Transcript 遺伝統計学 集中講義
遺伝統計学 集中講義 京都大学大学院 医学研究科 平成19年9月25日-28日 構成(予定) • • • • • • １ ２ ３ ４ ５ ６ 遺伝・遺伝子・多型・連鎖・集団遺伝学 連鎖不平衡・連鎖不平衡マッピング 単一SNP解析 LDブロックの評価・Haploviewの導入 多重検定・集団構造化とその補正 終わりに 25日(火) 第３・４限 26日(水) 第３・４限 27日(木) 第３限 27日(木) 第４限 28日(金) 第３限 第４限 http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/ra/statgenet/material/KyotoGenStat2007.htm もしくは http://func-gen.hgc.jp/index.html →「講義・資料など」 →「リンク先はこちら」 →「京都大学大学院医学研究科集中講義2007 ウェブサイト」 遺伝統計学 集中講義 （１） 遺伝・遺伝子・多型・連鎖・集団遺伝学 遺伝学 種は明らかに異なる その違いは「遺伝」する 系統樹 瓜二つ 瓜の蔓に茄子はならぬ 鳶が鷹を生む カエルの子はカエル 一卵性双生児・クローン 「遺伝的に」「同一」 種内 個体多様性 同一種内の個体は千差 万別 種の特性は守りつつ、そ の制約の中で多様 種間系統樹 種内伝達関係 Nature Reviews Genetics 3, 380-390 (2002); doi:10.1038/nrg795 GENEALOGICAL TREES, COALESCENT THEORY AND THE ANALYSIS OF GENETIC POLYMORPHISMS Nature Reviews Genetics 3, 380-390 (2002); doi:10.1038/nrg795 GENEALOGICAL TREES, COALESCENT THEORY AND THE ANALYSIS OF GENETIC POLYMORPHISMS 交配が行われている違いは「種内」の多様性 交配が行われえない違いは「種間」の多様性 遺伝する 共通すること 異なること 何が遺伝するか ジェノタイプ フェノタイプ ジェノタイプ 遺伝現象を支える「物質」のタイプ フェノタイプ 観察される「姿形」のタイプ 家系図 メンデルの法則 • 分離の法則 – 対立形質 – ２つの対立遺伝子が支える – 発現するのはどちらか片方の形質 • 独立の法則 – ２つの異なる対立形質セットが遺伝する とき、それらは相互に独立 連鎖と独立 • 形質は遺伝する • 形質Aと形質Bの伝わり方は、 – 独立 か – 連鎖しているか のどちらかである。 浸透率 フェノコピー率 • 浸透率(ペネトランス）： – 形質を発現するべきジェノタイプを有するときに、 形質を発現する確率 • フェノコピー率： – 形質を発現するべきジェノタイプによらずに形質 を発現する確率 複合遺伝性疾患 • メンデル型遺伝では、浸透率は１、フェノコ ピー率は０ • 複合遺伝性疾患では、浸透率は１より小さく、 フェノコピー率も０より大きい 複合遺伝性疾患の遺伝性の根拠 • Heritability • 相対危険度 λ Heritability • 遺伝要因＋環境要因＋偶然 • 形質が発現するかどうかの分散は、遺伝要 因の分散と環境要因の分散と偶然による分 散とで構成されるが、形質発現の分散に占め る遺伝要因の分散の比率がHeritability λ • 一般集団の有病率 A • 同胞に有病者がいるときの有病率B • λsib = B/A エクセル • 浸透率・フェノコピー率を取り扱う – 変数 • • • • ジェノタイプ比率 遺伝形式 浸透率 フェノコピー率 – 関数など • • • • • IF RAND & $ COUNTIF – ”浸透率フェノコピー.xls” 染色体遺伝学・分子遺伝学 ＤＮＡに乗って伝達される情報 遺伝情報～遺伝子(？) http://www.microbe.org/espanol/news/human_genome.asp 染色体 FISH DNA デオキシリボ核酸 遺伝情報～遺伝子(？) • 遺伝情報は２対の相同な、ときに対立する遺 伝情報の組合せ • ホモ接合体：同一の情報の組合せ • ヘテロ接合体：異なる情報の組合せ • 組合せは２つのハプロイドが持つアリルでで きる→ジェノタイプ 遺伝情報～遺伝子(？) • (何がしかの)意味のある遺伝情報は、たった DNA分子上の１塩基が担っていることもあれ ば(一塩基多型）、染色体一本が担っているこ ともあり(性別・トリソミー)、DNA分子上のある 長さの線分が担っていることもある • それぞれについてアリルとそのジェノタイプが 設定される • 複数の小さい単位のアリルの組合せをハプ ロタイプのアリルとすることもある ヒトゲノムサイズ 1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 Sub-microscopic variants Microscopic variants Structural variants SNP ♂♀ 置換型多型 挿入欠失型 CNV リピート型 向きの多型(逆位) 位置の多型(転座) 1010 遺伝的多様性 ～集団遺伝学～ • 変異 • 遺伝的浮動 • 交叉・組み換え 変異 • 体細胞変異と生殖細胞変異 １個体あたり、数個の変異（？） どんどん多型は生まれる • １個体に１変異 • ２０億人：10億ペア • １世代で１０億変異/30億塩基対 1-(2/3)=0.33 1-(2/3)2=0.44 1-(2/3)3=0.70 ... 