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FARMACOTERAPÉUTICA DE LA
ANTICOAGULACIÓN
• Dra. Carmen juliana Pino Pinzón
Farmacología Clínica
TEMARIO
• Fisiología – Conceptos básicos.
ANTICOAGULANTES PARENTERALES:
Indirectos:
• Heparina.
• Heparinas de bajo peso molecular.
Directos:
• Fondaparinox.
ANTICOAGULANTES ORALES
• Warfarina.
• Nuevos Anticoagulantes orales:
rivaroxaban-aíxaban-dabigatran.
FISIOLOGIA – CONCEPTOS
BASICOS.
Fisiología – Conceptos básicos.
• La coagulación de la sangre es un
proceso caracterizado por una
Para
ello es preciso
cascada
de reacciones
proteolíticas
que
actúe
la enzima
crítica:
que
terminan
por convertir
el la
fibrinógeno,
proteína
soluble
trombina
(factor
II). del
plasma, en fibrina insoluble.
COLAGENO ENDOTELIO ACTIVACION PLAQUETARIA
ANTICOAGULANTES
PARENTERALES INDIRECTOS
HEPARINA
• Glucosaminoglicanos.
• Moléculas glucoprotéicas.
• Formadas por unidades repetitivas de un
disacárido que contiene un derivado de
aminoazúcar.
• glucosamina /galactosamina.
• al menos uno de los azúcares tiene un
grupo carboxilo o sulfato cargado
negativamente.
PM promedio 12,000 daltons
HEPARINA
• Unirse a la antitrombina III (ATIII).
• Provocar en ella un cambio
conformacional
• Acelera unas 1.000 veces la velocidad
con que la AT III inactiva varias enzimas
de la coagulación.
• La trombina y los factores Xa y IXa, y en
menor grado los factores XIa, XIIa y la
calicreína.
Efecto anticoagulante en minutos.
Prolonga PT-PTT.
HEPARINA
• FARMACOCINÉTICA
• Depuración: despolimerización
intracelular.
• El sistema es saturable, de modo que
una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v. es
depurada en 1 hora, mientras una de
25 UI/ kg sólo en media hora.
La vida media depende de la dosis
administrada .
100 u/kg = 1 h
400 u/kg = 2.5 h
800 u/kg = 5 h
No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las vías
de elección son la subcutánea y la intravenosa.
glucoproteína rica en histidina, factor 4 plaquetario,
vitronectina, fibronectina y factor de von
Willebrand) y especialmente a las células
endoteliales,
donde es internada, despolimerizada y desulfatada.
Este hecho explica la variabilidad del efecto
anticoagulante obtenido a dosis iguales en personas
diferentes.
INDICACIONES Y DOSIFICACIÓN
Para
ulatorio de
la la enfermedad tromboembolica:
dosis 80 UI/Kg en bolo y luego a 18 UI/kg
mbolica se
dosis inicial por hora en infusión continua.La monitori
e 250 UI/kg
niveles de PPT
Enfermedad
cardiovascular 70 UI/Kg enPTTa1,
ón (Grado
2C)
bolo seguida de 15 UI/Kg por hora en
infusión continua.
5000 u sc c 12
Sugieren un
dosis de HNF
Para el tratamiento ambulatorio de la
enfermedad tromboembolica se
recomienda 333 UI/Kg dosis inicial
subcautanea seguida de 250 UI/kg
subcutánea sin monitorización (Grado 2C)
Profilaxis antitrombótica: 5000 u sc c 12
horas.
La monitorización se debe realizar con
niveles de PPTa con rango terapéutico con
PTTa1,5 a 2,5 veces el control
Sugieren un Nomograma para ajustar la
dosis de HNF de acuerdo con el valor de
PTTa
AJUSTE DE DOSIFICACIÓN
REACCIONES ADVERSAS
• Asociadas a sobredosis.
• Asociadas a uso prolongado.
• Asociadas a formación de complejos
inmunes.
• Asociada a impurezas en la mezclaurticaria.
Asociadas a sobredosis.
• Sangrado.
• Sangrado leve: suspender la infusión por 1 hora
y reiniciar con una dosis más baja.
• Amenaza la vida: antagonista Sulfato de
Protamina.
• Revierte por unión molecular los de la heparina.
• Se combina con la heparina en una proporción
1:1 por razón de los péptidos ricos en
componentes básicos que tienen afinidad por
los grupos ácidos de la heparina.
SULFATO DE PROTAMINA
• 1Infusión
mg neutraliza
UI de
heparina.
de100
1500
U/hora
el
• Cálculo de la dosis de protamina
cálculo
es:
requerida para antagonizar toda la
1500UI+750UI+
375UI =2625UI
heparina administrada:
•de
Suma
el total pasado
en la ultima
heparina
a neutralizar
hora más
la mitad
de la dosis de a
la
=26,25
mg
de protamina
hora previa, más un cuarto de la dosis
pasarpasada
e.v. en
30 aantes.
