Transcript CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE DANS LE CBNPC

CHIMIOTHERAPIE
ADJUVANTE DANS LE
CBNPC
Dr. Mihaela ACHILLE
Clinique Claude Bernard
METZ
Taux pour 100 000, standard européen
Evolution de la mortalité par cancer, hommes
80
70
P oumon
60
50
Bouche, pharynx,
larynx, oesophage
Estomac
40
Côlon-rectum
30
P rostate
20
Foie
Vessie
Pancréas
10
0
epi
Incidence annuelle
1950
1960
1970
1980
1990
28 000 cas en France
170 000 cas aux USA
380 000 cas en Europe
1 200 000 cas dans le Monde
2000
Survie à 5 ans pour les stades résequés I-II
CBNPC
La résection chirurgicale complète est le seul traitement potentiellement
curatif
STADE
CLINIQUE
PATHOLOGIQUE
Ia
61%
67%
Ib
38%
57%
IIa
34%
55%
IIb
22-24%
38-39%
Les rechutes systémiques apparaissent chez plus de 60% patients
opérés
Mountain CF. Chest 1997
STRATEGIE THERAPEUTIQUE DES CBNPC
I
Chirurgie
±
Radiothérapie
±
Chimiothérapie
25%
II
IV
20%
55%
IIIA
Radiothérapie
±
Chimiothérapie
±
Chirurgie
IIIB
Chimiothérapie
+
Soins palliatifs
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis
using updated data on individual patients from 52 randomised
clinical trials
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
•
•
•
•
p = 0,08
14 essais menés de 1965 à
1991
4357 patients, 2574 décès
5 essais avec alkylants
8 essais avec CDDP
– dose par cycle: 40 à 80 mg
– doses totales: 50 à 240 mg
Survival in trials of surgery versus surgery plus
chemotherapy (only trials using regimens based
on cisplatin).
NSCLC collaborative group. Br Med J 1995; 311: 899-909.
Nouveau paradigme issu des études
adjuvantes après la méta-analyse de 1995
Etudes positives
Etudes négatives
IALT
JBR-10
ANITA
ALPI
Big Lung Trial (BLT)
CALGB-9633
Essais de chimiothérapie adjuvante dans
le CBNPC réséqués
N
BMJ meta
1394
IALT
1867
ALPI
1209
E3590
488
BLT
381
JBR -10
482
CALGB 9633 344
ANITA
840
HR(95% CI)
0.87 (0.74 - 1.02)
0.86 (0.76 - 0.98)
0.96 (0.81 - 1.13)
0.93 (0.74 - 1.18)
1.02 (0.77 - 1.35)
0.70 (0.53 - 0.92)
0.62 (0.41 - 0.95)
0.79 (0.66 - 0.95)
HRs pour la chimiothérapie adjuvante fin 2006
Stage IA
Stage IB
Stage II
ALPI
Peu des
cas
0.97
0.80
1.06
IALT
Peu des
cas
0.95
0.93
0.79
JBR - 10
Inéligible
0.94
0.59
Inéligible
CALGB
Inéligible
0.80
ANITA
Inéligible
1.10
JLCRG
MetaUFT
0.97
(0.73)
0.48
(0.78)
Inéligible
0.71
Inéligible
Stage III
Inéligible
0.69
Inéligible
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): chimiothérapie adjuvante à
base de Cisplantine chez les patients présentant un CBNPC et ayant bénéficié
d’une résection chirurgicale complète
•
Stades I, II, III de CBNPC documentés histologiquement
•
Résection chirurgicale complète
•
Randomisation dans le 60 jours après la chirurgie
•
La chimiothérapie consistait dans l’association du CDDP avec la vindesine ou
la vinblastine, ou la vinorelbine ou l’etoposide
•
Chaque centre faisait son choix avant le début de l’étude
•
•
La RTE adjuvante était optionnelle et délivré après la chimiothérapie
Le principe du libre choix a été adopté pour :
– faciliter les inclusions
– permettre la généralisation des résultats
– et prendre en compte l’incertitude quant à la meilleure chimiothérapie .
