Transcript YÜZEY ETKİN MADDELER ve FARMASÖTİK UYGULAMALARI

YÜZEY ETKİN MADDELER ve
FARMASÖTİK UYGULAMALARI
ANADOLU ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI
2013
1
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÜSTÜNLÜKLER
 ETKİN MADDEYE AİT ÖZELLİKLERİ MASKELEMEK VEYA
İYİLEŞTİRMEK
 KARARLILIĞINI VE ETKİNLİĞİNİ ARTTIRMAK
 SÜREKLİ VEYA HEMEN SALIM SAĞLAMAK
 HEDEFLENDİRMEYE OLANAK SAĞLAMAK
 GEÇİMSİZ MADDELERİ AYNI TAŞIYICI İÇİNDE VERMEK
2
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
 Sulu faz
Suda çözünen e.m.ler, tat ve koku düzelticiler, koruyucu maddeler
 Yağlı faz
Yağda çözünen e.m.ler; yağ (sıvı veya katı yağ, eterik yağ, reçine, mum)
 Emülsiyon yapıcı (yüzey etkin madde)
Dağılan faz ile dağıtma ortamı arasındaki yüzey gerilimi azaltan veya
yok eden maddeler
3
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
POLAR (HİDROFİLİK) BİLEŞENLER
 polioller
o butilen glikol
o gliserin
o polietilen glikoller
o propilen glikol
 su
4
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER
 esterler
o katı yağlar
o lanolin
o sentetik maddeler (ör. izopropil miristat, izopropil
palmitat, gliseril monostearat)
o bitkisel yağlar (ör. zeytin, pamuk, keten tohumu,
buğday tohumu, soya)
 eterler
o perfloropolieterler
o polioksipropilenler
5
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER
 yağ asitleri
 yağ alkolleri
 hidrokarbonlar
o butan, propan
o mikrokristalin mum
o mineral yağlar
 diğerleri
o halohidrokarbonlar (ör. perflorokarbon, kloroflorokarbon)
o bitkisel ve hayvansal mumlar
o silikon
6
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
 Sıvı damlacıkların başka bir sıvı içinde dağılması ile oluşan dispers
sistemlerdir.
 Sistemdeki sıvıların sayısı ikiden fazla da olabilir ve katı maddeler
dağıtılıp çözündürülebilir.
 En basit emülsiyon, iki fazlı emülsiyon
 Y/S (su içinde yağ) veya S/Y (yağ içinde su)
 Dağılan damlacıklar iç fazı, dağılan fazı oluşturur.
 Dağılan damlacıkları içeren faz dış fazı, dağılan/devamlı/sürekli fazı
oluşturur.
7
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
8
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
 Damlacıkların boyutu emülsiyonların görünümünü etkiler ve
isimlendirilmesine olanak sağlar
 1 µm’den büyük damlacıklar beyaz
 0.1-1 µm damlacıklar mavi-beyaz
 0.05-0.5 µm damlacıklar yarı saydam
 0.5 µm’den küçük damlacıklar saydam görünümdedir
<10 nm
10-40 nm
40-100 nm
>100 nm
miseller emülsiyon
mikroemülsiyon
nanoemülsiyon
makroemülsiyon
basit emülsiyon
klasik emülsiyon
9
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Emülsiyon tipi = Dış fazın ne olduğunun bilinmesi yeterlidir
Kullanılan yöntemler;
 Hidrofilik ortam kullanımı
 Seyreltme
 Elektriksel iletkenlik ölçümü
10
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Hidrofilik ortam kullanımı:
Süzgeç kağıdı ya da cam parçası üzerine damlatılan emülsiyon
Y/S ise, emülsiyon yayılacak; S/Y ise hiçbir yayılım olmayacaktır.
11
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Seyreltme:
Y/S emülsiyon örneği suyun içine damlatıldığında, dış faz su ile
karışır ve yağ damlacıkları ortamda dağılır. Oysa, S/Y
emülsiyonunda dağılım gözlenmez.