60 min.
3 horas
Asociadas a uso prolongado
• Osteoporosis.
• La heparina induce reabsorción ósea
acelerada. En general se observa
luego de 3 meses de uso.
Asociadas a formación de
complejos inmunes.
• Síndrome de trombocitopenia
necrosis cutánea por heparina.
/
trombosis
y
• La unión de heparina con el factor plaquetario 4
(PAF4)
puede
inducir
la
formación
de
autoanticuerpos.
• Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son
capaces de activar a las plaquetas provocando
un estado de hipercoagulabilidad paradójico,
con consumo plaquetario (trombocitopenia), y
coagulación intravascular (trombosis y necrosis
cutánea).
5 DIAS DESPUES DEL USO—5% DE LOS PACIENTES
HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR
• Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacarido.
• Aislada de heparina estandar
• Se absorbe uniformemente
• Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)
• Mayor vida media
• Mayor prediccion en la dosis-rta no se
une a las proteinas plasmaticas,
macrofagos o celulas endoteliales
HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR
• Mecanismo de
acción
• HBPM inhiben más
al factor Xa que a la
trombina (relación
de inactivación Xa:
trombina de 4:1 a
2:1)
HEPARINA DE BAJO PESO
MOLECULAR
• Menor probabilidad de
trombocitopenia
• Vía SC una vez a dos al día sin
monitorización
• Es eliminada por el riñon sin
metabolismo en lugar del sistema MF.
HNF VS HBPM
Disminución de la “resistencia a la heparina” La farmacocinética de la
HNF esta influenciada por la unión a proteínas plasmáticas, a la superficie
endotelial, macrófagos, y otros reactantes de fase aguda.
HBPM tiene unión baja a proteínas plasmáticas no anticoagulantes
No necesita monitoreo
Cuando se administra ajustada al peso, su respuesta es predecible y
reproducible.
Alta biodisponibilidad -90% vs 30%
Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs 0.5 a 1 h
Menor inhibición de la función plaquetaria: ( Menor interacción con el
factor 4 plaquetario Menor anticuerpos IgG frente a la heparina)
Potencialmente menor riesgo de sangrado , pero sin significado clinico
Menor incidencia de trombocitopenia y trombocitosis (HIT syndrome)
INDICACIONES
• Única indicación de uso de enoxaparina
endovenosa.
• Previo a TROMBOLISIS
• 30 mg iv inmediatamente antes de
trombolisis.
• Prevención de tromboembolismo venoso.
• Tratamiento e enfermedades
tromboembólicas.
• Enfermedad renal crónica.
COMPLICACIONES
• El sulfato de protamina se debe administrar a
una dosis de 1 mg por cada 100 unidades
antiXa.
• 1 mg de enoxaparina =100 unidades antiXa si
la HBPM ha sido administrada en las últimas 8
horas.
• La dosis máxima de sulfato de protamina es
de 50 mg.
• Se deben vigilar las complicaciones no
hemorrágicas como la trombocitopenia
inducida por heparinas, osteoporosis, pero en
menor proporción a los reportes con HNF.
ANTICOAGULANTES
PARENTERALES DIRECTOS
FONDAPARINUX
• Análogo sintético del Pentasacárido
de heparina, afinidinad por AT,
especificidad y vida media =
FONDAPARINUX
• Mínimo fragmento necesario de
heparina para la unión de alta
afinidad a AT
FONDAPARINUX
• Actividad anti - Xa es específicamente más alta
que la de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100
unidades / mg ).
• Inyección subcutánea = Absorción rápida y
completa.
• Biodisponibilidad absoluta del 100%.
• Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de
lenta disminución
• Vida media 17 h (HBPM 4 h)
FONDAPARINUX
• Se distribuye principalmente en la
sangre y, en bajas concentraciones,
en líquidos extravasculares.
• Unión
insignificante
a
plaquetario o a los eritrocitos.
• Excreción renal sin cambios.
factor
INDICACIONES
• Trombosis y síndromes coronarios
agudos: dosis fija de 2,5 mg al día.
• Trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5
mg (50 kg) o 10 mg (100 kg)
• No se recomienda la monitorización
de la coagulación
• Pacientes con TIH y otros
ANTICOAGULANTES ORALES
WARFARINA
Retículo endoplásmico de
hepatocito:
Síntesis de proteínas de fx
de coagulación
WARFARINA
• Anticoagulante oral.
• Antagonista de la vitamina K.
• Impide la síntesis de fx. de coagulación
vitamina K-dependientes.
