Transcript partie 1

Actualités dans la prise en
charge médicale des cancers
Nouveaux traitements et effets
secondaires
Dutin JP, Marti P, Sabatini M.
CHCB BAYONNE
11 décembre 2014
LA CELLULE CANCEREUSE
CELLULE
NORMALE
CELLULE
CANCEREUSE
Perturbations du processus de régulation
- Gain d’un oncogène
- Perte d’un gène suppresseur de tumeur
Thérapeutiques ciblées
PROLIFERATION
Chimiothérapie
MITOSE
G0
Quiescence
G2
G1
SYNTHESE
ADN
Cycle cellulaire
LA CHIMIOTHÉRAPIE :
TOXICITÉ

Action ubiquitaire sur toutes les cellules de
l’organisme, donc :


Aussi sur les cellules saines
En particulier à renouvellement rapide (cellules
des lignées sanguines, muqueuses, phanères,
cheveux)
TOXICITÉ ++
LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉ
HÉMATOLOGIQUE
LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉ
DIGESTIVE

Action directe



Sur la muqueuse digestive
Sur les chémorécepteurs du
4è ventricule (vomissements)
Efficacité des inhibiteurs de la sérotonine
(granisétron, ondansétron…)
Les Antagonistes des récepteurs à la sérotonine
de type 3 ou Sétrons
Ils ont révolutionné la prophylaxie anti-émétique dans les années 1990
Ondansétron: Zophren ®
Granisétron: Kytril ®
Tropisétron: Navoban ®
Palonosétron: Aloxi ®
Palonosétron: efficacité > aux autres sétrons, ½ vie de 40h vs 12h pour les sétrons
de 1ère génération
Antiémétiques les plus récemment mis à disposition
Chef de file: aprépitant (Emend®)
L’ association aprépitant + sétron + corticoïdes :
améliore le contrôle global des NVCI dans les CT
moyennement et hautement émétisantes aussi bien à la
phase aiguë que retardée (4 essais de phase III)
PREVENTION TOXICITE UNGUEALE
PREVENTION TOXICITE UNGUEALE
TOXICITE UNGUEALE
LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉS
TARDIVES

Toxicité cardiaque






Anthracyclines, mitoxantrone
Cardiomyopathie chronique (insuf. cardiaque)
Dose dépendante
Facteur de risque : radiothérapie médiastinale
Mesures préventives
Autres : dose-dépendantes


Pulmonaire (bléomycine)
Rénale (cisplatine)
SITUATIONS DE TRAITEMENT
• Traitement néo-adjuvant
• Traitement adjuvant
• Traitement métastatique
Progrès thérapeutiques:
Traitement médical
• Hormonothérapie 19ème siècle
• Chimiothérapie 1960
• Modulateurs de la réponse biologique:
années 1970/1980
• Thérapeutiques ciblées: IIIème millénaire
L’hormonothérapie est indiquée dans les cancers
hormono-dépendants.
C’est à dire les cancers constitués de cellules tumorales
stimulées par des hormones stéroïdes grâce à la présence
de récepteurs spécifiques.
Cancer du sein : œstrogènes et progestérone
Cancer de la prostate : androgènes
ANTI -AROMATASE
Femara, Arimidex, Aromasine
CASTRATION
Chimique, Chirugicale, Radique
USINE
OESTRO
ANTI OESTROGENE
Nolvadex, Tamoxifène
R
HORMONOTHERAPIE ET
CANCER DE LA PROSTATE
LR-RH
Hypophyse
LH
Agoniste de la LH-RH
Anti-androgène
Testicule
Surrénales
Testostérone
(10%)
Prostate
TRAITEMENT CIBLE
• CIBLER LA POPULATION DES
PATIENTES A TRAITER
• CIBLER LES THERAPEUTIQUES
Thérapeutiques ciblées en
cancérologie
Les cibles
Quatre axes majeurs des thérapies anti-cancéreuses
ciblées