Bu iki yöntem pratik olarak sıklıkla kullanılmasına karşın,
emülsiyon tipinin uzun süreli izlenmesinde ve faz değişimi
oluşumunun saptanmasında uygun yöntemler değillerdir.
12
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Elektriksel iletkenlik ölçümü:
Sulu faz çoğunlukla elektrolit içerdiği için, elektriksel iletkenlik
ölçümü emülsiyon tipinin belirlenmesinde kullanılabilir.
Y/S tipi emülsiyonda, emülsiyon iletkenliği dış fazın oranına bağlı
iken, S/Y emülsiyonunda çok düşük bir değerdedir. Bu durum faz
değişimi ortaya çıktığı anda iletkenlikteki büyük değişimin
saptanabilmesini sağlar
13
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
2. DAMLACIK BÜYÜKLÜĞÜ
Damlacık büyüklüğü analizi = emülsiyonun zaman içinde ne
oranda değiştiğini gösterir.
14
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyon sistemlerin hem viskozite özellikleri hem de kararlılıkları
damlacık büyüklüğü dağılımına bağlıdır.
Emülsiyonlar, genellikle, zamana-bağlı olarak değişkenlik
gösteren, Newton olmayan karmaşık akışa sahiptirler.
15
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
Dış fazın viskozitesi:
Dış fazın Newton olmayan veya viskoelastik davranışı emülsiyon
için de aynen geçerlidir.
İç fazın durumu:
Damlacıkların seyrek ve birbirinden uzak olması ile viskozite düşük,
damlacıklar birbirine yaklaştıkça yüksek olacaktır.
16
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
İç fazın hacmi:
%60-70 iç faz hacminin üzerinde, birçok emülsiyon psödoplastik
akış gösterir, viskoziteleri kayma hızına bağlıdır.
Damlacık büyüklüğü ve dağılımı:
Damlacıklar arasındaki sürtünme etkisi, damlacıkların yüzey alanı
ile ilişkilidir, damlacık büyüklüğündeki azalma yüzey alanlarının
artmasına ve vizkozitede artışa neden olur.
17
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
Çoklu dağılımlı (polidispers) emülsiyonlar, aynı damlacık büyüklüğü
ortalamasına sahip tekdüze (monodispers) emülsiyon sistemlerinden
daha düşük viskoziteye sahiptir. Bu durum da bize damlacık
büyüklüğü dağılımının da viskoziteyi etkilediğini gösterir.
Formülasyon:
Fizikokimyasal formülasyon, yüzeylerarası gerilimi etkiler;
emülsiyonun bozulması ve damlacık büyüklüğü dağılımı etkilenir ve
viskozitede değişimlere yol açar.
18
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
Maddelerin zaman içerisinde etkileşmeleri sonucu renk, koku,
görünüş, viskozite ve emülsiyon oluşumu değişebilir.
Etkileşimden de öte, emülsiyon içinde oksidasyon, redüksiyon
ve kimyasal parçalanma gibi reaksiyonlar ortaya çıkabilir.
Bu reaksiyonların ortaya çıkması için gereken enerjiye
aktivasyon enerjisi denir.
19
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
 flokülasyon
 krema oluşumu
 inversiyon (fazların değişimi)
 bozunma
20
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
Birleşme
Flokülasyon
Kremalaşma
21
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
FLOKÜLASYON
 Damlacıklar büyük şekil alır; agregat içindeki damlacıklar
özelliklerini kaybetmez
 Dönüşümlüdür
 Flokülasyona etki eden faktörler
o çalkalama şiddeti- çok karıştırma floküle olma şansını
arttırır
o itme kuvvetleri varlığı- damlacıklar üzerindeki elektrik
yükleri itmeye etkendir
o Van der Waals tipi çekme- 2 damlacık kuvvetle
karıştırıldığında birbirine yaklaşır ve aradaki mesafe
kalkarsa flokülasyon olur.
