Transcript Chapitre 2 – Les antiémétiques

LES ANTIÉMÉTIQUES
PR. AG OLFA GLOULOU ÉP. LANDOLSI
Cours de chimie thérapeutique
Médicaments des affections digestives et hépatiques
Faculté de pharmacie de monastir - DCEP 1
2013 - 2014
UNIVERSITE DE MONASTIR
FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE
Les antiémétiques
Noyau du tractus solitaire
Certificat Coordonné 2
3ème Année Pharmacie
Pr. Ag Olfa GLOULOU ép. LANDOLSI
Chemoreceptor trigger zone
Site d’action Système nerveux
Centre du vomissement
NTS
CTZ
Classe thérapeutique
Exemple
Anticholinergique- muscarinique
Antihistaminique
NL Anti-5HT2
Anti dopamine D2
Anti 5HT3
Anti NK1
Scopolamine
Dimenhydrinate
Halopéridol,
Métoclopramide
Sétrons
Aprépitant
Anti dopamine D2
Anti 5HT3
Dompéridone
Sétrons
Benzodiazépine
Lorazepam
Anticholinergique- muscarinique
Antihistaminique
Scopolamine,
Dimenhydrinate
Centre supérieur
Système vestibulaire
(cervelet)
Tractus digestif
Estomac- intestin grêle
Prokinétiques:
Agoniste des 5HT4, Anti D2
Métoclopramide,
dompéridone
Antisécréteurs Anticholinergique
Scopolamine
Anti 5HT3
Anti NK1
Sétrons
Aprépitant
Atg H1: Antiémétique Antinaupathique
• Phénothiazine
– Prométhazine: anti H1, hypnotique sédatif
Les antihistaminiques H 1
• Dvés Benzhydrol
– Diphenhydramine diacéphyllinate
• Cyclizines
– Cyclizine (NSFP)
– Méclozine
Phénothiazine
Synthèse Prométhazine
NaNH2
Prométhazine
2-chloro-N,N- diméthyl-1-propanamine
Mécanisme
_
Majoritaire
Minoritaire
Stabilité
• Phénothiazine: sensible à la lumière
– Oxydation photochimique facile
– Stockage ou utilisation
• Photosensibilisation
– Après administration
– Coloration de la peau (exposition solaire)
Spécialités prométhazine
• PROMETHAZINE 25mg Cp tab A
• PHENERGAN 50mg inj tab A
• Phée: forme HCl
• Id : CCM, oxydation (HNO3): coloration rouge
• Métabolites inactifs: sulfoxydation puis Ndéméthylation
• Effet: antihistaminique, antiémétique et
sédatif hypnotique
• EI: effet anticholinergique (sécheresse des
muqueuses, constipation…) adrénolytique
(HTO…)
• Dvés Benzhydrol
– Diphenhydramine diacéphyllinate NAUTAMINE® cp 90
mg
• Cyclizines
– Cyclizine (NSFP)
– Méclozine
AGYRAX® 25 mg
Ether de Benzhydrol
Les Cyclizines
2 HCl
Diphénhydramine Diacéphyllinate
Méclozine
Scopolamine Hyoscine
Les anticholinergiques
• Forme N butylbromure, Ammonium IV
• Ne passe pas la BHE, pas d'effet confusionnel
(meilleure tolérance que Scopolamine
bromhydrate)
Scopolamine base
• BUSCOPAN® 20 mg/ml, IM, IV, SC Tab A
• Effets antisécrétoire, antiémétique et
antispasmodique
– Soins paliatifs de Encombrement bronchique,
occlusion intestinale
– Manifestations douloureuses aiguës (gynécologie,
du TD, voies biliaires)
– Vomissements et stimulation vestibulaire
anormale (pathologie ORL, HTIC, ...).
Scopolamine N-butylbromure
Les antidopaminergiques
Phénothiazine
Métopimazine
VOGALENE® S° 10mg/mL
Liste II
•Pas de passage BHE : sédation rare
•Photosensibilisation !!