• Isomero R y S. – ISOMEROS OPTICOS.
¿Qué son los isómeros ópticos?
• Compuestos con igual fórmula molecular pero
diferente estereoquímica.
• Generados --- Centros QUIRALES
• Por cada centro quiral se genera una pareja de
Isómeros ópticos.
• Ópticos: desvían plano de luz polarizada.
CADA ISOMERO DE LA PAREJA DESVIA LA LUZ , UNO A LA
DERECHA Y EL OTRO LA IZQUIERDA.
¿Qué son los isómeros ópticos?
Cada pareja se caracteriza porque un isómero
es la imagen especular del otro
CABN.INGOLD.PRELOG
TECNOLOGIA FARMACÉUTICA
DIASTERISOMEROS…
R-WARFARINA
RECTUS
S-WARFARINA
SINISTER
MEZCLA RACEMICA: MEZCLA EQUIMOLAR DE LOS DOS
ISOMEROS ÓPTICOS.
Farmacocinética
• BD: oral 90%
• Alta unión a proteínas 99%
• Vida media: 36-42hr
• Metabolismo hepático: citocromo P450
(CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2C18 y 3A4)
Polimorfismos de CYP2C9 (CYP2C9*2,
CYP2C9*3)= disminuyen el metabolismo
de warfarina
WARFARINA: 2 ENANTIOMEROS
• Son metabolizados en el hígado por vías diferentes:
 Enantiómero R lo hace por reducción o alcoholes
de warfarina que son excretados por la orina.
 Enantiómero S lo hace por oxidación a 7-hidroxiwarfarina que se elimina por la bilis.
• El enantiómero S es 2,7 a 3,8 veces más potente que
el R, pero tiene una vida media menor de
aproximadamente 29 h respecto al R de 45 h.
Riesgo de sangrado asociado a
warfarina
• Se asocia a INR>4, >65años, INR altamente
variables, antecedente de sangrado TGI,
HTA, enfermedad cerebro-vascular, falla
cardiaca severa, anemia, malignidad,
trauna, falla renal.
• RECOMENDACIÓN:
del INR.
monitoreo
cuidadoso
¿WARFARINA+ENOXAPARINA?
PACIENTE--WARFARINA
• 1. Inicio de la Terapia:
Escoja adecuadamente el paciente de
acuerdo con la enfermedad, realice el
balance riesgo beneficio en ese paciente.
Indicacion de anticoagulacion y riesgo de
sangrado. CHA2DS2-VASc y HAS-BLED.
• 2. Educar al paciente:
La participación activa del paciente en el
control de su antiocoagulación reduce la
probabilidad de complicacion- clínicas de
anticoagulación .
PACIENTE--WARFARINA
• 3. Inducción de la terapia:
algoritmos para el inicio y seguimiento -- implicacion de la variabilidad
genética de los pacientes, variantes del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y
de la VKORC1.
Inicie con 5 mg de warfarina al día lejos de las comidas, puede ser a las
4 pm, y realice controles de INR cada 5 a 8 días.
No olvidar indicarle al paciente que el inicio de algún otro
medicamento involucra el control del INR.– 72 horas.
• 4. Mantenimiento de la terapia:
Estandarice procedimientos de segumiento para determinar las
posibles interacciones medicamentosas o no y la adherencia del
paciente a la terapia y evalue los signos y síntomas de sangrado o
tromboembolias .
REACCIONES ADVERSAS
• Sangrado por sobre anticoagulación
• Aumenta con la intensidad y la duración
• Uso de medicamentos que aumentan el efecto de
la Warfarina y la presencia de factores
desencadenantes anatómicos o moleculares del
paciente, dermatitis, síndrome del dedo púrpura,
síndrome embólico por colesterol, alopecia,
urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal,
• Anorexia y necrosis cutánea por Warfarina. La
necrosis cutánea inducida por Warfarina es una
complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a
0,1%; presentándose más frecuentemente en
mujeres
CONTRAINDICACIONES
•
•
•
•
•
•
Embarazo
Discracias sanguíneas
NeuroQX
Sangrado activo
Hipersensibilidad
Paciente no supervisado
URGENCIA VITAL
NUEVOS ANTICOAGULATES
ORALES
DABIGATRAN
• Profármaco que tras su absorción oral se transforma
mediante hidrólisis en dabigatrán, un potente inhibidor
directo de la trombina, competitivo y reversible.
• Autorizado
prevención
primaria
de
episodios
tromboembólicos venosos : cirugía de reemplazo total
de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla,
fibrilación auricular (FA) no valvular.
• La dosis recomendada de Dabigatran en esta nueva
indicación es de 150 mg 2 veces/día, pudiendo
considerarse individualmente la dosis de 110 mg 2
veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico
bajo y riesgo de hemorragia alto .