N Engl J Med 2004;350:351-360
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): chimiothérapie adjuvante à base de
Cisplantine chez les patients présentant un CBNPC et ayant bénéficié d’une résection
chirurgicale complète
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
n
935
932
Age médian
59
59
Sexe masculin (%)
80,2
80,7
Lobectomie (%)
64,5
63,8
Epidermoïde (%)
47,5
45,9
Stade post -op (%)
I
II
III
37,2
23,8
39
35,7
24,7
39,4
CDDP +
VDS: 6 %
VBL: 11 %
VNR: 27 %
VP-16: 56 %
N Engl J Med 2004;350:351-360
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): chimiothérapie adjuvante à
base de Cisplantine chez les patients présentant un CBNPC et ayant bénéficié
d’une résection chirurgicale complète
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
Survie à 2 ans (%)
66.7
70.3
Survie à 5 ans (%)
40.4
44.5
HR = 0.86 (0.76 - 0.98)
p<0.03
SSM à 2 ans (%)
55.5
61.0
SSM à 5 ans (%)
34.3
39.4
HR = 0.83 (0.74 - 0.94)
p<0.003
N Engl J Med 2004;350:351-360
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): chimiothérapie adjuvante à
base de Cisplantine chez les patients présentant un CBNPC et ayant bénéficié
d’une résection chirurgicale complète
SG
SSM
N Engl J Med 2004;350:351-360
Chimiothérapie adjuvante
IALT : résultats à long terme(1)
(T. Le Chevalier ; Abstract 7507)
932 pts
CBNPC
Stade I-IIIA
Résection complète
1867 pts
Chimiothérapie
± RT thoracique
60 Gy
(optionnelle)
R
Observation
935 pts
• Suivi pour la survie : 97 % des patients
• Médiane de suivi : 7,5 ans
Survie sans récidive
Survie Globale
100
HR = 0,91 [0,81 – 1,02]
p= 0,10
%
80
40
Contrôle
20
0
2
Chimiothérapie
Contrôle
20
Années
0
60
40
Chimiothérapie
4
6
8
HR = 0,88 [0,78 – 0,98]
p= 0,02
80
%
60
100
0
Années
0
2
4
6
8
Actualisation de l’étude IALT
après un suivi de 8 ans (2)
Incidence cumulée
(%) Décès non liés au cancer (%)
100
100
Contrôle
Chimiothérapie
80
80
60
60
HR : 1,34
p = 0,06
Taux de rechute locale
(%)
100
p = 0,002
80
60
Contrôle : 230 événements
40
40
20
20
20
0
0
40
0
1
2
3
4
5
6
7 >8
Chimiothérapie : 181 événements
0
1
2
3
4
5
6
7
0
8 Années 0
935 720 570 481 414 346 261 193 115
932 743 607 518 457 378 283 198 127
Années
Taux de rechute à distance
p = 0,02
Contrôle : 378 événements
Chimiothérapie : 338 événements
1
2
3
4
5
6
7
8
935 695 553 464 400 343 267 194 118
932 704 591 501 446 367 277 196 127
Causes de décès (5 premières années/après 5 ans)
Chimiothérapie adjuvante
Chirurgie seule
n
495/83
534/56
Décès dus au cancer bronchique
390/48
443/37
Décès non liés au cancer
82/25
62/10
Décès causes inconnues
23/10
29/9
ASCO 2008 - D’après T. Le Chevalier et al., abstract 7507 actualisé
Vinorelbine plus cisplatin versus observation chez les patients
ayant un CBNPC réséqué (NCIC JBR.10 trial)
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
n
240
242
Age median
61
61
Sexe masculin (%)
64
66
Epidermoïde (%)
38
37
Lobectomie (%)
71
66
Stade post op
IB
IIA
IIB
45
13
42
46
16
38
-
CDDP 50 mg/m2 J1-8-28
Vinorelbine 25 mg/m2 hébdo
Chimiothérapie
(4 cycles)
N Engl J Med 2005; 352: 2589-97
Vinorelbine plus cisplatin versus observation chez les
patients ayant un CBNPC réséqué (JBR.10 trial)
HR=0.69 (0.52=0.91)
Stage IB
Stage II
N Engl J Med 2005; 352: 2589-97
Vinorelbine plus cisplatine adjuvant versus observation chez les patients ayant
un stade IB–IIIA de CBNPC (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): étude randomisée
N° patients (inclus
dans
l’ analyse)
traitement
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
433
407
-
- VNR 30 mg/m2 d 1, 8,
15, 22
- CDDP 100 mg/m2 d1,
29
- cycles repeated every
4 weeks for a total of 4
cycles
Douillard et al. Lancet Oncol 2006; 7: 719-727.
