Transcript Prévention et traitement des effets indésirables

Chimiothérapie et traitements
adjuvants
Cours IFSI
Septembre 2010
Plan
 Généralités
 Principaux protocoles de chimiothérapie par
type de cancer
 Prévention et traitement des effets
indésirables
 Préparation et administration des
anticancéreux
2
Généralités
Traitement du cancer
 Dépend de la localisation, du stade, du patient
(décision pluri-disciplinaire en RCP)
 Chirurgie et/ou
 Chimiothérapie et/ou
 Radiothérapie et/ou
 Hormonothérapie
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Chimiothérapies anticancéreuses
 La chimiothérapie curative: étape majeure du
traitement (ex: leucémie, lymphomes)
 Radio-chimiothérapie concomitante: potentialise la
radiothérapie (ex: ORL)
 La chimiothérapie néo-adjuvante: réduit la tumeur
primaire, avant chirurgie d ’exérèse. (ex: sein)
 La chimiothérapie adjuvante: après chirurgie (acte
essentiel), détruit les résidus et évite ou retarde les
récidives.
5
Chimiothérapie anticancéreuse
 Objectif des anticancéreux : stopper la multiplication
(cytostatique) ou détruire (cytotoxique) les cellules
malignes en préservant les cellules saines.
 Problème: manque de spécificité. Les anticancéreux
frappent souvent préférentiellement les cellules à fort taux
de renouvellement => effets secondaires +++





moelle osseuse  myélotoxicité (neutropénie …)
phanères  chute des cheveux, des ongles, des cils …
muqueuses digestives  mucites, diarrhées
cellules gonadiques  baisse de la fertilité
….
6
Chimiothérapie anticancéreuse
 réparation des cellules normales plus rapide que
réparation des cellules cancéreuses
 D’où la notion de cycle (ou cure):
Les chimio sont réintroduites périodiquement (tous les 7, 14,
21, 28 jours …):
 au moment où les cellules normales se sont
reconstituées
 avant que les cellules cancéreuses se soient multipliées
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Les grandes classes d’anticancéreux
 LES AGENTS ALKYLANTS
 LES AGENTS INTERCALANTS
 AGENTS SCINDANTS
 LES ANTIMETABOLITES
 LES POISONS DU FUSEAU
Action directe sur
l ’ADN
Action indirecte
sur l ’ADN
 AUTRES
 LES THERAPIES CIBLEES
 HORMONOTHERAPIE/IMMUNOTHERAPIE
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Sites d’action des cytostatiques
Synthèse
DNA
AGENTS ALKYLANTS
ET SCINDANTS
DNA
Transcription DNA
ANTIMETABOLITES
Duplication DNA
AGENTS INTERCALANTS
POISONS DU FUSEAU
Mitose
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Actions des anticancéreux
 Poly-chimiothérapie, le plus souvent
 Agents de mode d ’action différent, si possible
complémentaires
 Agissant à une phase différente du cycle cellulaire
 Si possible synergiques in vitro
 Sans résistance croisée
 De toxicité différente
Thérapies ciblées




Issues des biotechnologies
Action ciblée et spécifique à certaines enzymes ou
récepteurs cancérigènes
non cytotoxiques
Médicaments très couteux
 Les anticorps monoclonaux (« -mab »)
(injectables, hospitaliers)





rituximab (Mabthera®)
trastuzumab (Herceptin®)
cétuximab (Erbitux®)
bévacizumab (Avastin®)
panitimumab (Vectibix®)
11
Thérapies ciblées
 Les inhibiteurs de le tyrosine-kinase (« inib »)
(voie orale, disponible en ville)

