", "B"
B, H
anti-A
AB
型
IAIB
"H", "A", "B" A, B, H
なし
O型
ii
"H"
anti-A, anti-B
H
ABO式血液型
AとBの間には優劣関係がなく、AとBは
Oに対して優性である。
ABO遺伝子は、第９染色体上にある
（9q34）。A遺伝子はA酵素を、B遺伝子
はB酵素をコードしている。354アミノ酸。
O遺伝子は、A遺伝子の88番目のコドン
のG 塩基が欠失しフレームシフトが起こり
11７個のアミノ酸、酵素活性ない。
法則の拡張
(pA+qB+rO)2＝
p2AA+2prAO+
q2BB+2qrBO+
2pqAB+
r2OO
表現型A
表現型B
表現型AB
表現型O
具体例
日本人の献血者の全国資料によると、
A型は1,725,950人、B型は988,996人、
AB型は444,979人、O型は1,305,924人
（合計4,465,349人）
A型 ＝0.386521（p2＋2pr）
B型 ＝0.221482（q2＋2qr）
AB型＝0.099540（2pq）
O型 ＝0.292457（r2）
具体例
ここからrはすぐに求められる。
r2 ＝0.292457なのだから
r ＝SQRT（0.292457）
＝0.540793
具体例
pとqはチョット工夫をして
q ＝1－（p＋r）＝1－SQRT（(p＋r)2）
＝1－SQRT（p2＋2pr＋r2）
＝1－SQRT（0.386521＋0.292457）
＝0.175999
p ＝1－（q＋r）＝1－SQRT（(q＋r)2）
＝1－SQRT（q2＋2qr＋r2）
＝1－SQRT（0.221482＋0.292457）
＝0.283104
具体例
したがって、日本人というメンデル集団
のABO式血液型を支配する遺伝子A
（IA）、B（IB）、O（i）の頻度は、それぞれ
0.283、0.176、0.541である。
この遺伝子頻度は、民族によってそれ
ぞれ異なっている。
集団遺伝学
集団遺伝学では、遺伝子型頻度でなく
遺伝子頻度を基本の数量とする。
これは、遺伝子頻度のほうが不連続性
がない、集団の中の遺伝子頻度は変化
しにくいので数量化モデルをあてはめや
すい、ためである。
集団遺伝学は、交配実験が行なえない
集団に対して有効。
実際には
ハーディー・ワインベルグの法則が成り
立つのは、5つの条件を備えた理想的
な個体群においてである。
しかし、実際にはこのような個体群はあ
りえない。
突然変異によって新たな対立遺伝子が
生じ、個体群間の個体の移動によって
遺伝子の流入や離脱が起こる。
実際には
また、すべての個体が繁殖に参加でき
るとは限らないし、個体群の大きさによ
っては、偶然的は変動が起こることがあ
る。
すなわち、遺伝子頻度に変化が起こる。
これは、進化が起こるということである。
進化は
１）新しい対立遺伝子が生じない
突然変異（mutation）
２）離脱・流入個体がなく、新しい対立遺
遺伝子流（gene flow）
伝子が入ることも、出て行くこともない
３）個体群は十分大きく、頻度の有意な
遺伝的浮動（genetic drift）
変化が偶然におこることはない
４）すべての個体が繁殖可能になるまで
自然選択（natural selection）
生き残って同等に繁殖する
５）有性生殖によってランダムに混ぜ合
非ランダム交配（non-random mating）
わせられる
進化は
「進化」を集団遺伝学の立場から見ると
これらの５つの要因が、単独あるいは
複合して個体群にはたらき、遺伝子頻
度に変更を加えることだと定義すること
ができる。
遺伝子頻度変化の要因は
新しい対立遺伝子が生じるのは
突然変異、遺伝子流
遺伝子が世代を受け渡されるとき変更
が生じるのは
自然選択、遺伝子浮動
非ランダム交配
変異、自然選択、進化
変異はDNAのレベルで起こる。
自然選択は個体のレベルで起こる。決
して遺伝子のレベルでは起こらない。
進化は個体群で起こる。決して個体の
レベルでは起こらない。