Vinorelbine plus cisplatine adjuvant versus observation chez les patients ayant
un stade IB–IIIA de CBNPC (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): étude randomisée
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
Age moyen
59
59
Sexe masculin (%)
87
85
Lobectomie (%)
58
57
Eidermoïde (%)
58
59
Stade post -op (%)
p IB
p II
p IIIA
36
26
37
36
22
41
Statut ganglionnaire (%)
N0
N1
N2
43
31
24
44
26
29
Douillard et al. Lancet Oncol 2006; 7: 719-727.
Vinorelbine plus cisplatine adjuvant versus observation chez les patients ayant
un stade IB–IIIA de CBNPC (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): étude randomisée
SM (mois)
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
43,7
65,7
HR = 0,80 (0,66 - 0,96)
SSM (mois)
p=0,017
20,7
HR = 0,76 (0,64 - 0,91)
36,3
p=0,002
Survie à 5 ans (%)
Stade IB
64
62
HR = 1,10 (0,76 - 1,57)
Stade II
39
52
HR = 0,71 (0,49 - 1,03)
Stade IIIA
26
42
HR = 0,69 (0,59 - 0,90)
Douillard et al. Lancet Oncol 2006; 7: 719-727.
Vinorelbine plus cisplatine adjuvant versus observation chez les patients ayant
un stade IB–IIIA de CBNPC (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): étude randomisée
•
•
Survie médiann e 65.7 mois (95%
CI 47.9–88.5) pour le patients ayant
reçu la chimiothérapie et 43.7 mois
(35.7–52.3) pour le groupe contrôle
(hazard ratio 0.80 [0.66–0.96],
p=0.017
Le bénéfice absolu en survie pour
les patients dans le bras
chimiothérapie comparé au bras
contrôle est de 2.8% à 1 an, 4.7% à
2 ans, 8.6% à 5 ans et 8.4% à 7ans
Douillard et al. Lancet Oncol 2006; 7: 719-727.
Vinorelbine plus cisplatine adjuvant versus observation chez les patients ayant
un stade IB–IIIA de CBNPC (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): étude randomisée
N0
•
N1
•
•
N2
Pour les patients N0 : la survie à 5
ans est 58% (95% CI 51–66) dans
le groupe chimiothérapie et 61%
(53–68) dans le groupe contrôle
(hazard ratio 1.14, [0.83–1.57])
Pour les patients N1 : la survie à 5
ans est de 52% (42–62) dasn le
bras chimiothérapie versus 36%
(28–45) dans le groupe contrôle
(0.67 [0.47–0.94])
Et 40% (30–49) versus 19% (11–
27) pour les patients N2 (0.60
[0.44–0.82])
Douillard et al. Lancet Oncol 2006; 7: 719-727.
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
• Étude randomisée qui teste le schéma MVP chez las
patients avec un CBNPC stades I–II et IIIA.
• MVP = mitomycin C (8 mg/m2 à J1), vindesine (3
mg/m2 à J1 et 8) et cisplatin (100 mg/m2 à J1) toutes
les 3 semaines pour 3 cycles
J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1453-61.
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
SSM
SG
J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1453-61.