22
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
KREMALAŞMA (KAYMAKLAŞMA)
 Emülsiyonun iki emülsiyona ayrılması olayı
 Oluşan emülsiyonlardan biri ilk emülsiyona oranla iç




faz miktarınca daha yoğun
Yoğun emülsiyona kaymak denir
Genellikle yoğun kısım üstte toplanır; aksi de olabilir
Dayanıksızlığa işaret eder
Kullanılmadan önce karıştırılması gerekir
23
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
İNVERSİYON (FAZ DÖNÜŞMESİ)
 emülsiyonun s/y tipinden y/s tipine veya y/s tipinden s/y
tipine ani dönüşü
 inversiyona etki eden faktörler
o y/s tipi emülsiyona s/y tipini tercih eden kuvvetli
emülsiyon yapıcının eklenmesi
o y/s tipi emülsiyona içindeki emülsiyon yapıcı
maddenin özelliklerini değiştirecek madde
eklenmesi
o su ve yağ oranlarının değiştirilmesi
o pH, sıcaklık değişimi ve bakteriyel etkiler
24
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
BOZUNMA





emülsiyonun tamamen fazlarına ayrılması
tersinir olmayan olay
genellikle kaymaklaşma ve inversiyonla yanyana
inversiyona etki eden faktörler bozunmaya da etkili
bozunmada diğer neden mikroorganizmalar
o
o
emülsiyon yapıcı maddeyi dekompoze edebilir
yağda acıma yapar ve yağda çözünmüş vitaminleri
parçalar
25
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Emülsiyon yapıcılar, emülsiyonların kararlılığını sağlayan
moleküler maddelerdir.
1950’lerde Griffin, yüzey etkin maddeleri sınıflandırmak üzere
pratik bir şema geliştirmiş ve bu değerleri hidrofilik lipofilik
denge (HLB) olarak isimlendirmiştir.
26
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Y
S
S
a.
yüzey etkin madde
Y
b.
hidrofilik baþ
c.
hidrofobik kuyruk
yardýmcý yüzey etkin madde
Mikroemülsiyonların yapısı
a. S/Y mikroemülsiyonu (ters miseller)
b. Y/S mikroemülsiyonu (miseller)
c. YEM ve Y.YEM
27
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
HLB değeri, yüzey etkin maddelerdeki, suda çözünen molekül uçun
(baş) molekül ağırlığının, yağda çözünen moleküler kısmın (kuyruk)
molekül ağırlığına oranıdır.
1-20 arasındali HLB değerleri, 11-20 arasında hidrofilik, 9’un altında
ise lipofilik özellik gösterir.
HLB sistemi, emülsiyon yapıcı maddenin tipini seçmek için kullanılır.
28
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Etkinlik
HLB değeri
En az
En çok
1.5
3
S/Y emülsiyon yapıcı
3
6
Islatıcı
7
9
Y/S emülsiyon yapıcı
8
13
Temizleyici
13
15
Çözündürücü
15
18
Köpük kırıcı
29
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Bir emülsiyon sisteminde, yağlı faz ayrılırsa, daha düşük bir HLB’ye
sahip emülsiyon yapıcı kullanılır.
Sulu faz ayrılırsa, HLB değeri yükseltilmelidir.
Yüzey etkin maddeler, yağ ve su fazları arasındaki yüzey gerilimini
düşürerek, damlacıkların parçalanmasına katkıda bulunurlar ve
tekrar birleşme eğilimini engellerler.
30
YÜZEY ETKİN MADDELER
ÇOKLU EMÜLSİYONLAR
SU
YAĞ
SU/YAĞ/SU
YAĞ
SU
YAĞ/SU/YAĞ
31
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyonlar, yağ, su, YEM ve Y.YEM karışımından oluşan,
termodinamik olarak kararlı, optik olarak izotropik, tek faz
görünümlü birbiri ile karışmayan iki sıvının oluşturduğu saydam
dispers sistemlerdir.
Mikroemülsiyon sistemleri, su, yağ, noniyonik veya iyonik YEM ve
kısa veya orta zincirli alkol, poliol veya organik asit gibi Y.YEM’den
oluşmaktadır. Maddelerin birbirine oranı ve yapıları, sürekli fazın
yağ veya su olması ile yakından ilgilidir
32
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyonların sulu fazı, yalnızca sudan ibaret olmayabilir.