Imatinib: Glivec® => leucémie myéloïde chronique

Erlotinib: Tarceva® => certains cancers bronchiques,
pancréas

Sorafenib: Nexavar® => cancer hépatique, cancer rénal

Sunitinib: Sutent® => cancer du rein
12
Hormonothérapie
 Traitement des cancers par des hormones / antihormones
 Elle concerne tous les cancers hormono-dépendants (carcinomes sein,
prostate…)
 Exemples:
 Tamoxifène (Nolvadex®): anti-œstrogène dans cancer du sein chez les
patientes ménopausées ou non
 Anastrozole (Arimidex®): inhibiteur de l ’aromatase dans cancer du sein après
ménopause
 Bicalutamide (Casodex®): antiandrogène dans cancer de la prostate
 Avantage: faible toxicité
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Principaux protocoles de
chimiothérapies par type de
cancer
Cancer du sein
 Hormonothérapie quasi-systématique
 Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie
 Protocole de référence en France :
« 3 FEC + 3 Taxotère +/- Herceptin »
 FEC = 5-Fluorouracile
+ Epirubicine
+ Cyclophosphamide (Endoxan®)
 Taxotère® = docétaxel
 Herceptin® = trastuzumab
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Cancer du sein
FEC - Taxotère
DCI
5-Fluorouracile
Spécialité
5-Fluorouracile
Famille
Antimétabolites
Administration
Perfusion IV
Principaux effets
indésirables
myélotoxicité, Nausée/Vomissements,
mucite,
Surveillance/
Prévention
NFS, antiémétiques, bains de bouche
Autres indications
Colorectal, digestifs
16
Cancer du sein
FEC - Taxotère
DCI
Épirubicine
Spécialité
Farmorubicine®
Famille/ action
Anthracyclines (rouge) / Intercalants
Administration
Perfusion IV en 10-15 min
Principaux effets
indésirables
Alopécie, N/V, cardiotoxicité (dose cumulée)
Surveillance/
Prévention
Casque réfrigérant, antiémétique,…
Autres indications
ovaire, …
17
Cancer du sein
FEC - Taxotère
DCI
Cyclophosphamide
Spécialité
Endoxan®
Famille/ action
Moutardes azotées/ Alkylants
Administration
Perfusion IV (existe en comprimé)
Principaux effets
indésirables
N/V retardés, mucite, toxicité rénale (hautes
Surveillance
Antiémétiques, bains de bouche,
doses)
hydratation et alcalinisation des urines
Autres indications
Ovaire, vessie, sarcomes, lymphomes,
myélomes
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Cancer du sein
FEC - Taxotère
DCI
Docétaxel
Spécialité
Taxotère®
Famille/ action
Taxanes (avec paclitaxel) /Poison du fuseau
Administration
Perfusion IV en 1 heure
Principaux effets
indésirables
myélotoxicité, N/V, diarrhée, mucite, fatigue,
alopécie, rétention hydrique, paresthésie,
toxicité cutanée (syndrome main-pied) et
onycholyse,
Surveillance/
Prévention
réduction doses ou G-CSF, antiémétique, casque
réfrigérant, crème émolliente …
Autres indications
poumon, prostate
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Cancer du sein
DCI
Trastuzumab
Spécialité
Herceptin®
Famille
Anticorps monoclonal anti-HER2
Administration
Perfusion IV 90 min (1ère fois), puis 30 min
Principaux effets
indésirables
Hypersensibilité (frissons, fièvre, hypo
ou hpertension), cardiotoxicité
Surveillance pdt 6h après la 1ère perf., pdt 2h
les suivantes, ECG et FEVG avant 1er fois
Surveillance
Autres indications
non
20
Cancer colorectal
 Chirurgie systématique
 Chimiothérapie adjuvante si stade III (avancé)
 Chimiothérapie dans les formes métastatiques
 protocole FOLFOX +/- Erbitux® ou Avastin®

FOLinate de calcium
Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h)