Chimiothérapie après chirurgie complète pour des patients ayant
un CBNPC : Big Lung Trial
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
n
189
192
Age moyen
61,9
61
Sexe masculin (%)
72
65
Epidermoïde (%)
49
48
Résection complète (%)
84
84
Stade clinique
I
II
IIIA
IIIB/IV
26
40
25
10
29
37
27
6
Chimiothérapie (trois
cycles d’une
chimiothérapie à base de
CDDP/toutes les 3S)
Mitomycin/vinblastin/CDDP (42%)
Mitomycine/ifosfamide/CDDP (33%)
Vinorelbine/CDDP (22%)
Vindesine/CDDP (3%)
Eur J Cardio-Thorac Surg 2004;26:173-82
Chimiothérapie après chirurgie complète pour des
patients ayant un CBNPC : Big Lung Trial
SG
SSM
p = 0.81
p = 0.9
Eur J Cardio-Thorac Surg 2004;26:173-82
La chimiothérapie adjuvante dans les stades IB de CBNPC: mise à
jour de l’étude du Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocole
9633
Bras contrôle
Bras chimiothérapie
n
171
173
Chimiothérapie
-
CBDCA AUC 6 +
paclitaxel 200 mg/m2
SM (mois)
89
92
S à 1an (%)
94
94
S à 2 ans (%)
90
84
OS : HR = 0.8 (0.6 - 1.07); p = 0.10
T>= 4 cm: HR = 0.66 (0.45 - 0.97); p = 0.04
1.0
ASCO 2004 - CALGB 9633
0.6
0.4
Observation
0.2
71%
59%
HR 0.62
p=0.028
YRS
0.0
Probability
0.8
Chemotherapy
0
20
40
60
80
Survival Time (Months)
4yrs
ASCO 2006 (137/155 of total events) ABSTR #7007
1.0
CALGB 9633 - OVERALL SURVIVAL
0.6
0.4
0.2
SM
Chimiothérapie
Observation
95 mois
78 mois
P value
0.10
HR (90% CI)
0.0
Probability
0.8
Observation
Chemo
0
1
2
0.80 (0.60-1.07)
3
4
5
6
Temps de survie (Années)
7
8
9
Meta-Analysis of Postoperative Adjuvant Chemotherapy With
Tegafur-Uracil in Non–Small-Cell Lung Cancer
HR = 0.74 (0.61-0.88), p = 0.001
J Clin Oncol 2005; 23: 4999-5006
Chimiothérapie adjuvante / stades
•
Donnés insufffisantes pour récommander une chimiothérapie pour le
stade IA
•
Analyse rétrospective :
– IALT, bénéfice plus important pour le stade IIIAN2
– JRB.10, bénéfice en surive pour le stade II; mais pas pour le stade IB
– ANITA, bénéfice en surive pour les stades II-III; pas de bénéfice pour
le stade IB
– CALGB 9633, étude négative ; mais bénéfice en survie pour T>4 cm
Les analyses de sous groupes devraient être interprétés avec précaution
Meta-analyse LACE ( Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
•
•
•
•
Etudes randomisées à base de cisplatin vs pas de chimiothérapie
Echantillons > 300 patients
Cinq études randomisées / 4584 patients
Suivi médian de 5.1 ans ( 3.9 - 5.9)
Pignon, ASCO 2006 #7008
LACE meta-analysis
La chimiothérapie adjuvante dans
le CBNPC : quel standard?
•
La chimiothérapie à base de Cisplatin est recommandée après
résection complète pour les stades II-IIIA et s’adresse aux patients
en bon état général ( PS = 0 - 1)
•
Mais que peut-on faire pour ?
– Les patientes ayant un PS à 2
– Les patients âgés
– Les stades IB
Les patients PS 2 inclus dans les études
•
ALPI
NR
•
IALT
7.3%
•
JBR-10
0%
•
ANITA
3%
Moins de bénéfice dans les sous groupes IALT
PS 2
> 65 years old
JBR-10: patients > 65 ans
• Les patients âgés reçoivent moins de chimiothérapie
• Les toxicités sont similaires
• La CT prolonge la survie pour les patients âgés (HR=0.61)
– Malgré le fait qu’il reçoivent moins de CT, les patients âgés tirent
le même bénéfice en survie avec une chimiothérapie adjuvante
– Les patients de plus de 75 ans nécessite une évaluation ultérieure
(car seulement 23 patients évaluables)
Pepe et al, JCO 2007
Est le carboplatin inferior au cisplatin?
Meta-analyse CISCA (Ardizzoni et al, JNCI 07)
• 2968 patients (9 éssais) qui randomisent cis ou carbo
• Cis > carbo en RR (30% pour cis; 24% pour carbo)
• Globalement, pas de différence significative en survie
– Analyse de subgroup : cis > carbo en survie lorsqu’on le
combine avec agents troisième géneration et pour les tumeurs
non épidermoïdes
• La chimiothérapie à base de Cisplatine: est l’élement de base d’une
chimiothérapie adjuvante
Application des données existantes dans
la pratique courante - focus sur UFT en
monothérapie
• Le concept de chimiothérapie métronomique ( dose base ou
moyenne et en traitement continu) est très attractif
• UFT peut être administré par voie orale et en ambulatoire
• Néanmoins, les essais avec l’UFT ont été menée au Japon,
et l’activité et la tolérance pourrait être sensiblement
différente entre la population japonaise et les autres.