Suda çözünen veya suyla karışabilen gliserin, sorbitol, glikol
çözeltisi, tampon çözelti, koruyucu maddeler, elektrolitler, renk
maddeleri ve polipeptitler bu fazda yer alabilir. İnorganik tuzların
mikroemülsiyon sistemine eklenmesi dikkat edilmesi gereken bir
konudur; çünkü elektrolitlerin eklenmesi, genellikle, Y/S
emülsiyonunda suyun çözünürlük yeteneğini azaltarak yüzey
alanının düşmesine yol açar. Uygun yağ, su, YEM ve gerekirse
Y.YEM karışımı ile spontane olarak oluşurlar. Dışardan bir enerji
verilmesi gerekmez. Ayrıca, formülasyondaki sulu fazın, yağlı hissi
dengeleme özelliği vardır. Bu özellikler emülsiyonlara karşı
mikroemülsiyonları üstün hale getirmiştir.
33
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyon
Yardımcı yüzey etkin
madde
Oluşum
Kararlılık
Makroemülsiyon
Kullanılır
Kullanılmaz
Spontan oluşur
Termodinamik
olarak dayanıklı
Enerji vermek gerekir
Termodinamik
olarak dayanıksız
34
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyon ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda en
önemli işlem, üçgen faz diyagramlarının çizilmesidir. Çizilen
diyagramda, mikroemülsiyon formülasyonundaki sulu faz, yağlı
faz, YEM ve Y.YEM uygun şekilde karıştırılır ve en uygun
mikroemülsiyon alanı belirlendikten sonra formülasyondaki
bileşenler saptanabilir.
Bileşenlerin çözünürlüğü ile yakından ilişkili olan faz
diyagramlarının çizilmesi için en yaygın ve kolay yöntem
titrasyondur
35
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
a.
80
20
60
80
40
60
20
40
SU
20
60
20
100
60
Y EM /Y .Y EM
40
80
80
40
YAĞ
Y EM /Y .Y EM
40
20
60
YAĞ
0
100
100 0
b.
0
0
100
80
100
80
60
40
20
0
SU
a. % 33 yağ, % 11 su ve % 56 YEM/Y.YEM içeren
mikroemülsiyonun işaretlenmesi
b. Mikroemülsiyon alanının belirlenmesi
36
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Mikroemülsiyonların karakterizasyon çalışmaları, sahip oldukları
fiziksel özelliklere bağlı olarak gerçekleştirilmektedir.
İncelenebilecek en belirgin parametreler şunlardır:
Optik Özellikler
Mikroemülsiyonlar, optik açıdan saydam olmalıdır. Damlacık
boyutundaki değişmeler, emülsiyonların fiziksel görünüşünü de
değiştirir.
37
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Reolojik Özellikler
Mikroemülsiyonlar, genellikle Newton akış modeline uygunluk
gösterir. Jelleşme sağlayarak, viskoziteyi modifiye etmek
mümkündür
38
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Damlacık Büyüklük Dağılımı
Mikroemülsiyonlarda damlacık büyüklüğü dağılımı için kullanılan
yöntemler:
 Elektron mikroskobu
 Işık saçılımı yöntemi
o Küçük açılı X-ışını saçılımı (SAXS)
o Küçük açılı nötron saçılımı (SANS)
o Statik ışık saçılımı (SLS)
o Dinamik ışık saçılımı (DLS)
39
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Elektriksel İletkenlik
Mikroemülsiyonların sahip olduğu iletkenlik özelliği, sistemdeki sulu
fazın hacminin fonksiyonudur. İletkenlik değeri, damlacık büyüklüğü
ve konsantrasyonla ilişkilidir
pH
Uygulanacak bölgenin özelliklerine göre, pH değiştirilebilir. Kararlılık
çalışmaları kapsamında pH değişimleri incelenir
Faz Ayrımı
Faz ayrımı için, en çok santrifüj yöntemi kullanılır
40