RIVAROXABAN
• Rivaroxaban es un potente y selectivo inhibidor del
factor Xa.
• Rápida absorción con biodisponibilidad cerca al
80% con una farmacocinética y farmacodinamia
proporcional a la dosis.
• Eliminación del fármaco es renal y hepática a través
de las heces sin metabolismo en un 30% por medio
del sistema P-glicoproteina y el metabolismo a
través del citocromo P450 CYP3A4.
• Los antimicóticos azoles y los antivirales inhibidores
de las proteasas pueden incrementar sus
concentraciones séricas.
RIVAROXABAN
• La prevención del tromboembolismo
venoso en reemplazo de rodilla y cadera
y para la prevención del accidente
cerebrovascular isquémico en pacientes
con fibrilación auricular.
• Dosis estándar de 10 mg una vez al día
durante 14 días después de reemplazo
de rodilla y durante 35 días después de
reemplazo de cadera.
APIXABAN
• Apixaban es un inhibidor selectivo y
reversible del factor Xa derivado del
razaxaban.
Tiene
una
biodisponibilidad superior al 50%,
alcanza
el
pico
máximo
de
concentración a las 3 horas y vida
media de 12 h.
CASO CLINICO
• Paciente masculino de 65 años que consulta por cuadro de 12
horas de evolución de dolor abdominal en flanco izquierdo
que posteriormente se acompaña de melanemesis,
rectorragia, hematuria, pujo y tenesmo rectal y vesical.
• Antecedentes de importancia el paciente refiere cardiopatía
isquémica con revascularización miocárdica y colocación de
stent coronario 6 meses antes, en manejo con antiagregación
dual. También presentó una trombosis venosa profunda con
tromboembolismo pulmonar 3 meses antes.
• Desde entonces, se encuentra anticoagulado
warfarina con controles irregulares. Además, recibe
manejo con metoprolol, enalapril y lovastatina.
Consumo crónico de alcohol.
• Al examen físico de ingreso, como datos relevantes, se
encontraron una presión arterial: 130/80 mmHg y una
frecuencia cardíaca: 54 latidos por minuto.
Somnoliento, sin otras alteraciones neurológicas. No
hay estigmas cirróticos ni de hipertensión portal.
Ingurgitación yugular grado II, ruidos cardíacos rítmicos
y ruidos respiratorios normales. Abdomen blando sin
dolor, con ruidos intestinales presentes normales.
Pulsos periféricos simétricos normales.
• Los paraclínicos iniciales mostraron tiempo de protrombina
68,4 con INR 5,8, hemoglobina 16,7 gr, hematocrito 48,9%,
plaquetas de 50.000. El uroanálisis demuestra proteinuria
de 100 mg , 6-10 glóbulos rojos por campo. Ecografía renal
y de vías urinarias normal.
¿TRATAMIENTO?
Se aplican 10 mg IV de vitamina K-- control de INR a las seis
horas INR de 2,4.
EGD diagnósticos endoscópicos:
1. Ectasia vascular en fondo gástrico
2. Gastritis erosiva de antro
3. Gastritis erosiva y eritematosa antral
4. Lesión elevada del bulbo
• Paciente de 53 años, de sexo masculino, que sufre traumatismo de
miembro inferior izquierdo con fractura de tibia y peroné. Presenta TVP, se
le inicia tratamiento con heparina de bajo peso molecular por tres días,
concomitantemente con warfarina, vía oral, 5 mg/día. Posteriormente
continúa con esta dosis de warfarina sin recibir otra medicación.
• A los 18 días del inicio del tratamiento presenta hematuria, por lo que
suspende la warfarina. A los 19 días el INR era de 4,97.
• A los 21 días (luego de 72 horas de suspendida la warfarina) el INR era de
10.
• Administra vitamina K. La hematuria cede y se le otorga el alta con un INR
de 2,50 a los dos días del ingreso. A los seis y siete días de suspendida la
warfarina el INR era de 2,38 y 1,81, respectivamente.
• En un paciente sin evidencias de otras
interacciones medicamentosas, el genotipo *3/*3
de CYP2C9 explica retrospectivamente el
marcado incremento del INR (hasta 10) y el
evento de sangrado consecuente, como una
respuesta anormal a las dosis estándar de
warfarina.
• La variante *3 tiene una eficiencia en la
metabolización de la warfarina 95% menor que la
del alelo normal, por lo que en general estos
pacientes requieren dosis significativamente
menores de warfarina para alcanzar los valores
de INR deseados.
REVISAR…
• MEDICINA INTERNA EN URGENCIAS CELSUS
• SOBREANTICOAGULACION EN EL SERVICIO
DE URGENCIAS