•
De plus, l’UFT a une petite activité dans le CBNPC avancé
(seulement un taux de réponse modeste de 6%)
AVENIR - Plusieurs questions en suspens !
• La chimiothérapie est-elle plus efficace en phase néo
adjuvante ou adjuvante ?
• Inclusion des thérapeutiques ciblées dans le traitement
adjuvant
• Peut-on disposer des marqueurs biologiques qui
pourraient prédire l‘efficacité d’une chimiothérapie
adjuvante et ainsi nous permettre de prescrire un
traitement sur mesure? `
• Certains patients (la majorité?) - pourraient recevoir une
CT potentiellement toxique et non nécessaire
Les patients avec un stade plus avancé de CBNPC ont un
pronostic moins bon et sont suscéptibles de bénéficer plus d’une
Ct adjuvante
J Thorac Oncol 2008; 3: 84-93
NATCH: Trial design
PC  3
Resectable stage IA
(>2 cm), IB, IIA, IIB,
IIIA (T3N1)
Surgery
Surgery
Surgery
PC: Paclitaxel 200 mg/m2/3 h + Carboplatin AUC=6 q3wk
PC  3
Phase III randomized trial of adjuvant chemotherapy
with / without bevacizumab in completely resected stage
IB-IIIA NSCLC (ECOG1505/BO19731)
ELIGIBLE:
STRATIFIED:
Resected
IB (>4cm)-IIIA
Lobectomy
No prior chemo
No planned XRT
No ATE w/in 12 mo
Stage
Histology
Gender
Type of Chemo
• Primary Endpoint: Overall Survival
RA
ND
O
M
I
Z
E
Chemotherapy
X 4 cycles
Chemotherapy
x 4 cycles
Plus
Bevacizumab
X 1 year
RADIANT: Erlotinib adjuvant trial
Erlotinib
150mg p.o.
once daily for 2 years
• Stage Ib-IIIa
• Complete
resection
• No radiotherapy
• N = 1730
4 cycles of
standard
platinum-based
chemotherapy
(optional)
2
R
1
Stratified by: country;
adjuvant CT; histology;
stage; smoking status;
EGFR status
Placebo




Primary endpoint = disease-free survival (all patients, IHC and/or FISH)
Co-primary = DFS in FISH (US); TBC in Europe
Secondary endpoints: OS, safety, biomarkers
Status: 1st patient entered 09/2006, 1. interim 1Q11, 2. interim 2Q12,
final analysis 3Q13
Study design
Screened: N=1089 / MAGE-A3 +: N=363 / Enrolled: N=182
Double-blind
• Pathological stage IB or II
NSCLC
• MAGE-A3 (+) tumors
N=
122
R
MAGE-A3
Immunotherapeutic
– Induction:
q3w x 5
– Maintenance: q3m x 8
– Total duration: 27 mo
• Complete surgical resection
• PS 0-1
N = 60
Placebo
– Same schedule
J. Vansteenkiste; ASCO 07
Disease-free Interval (DFI)
HR = 0.73 (95% CI 0.44-1.20)
one-sided logrank p = 0.107
DFI: Interval from the date of surgical resection to the date recurrence)
HR: Hazard ratio calculated by Cox analysis
Marqueurs moléculaires:
comme facteurs predictifs /
prognostics dans le CBNPC opéré
A Genomic Strategy to Refine Prognosis in Early-Stage
Non–Small-Cell Lung Cancer
Application of the lung metagene model to refine the assessment of risk and guide the use
of adjuvant chemotherapy in stage IA NSCLC with the possible design of a planned
prospective, phase 3 clinical trial involving patients with stage IA NSCLC to evaluate the
performance of the metagene model
N Engl J Med 2006; 355: 570-80
J Thorac Oncol 2008; 3: 84-93
IALT Bio (Olaussen et al, NEJM 06)
ERCC1 is a prognostic factor in CT-naïve patients
DNA repair by ERCC1 in non–small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy
N Engl J Med 2006; 355: 983-991
J Clin Oncol 2007; 25: 5506-18
NCCN guidelines
• Adjuvant chemotherapy for resected stage
IB to IIIA
• IA consider adjuvant chemo if high risk
features : poorly differentiated tumor,
vascular invasion, wedge resection, close
margins.
Merci