OXaliplatine

 protocole FOLFIRI +/- Erbitux® ou Avastin®



FOLinate de calcium
Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h)
IRinotecan
21
Cancer colorectal
Folfox ou Folfiri
DCI
5-Fluorouracile
Spécialité
5-Fluorouracile
Famille
Antimétabolites
Administration
bolus IV + perfusion sur 48h
Principaux effets
indésirables
myélotoxicité, N/V, mucite ++ (perf. 48h),
Surveillance/
Prévention
NFS, antiémétique, bains de bouche,
Autres indications
Sein, digestif
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Cancer colorectal
Folfox ou Folfiri
DCI
Folinate de calcium
Spécialité
Folinate de calcium
Famille/ action
potentialise l’activité cytotoxique du 5FU
Administration
Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU
Principaux effets
indésirables
Potentialise les EI du 5FU : N/V, mucite
Surveillance/
Prévention
Ne pas mélanger le folinate de Ca avec le
5FU
Autres indications
Correction de la toxicité du méthotrexate à
hautes doses
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Cancer colorectal
Folfox
DCI
Oxaliplatine
Spécialité
oxaliplatine
Famille/ action
Sels de platine/ Alkylant
Administration
Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU
Principaux effets
indésirables
N/V, paresthésies distales ++ (sensibilité
Surveillance/
Prévention
Antiémétique, protocole Gamelin
Autres indications
voies biliaires, estomac
au froid) cumulatives, lentement réversibles
(gluconate de Ca + sulfate Mg dans G5% 30min avant
et 30min après), Effexor® 50mg/j
24
Cancer colorectal
Folfiri
DCI
Irinotécan
Spécialité
Campto®
Famille/ action
Inhibiteurs de la topo-isomérase I/
Intercalant
Administration
Perf. IV de 30 à 90min, avant le 5FU
Principaux effets
indésirables
Diarrhées ++ (précoce ou retardée) ,
neutropénie++
Surveillance/
Prévention
Atropine SC (limite diarrhée précoce),
lopéramide (retardée), NFS, antibio éventuel
Autres indications
glioblastomes (à l’étude)
25
Cancer colorectal
DCI
Cétuximab
Spécialité
Erbitux®
Famille/ action
Anticorps monoclonal anti-EGFr
Administration
Perf. IV de 1 à 2h
Principaux effets
indésirables
Toxicité cutanée ++ (sécheresse cutanée,
rash, acné), hypersensibilité (1ère perf.)
Surveillance/
Prévention
Crème émolliente, dermocorticoïdes, ATB
per os si surinfection, antihistaminique (1ère
perf)
Autres indications
ORL
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Cancer colorectal
DCI
bévacizumab
Spécialité
Avastin®
Famille/ action
Anticorps monoclonal anti-VEGF
Réduit la vascularisation des tumeurs
Administration
Principaux effets
indésirables
Perf. IV de 90min (1ère fois), 60min (2ème) et
30min (perfusions suivantes)
protéinurie ++, hypertension++,
thromboses, épistaxie, risque hémorragique
Surveillance/
Prévention
Bandelette urinaire avant tt, contrôle PA
Autres indications
Sein, rein, poumon
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Prévention et traitement des
effets indésirables
Alopécie (1/2)
 Chute des cheveux et de tous les poils totale ou partielle
 débute 10 à 20 jours après début de la chimio
 toujours réversible à l’arrêt du traitement, mais problème
psychologique +++
 Médicaments très alopéciants :
 les antracyclines (épirubicine, doxorubicine, daunorubicine),
 les taxanes (docétaxel, paclitaxel)
 Prévention :



information du patient
achat du perruque
casque réfrigérant
29
Alopécie (2/2)
 Casque réfrigérant
 mis en place 10 min avant la chimio
 protéger les oreilles avant coton ou