1-(2/3)t=0.99999999999 0.2 0.7 遺伝的浮動 0.6 アレル頻度 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 世代 61 67 73 79 85 91 97 0.01 0.25 0.15 0.1 0.5 0.05 1 0.9 0 1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 世代 61 67 73 79 85 91 0.8 97 0.7 アレル頻度 アレル頻度 0.2 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 世代 61 67 73 79 85 91 97 遺伝的浮動 • • • • N人の集団 2N本の染色体 １本に変異が存在 次世代に残るか？ 0.7 0.6 0.5 0.4 – 次世代もN人 – すべての染色体が同 確率で残すとすると 0.3 • (1-1/(2N))^(2N)→1/e 0 0.2 0.1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 連鎖と独立 • 形質は遺伝する • 形質Aと形質Bの伝わり方は、 – 独立 か – 連鎖しているか のどちらかである。 減数分裂 交叉 交叉と組み換え • 交叉は相同染色体・相同DNA分子が取替えっこを すること • 組み換えは、交叉の結果、対立遺伝子の組合せが 変わること • 同一の染色体の間で起きる交叉は見分けられない • 多型マーカー間の交叉は検出できる – 多型マーカー間に奇数回の交叉が起きると組み換えとし て検出できる – 多型マーカー間に偶数回の交叉が起きると検出できない 交叉→組換え • 同一の染色体の間で 起きる交叉は見分けら れない • 多型マーカー間の交 叉は検出できる – 多型マーカー間に奇数 回の交叉が起きると組 み換えとして検出でき る – 多型マーカー間に偶数 回の交叉が起きると検 出できない 交叉→組換え • 交叉は距離の長いマーカー間では起きやすく、短い区間では起きに くい • １回の減数分裂あたり平均して１回の交叉が起きる長さを １モルガ ン(M)とする • 大きな染色体では平均１回以上の交叉が起きる • 卵子と精子で交叉の起きやすさには差がある • DNA分子の場所により、交叉の起きやすさには違いがある • ヒトでは、男女・ゲノム全体での平均が1.22cM/Mb • ヒトゲノム30億塩基対(3000Mb) • 3000Mb ->36.6 交叉/1減数分裂 – 1.22 x 10-2 x 3000 = 36.6 多型の運命 • 変異 • 遺伝的浮動 • 交叉・組み換え SNPペアの発生とドリフト 2nd mutation D’=1(３種類のハプロタイプ) No pair D’=1(３種類のハプロタイプ) No pair D’=1 r^2=1(２種類のハプロタイプ) 組み換えによる４種類のハプロタイプの発生 ４種類のハプロタイプ D’=1 Recombination D’<1 D’<1 D’=1 D’=1 Polyphyletic mutation D’<1 No way to discriminate recombination and polyphyletic mutation as a cause of D’<1. D’=1 Recombination Drift Status IV ４ハプロタイプ D’<1,r^2<1 Nh : Number of haplotype alleles Monophyletic mutation Birth of SNP pairs Ns : Number of polymorphic sites Status III ３ハプロタイプ D’=1,r^2<1 Status II-A SNP１個 Nh=2,Ns=1 Status II-B ２ハプロタイプ D’=1,r^2=1 Status I SNPなし Nh=1,Ns=0 Death of SNP pairs ハプロタイプ ： 多型の組合せが作るタイプ 種間系統樹 種内伝達関係 Nature Reviews Genetics 3, 380-390 (2002); doi:10.1038/nrg795 GENEALOGICAL TREES, COALESCENT THEORY AND THE ANALYSIS OF GENETIC POLYMORPHISMS Nature Reviews Genetics 3, 380-390 (2002); doi:10.1038/nrg795 GENEALOGICAL TREES, COALESCENT THEORY AND THE ANALYSIS OF GENETIC POLYMORPHISMS 交配が行われている違いは「種内」の多様性 交配が行われえない違いは「種間」の多様性