Les molécules dirigées spécifiquement contre des protéines
exprimées à la surface des cellules cancéreuses
La signalisation intracellulaire
L’environnement tumoral, notamment la vascularisation
des cellules tumorales et les facteurs inflammatoires
Les altérations géniques et plus particulièrement sur les
translocations chromosomiques.
Les agents médicamenteux
anticorps monoclonaux (suffixe - mab)
protéines inhibitrices (suffixe - inib)
Objectifs et stratégies des thérapies
ciblées
Les thérapies ciblées représentent une approche thérapeutique

visant à :


Cibler les voies de signalisation impliquées dans la croissance tumorale et
l’angiogenèse
Épargner les cellules normales
Objectifs des thérapies ciblées:


Inhiber les voies de signalisation contrôlant prolifération et survie des cellules
tumorales en :

Bloquant la liaison ligand-récepteur

Inhibant l’activité du récepteur tyrosine-kinase

Inhibant une étape du début de la voie de transduction
Inhiber les signaux impliqués dans l’angiogenèse pour :

Diminuer les apports en O2 et nutriments et diminuer la croissance tumorale
Stratégies des thérapies ciblées



Blocage d’un facteur de croissance spécifique
Blocage d’un récepteur spécifique
Blocage simultané de plusieurs récepteurs et molécules de signalisation :
thérapies multicibles.
Nouvelles cibles thérapeutiques
Définition des thérapies ciblées
MAB
Immunoglobulines
monoclonales qui se fixent sur
structures-cibles définies
(antigènes) extracellulaire
INIB
Molécules qui agissent
dans le cytoplasme et
bloquent la transduction de
signaux intracellulaire
Famille des récepteurs à l’epidermal growth factor (EGF-R)
Ligand
Domaine extra-cellulaire
Domaine transmembranaire
Domaine cytoplasmique
avec activité tyrosine
kinase
Activité kinase
P
P
Cascade d’activation
Prolifération
Mécanimes d’inhibition des récepteurs aux facteurs de croissance
Anticorps monoclonaux :
Herceptin® (anti-HER2, AMM dans le
cancer du sein métastatique surexpriment c-erb B2
en monothérapie ou en association avec une
chimiothérapie)
Erbitux®et Vectibix (anti-HER1, AMM dans
le cancer du colon métastatique k-ras non muté)
Avastin ® (anti-VEGF, AMM dans le cancer
du colon, du sein et du poumon)
Inhibiteurs des tyrosine-kinases
- Gefitinib(IRESSA) ou
Erlotinib(TARCEVA)dans les cancers
bronchiques
- Lapatinib(TYVERB)dans le cancer du sein
- Sunitinib(SUTENT) ou
Sorafénib(NEXAVAR) dans le cancer du
rein
Absence d’auto-phosphorylation
PROLIFERATION
Un challenge thérapeutique…
28
ACTIVATION ANARCHIQUE
DE KIT DANS LES GIST
Fonctionnement
deregule
Transduction
du signal(1)
indépendant de la liaison
)
du SCF au récepteur(1
Activation de la protéine
de façon anarchique(1)
Prolifération
cellulaire(1)
Inhibition
de l’apoptose(1)
Dans environ 90 % des GIST, la protéine KIT est mutée(1
(1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 : 187-195.
)
29
®
GLIVEC :
MECANISME D’ACTION
 GLIVEC®, une thérapeutique ciblée(1)
Transduction
du signal(1)
Activation de la protéine
de façon anarchique(1)
Inhibition
de l’apoptose(1)
Prolifération
cellulaire(1)
(1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 : 187-195.
Imatinib
mesylate
Une inhibition du message
anarchique(1)
NOUVELLES THÉRAPIES
Études de phase I
194
Étude MOSCATO (3)
Types tumoraux et cibles identifiées
(%)
14
Patients (n)
12
10
8
6
4
PTEN/PI3K/AKT/mTOR
FGF
Cycle cellulaire
RAS/RAF/MEK
EGFR
HER2
Autres
Mutations rares
2
0
La Lettre du Cancérologue
ASCO® 2013 - D'après Hollebecque A et al., abstr. 2512 actualisé