pansements
changement de casque toutes les 20min
à garder 2h après la chimio
efficace dans environ 1/3 des cas
douloureux (sensation d’étau)
contre-indications : cancer pulmonaire à petite cellules,
métastases crâniennes (cutanées ou osseuses), leucémies,
tumeurs cérébrales
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Mucites (1/2)
 mucites buccales (ou stomatites) ou gastro-
intestinales
 complication très fréquente de la
chimiothérapie et de la radiothérapie
 Problèmes : douleurs ++, mauvaise
alimentation, réduction de doses, report de
cure, risque infectieux ++
 Anticancéreux impliqués : cyclophosphamide,
les taxanes, les anthracyclines, méthotrexate, 5FU en perfusion continue
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Mucites (2/2)
 Prévention :
 remise en état de la dentition avant de commencer les cures
 hygiène buccale : brossage des dents (doux si thrombopénie) +
bains de bouche (eau bicarbonatée, bicarbonate +
antifongiques)
 maintien de la salivation (sucer des glaçons…)
 Traitements :
 Traitements antifongiques (fluconazole per os 50 à 100mg/j)
 Traitements antiviraux (antiherpétiques)
 Traitement de la douleur
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Myélotoxicité (1/4)
 Toxicité fréquente et précoce
 Mécanisme : destruction des cellules souches hématopoïétiques en
voie de différentiation
 Toxicité réversible, non cumulative et dose-dépendante, le plus
souvent
 Surveillance de la NFS systématique ; bilan obligatoire avant chaque
chimio
 Anémie
 Leuco-neutropénie
 Lymphopénie
 Thrombopénie
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Myélotoxicité (2/4)
Anémie
 Définition : taux d’hémoglobine (Hb) < 11g/dl (femme)
< 12g/dl (homme)
 Signes : fatigue, essoufflement, pâleur, baisse de la qualité de vie
 Traitements :
 Erythropoïétine (=EPO)
Aranesp®
Eprex®
NéoRecormon®
 transfusion de culots globulaires
si Hb < à 8 ou 9g/dl => 2 culots/ 24h
34
Myélotoxicité (3/4)
Leuco-neutropénie
 Définition :
 leucopénie : globules blancs (GB) < à 2000 /mm3
 neutropénie : polynucléaires neutrophiles (PNN) < à 1500 /mm3.
 Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée (risque infectieux
+++ si GB<1500/mm3 et PNN<500/mm3)
 Prévention
 facteurs de croissance hématopoïétique : G-CSF (granulocyte
colony stimulating factor)
Neupogen®
filgrastim
Granocyte®
lénograstim
Neulasta®
pegfilgrastim
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Myélotoxicité (4/4)
Thrombopénie
 Définition : plaquettes < 150 000/L
 Médicaments les plus impliqués :
 Gemcitabine (Gemzar®)
 Carboplatine
 Prévention
 réduction des doses d’anticancéreux
 transfusion de concentrés plaquettaires
si plaquettes < 30 000/l et/ou signes hémorragiques
36
Infections
 Risque majeur chez le cancéreux, surtout en cas de neutropénie
(mortalité importante)
 Risque lié à la profondeur et à la durée de la neutropénie (risque
augmenté après 7 jours)
 Infections bactériennes le plus souvent (90%) : staphylocoques +++
 Fièvre > à 38,3°C chez un patient sous chimiothérapie = urgence
vitale
 Hospitalisation (3 jours minimum) avec éventuellement isolement
 2 hémocultures à 1h d’intervalle
 Antibiothérapie à large spectre
37
Nausées / Vomissements (1/3)
 L’un des effets indésirables le plus redouté
 Facteurs de risques individuelles :





Femme
Moins de 55 ans
Sujet anxieux
Antécédents de mal du transport
Nausées pendant la grossesse
 Facteurs de risques liés au traitement
Hautement émétisant
>90%
Moyennement
émétisant entre 31 et
90%
Faiblement émétisant
entre entre 10 et 30%
Très faiblement
émétisant <10%
Cisplatine
Carboplatine
Docétaxel, paclitaxel
Bévacizumab (Avastin®)
Carmustine
Antracyclines
(épirubicine)
5-Fluorouracile
Bortézomib (Velcade®)
Cyclophosphamide HD
Irinotecan (Campto®)
Gemcitabine (Gemzar®)
Cétuximab (Erbitux®)
…
Oxaliplatine
Pemétrexed (Alimta®)
Vinca-alcaloïdes
38
Nausées / Vomissements (2/3)

Classifications des nausées et vomissements (N/V)

N/V précoces ou immédiats : ils surviennent dans les 24h
après la chimiothérapie

N/V retardés : ils surviennent plus de 24h après la fin de la
chimiothérapie, en général entre le 2ème et 7ème jour

N/V anticipés : ils peuvent survenir dans les heures ou jours
qui précèdent une nouvelle cure de chimiothérapie, chez les
patients ayant mal supporté une 1ère cure (anxiété +++)
39
Nausées / Vomissements (3/3)

Traitements
1.
Corticoïdes
2.
Antagonistes dopaminergiques: Motilium®, Primpéran®…

3.
4.
peu efficaces contre les N/V chimio-induits
Anti-5HT3 = Sétrons : Zophren®, Kytril®, …

quasi-systématique , très efficaces

À prendre 30 min avant chimio
Anti-NK1 : Emend®, Ivemend®

pour chimio hautement émétisante et personne à risque

en association avec corticoïde et sétron

30 min (IV) à 1h (PO) avant la chimio
40
Toxicité cutanée (1/2)
 Syndrome « main-pied »
 Érythème douloureux, souvent précédé de
paresthésies au niveau de la plante des pieds
et sur la paume des mains
 Rougeur, œdème, sécheresse de la peau avec
desquamation superficielle
 Médicaments les plus impliqués :




Capécitabine - Xeloda® (analague du 5-FU par voie orale)
Docétaxel - Taxotère®
Doxorubicine liposomale - Caelyx®
5-FU
 Prévention : éviter chaleur, gants, chaussettes … éviter traumatismes mains et
pieds
 pendant les chimio : moufles réfrigérantes ou bracelets (vasoconstriction)
 Traitement: trempage des mains et pieds dans eau froide, crème
émolliente
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Toxicité cutanée (2/2)
 Toxicité spécifique des inhibiteurs de l’EGF (Epidermal Growth
Factor)
 Éruption acnéiforme papulopustuleuse localisée aux zones séborrhéiques
 Corrélation entre intensité de la toxicité cutanée et survie des patients
3 médicaments impliqués :



cétuximab - Erbitux®
panituzumab Vectibix®
erlotinib - Tarceva®
 Traitements




Crème émolliente
Peroxyde de benzoyle : Cutacnyl®, Eclaran®, Pannogel® ...
Dermocorticoïdes (Locapred®, Betneval®, Dermoval®)
ATB topiques (érythromycine, clindamycine) ou per os (doxycycline)
42
Autres toxicités
 Cardiotoxicité
 Prévention par formes liposomales des antracyclines (ex :
Caelyx®) ou par le Cardioxane®
 Neurotoxicité
 Centrale (5-FU, méthotrexate…)
 Périphérique (vinca-alcaloïdes, taxanes, sels de platine)
 Seconds cancers
 Stérilité chimio-induites
 Traitement des hypercalcémies
 Souvent liées aux métastases osseuses => traitement par
bisphosphonates (ex: Zometa®)
 Traitement de la douleur
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En résumé …prémédication !
 Prémédication (quasi-)systématique :
 1 corticoïde : ex solumédrol IV 60mg => prévient
hypersensibilité et N/V
 1 antiémétique : ex Zophren IV 8mg 30 min avant chimio
 Prémédication au cas par cas :
 1 antihistaminique : ex Polaramine => si risque
d’hypersensibilité élevé
 Paracétamol IV 1g (Perfalgan®) => prévient frissons et fièvre
(Ac monoclonaux+++)
 1 anxiolytique (Tranxène®) => si N/V anticipés
 Hyperhydratation pour cisplatine (toxicité rénale+++)
44
Préparation et administration
des anticancéreux
Préparation
 molécules toxiques avec potentiel cancérigène démontré
 protection des manipulateurs et de l’environnement
indispensable
 En pratique : centralisation à la Pharmacie (obligatoire
depuis 1998)
=> création d’URCC = Unité de Reconstitution des
Cytostatiques Centralisée




manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur
zone à atmosphère contrôlée (ZAC)
Système qualité + personnel formé et dédié
Informatisation de l’ensemble du circuit : prescription,
préparation et administration => sécurisation +++
46
Préparation
Isolateur rigide double poste
47
Préparation
48
Administration des chimiothérapies
 Posologie adaptée à chaque malade :
dose calculée en fonction de la surface
corporelle => dose en mg/m²
(mg/kg pour les Ac monoclonaux)
 Voie centrale +++ (toxicité pour les veines)
 Chambre Implantable Percutanée (CIP)
ou « Port-a-cath » (PAC)
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Administration des chimiothérapies
 Temps de perfusion spécifique (toxicité accrue si passage
rapide)
 Surveillance+++
 Risque d’extravasation (« à côté de la veine ou de la CIP »)
 Risque de nécrose cutanée avec certaines chimio vésicantes
 Perfusion sur plusieurs jours
 Diffuseurs portables
 Pompes électronique avec cassettes
50
Préparation
51