•Prévention et ttt: vomissements chimio-induits
• Grossesse: adm possible
Atg Dp
• NL Antipsychotique: Action au nv Rp D2 de la
CTZ
• Action antiémétique:
– Atg D2
– Atg H1
• Prévention et ttt des nausées et vomissement
induits par la chimiothérapie anticancéreuse
• EI: synd extrapyramidaux et adrénolytique
Benzamides antiémétiques
Attention !
Syndrome malin des Neuroleptiques (NL):
hyperthermie, rigidité musculaire,
troubles neurovégétatifs, altération de la
conscience
Arrêt du ttt
Metoclopramide (Atg C et P)
Alizapride (Atg P)
Cisapride (Atg P Retiré)
Sulpiride (Atg C)
Benzamide (NL)
NL Benzamide
Synthèse
HNO3
NaNO2
HCl, H2O
KMnO4
H2 cat
SOCl2
Cl2
AcOH
Ac2O
Me2SO4
• passe facilement la BHE: effets indésirables de
type neuroleptique (dyskinésies aiguës)
surtout chez l'enfant et la femme enceinte.
• Vd !!: large distribution
• Métabolite principal: monodésalkyle (un seul
Et sur l’N) • NL antiémétique Anti-D2 ( CI Ag Dp !!)
• Agoniste 5HT4 : augmentation de la motricité
intestinale (Prokinétique)
Spécialités métoclopramide
• PRIMPERAN® 10mg Comp séc. Tab A
• DOPERAN® 10mg/2ml Sol inj Tab A
NL Benzamide
Benzamide (NL)
Alizapride
• Log P: 1,6: faible passage BHE
• Pas de métabolisation, élimination f. inchangée
• Non indiqué grossesse
• PTILICAN cp 50 mg, S° inj 50 mg/ 2 mL liste II
Butyrophénones
Dompéridone
•
•
•
•
Ph. Eur: base
EPPH !!: faible F
Log P: 3,9, LPP: 90%
métabolites inactifs: hydroxylation et Ndésalkylation
Butyrophénones
Dompéridone
• dérivé des butyrophénones, ne passe pas la BHE, pas
de blocage des Rp Dp centraux.
• Peut être utilisée avec la L-dopa pour réduire les effets
périphériques de cette dernière
• Traitement préventif et curatif des nausées et des
vomissements
• Prokinétique, sans modifier les sécrétions digestives
• !!: association inhibiteur du CYP3A4 allonge l’intervalle QT (ECG); tb du rythme
Halopéridol
• Risques d'accidents graves – des morts subites
dues aux troubles du rythme cardiaque.
– Réduction doses
– Limiter indication (seulement les cas nécessitants!!)
• Spécialités:
MOTILIUM® 10mg Comp ;1mg/ml S° Buv, Tab C
DOMPER® 10mg Comp; 1mg/ml S° Buv
Les sétrons
Atg Rp 5HT3
Sétrons: Atg Rp 5HT3
• Ondansétron
• Métabolisme: N-déméthylondansétron; 6, 7
et 8 Hydroxyondansétron
6 OH
HCHO, TEA
EtOH, Na
Dioxane
N-méthylcarbazolone
Acétone
Dvé céto-ester
Dvé céto-lactone
Ondansétron
Et3N, EtOH
dioxane
7 OH
8 OH
Prop physicochimiques &
pharmacocinétiques
Granisétron
• Structure
• Ondansétron chlorhydrate assez soluble H2O
• Log P: 2, LPP≈ 70%
• T1/2= 2- 5h (variabilité interindividuelle)
Granisétron
Ondansétron
Str CH3 carbazolone
Tropisétron & Dolasétron
• Métabolisme: N-déméthylgranisétron et 7
OHgranisétron
• Log P=2,8; LPP= 65%
• T1/2= 6-9 h (variabilité interindivuduelle)
Tropisétron
Dolasétron
« Augmentation du risque de troubles du rythme
cardiaque ("torsade de pointes"), parfois mortels, la FDA,
recommande de ne plus l'utiliser en cancérologie »
•Tropisétron et Red-dolasétron inhibiteur de CYP2D6
•Vd: élevé (400 L/ Kg)
•Métabolite: N-oxyde ??
Les Rp Neurokinine
• L’activité biologique des tachykinines est
médiée par Rp:
Les anti-NK1
– NK1 (substance P)
– NK2(neurokinine A)
– NK3 (neurokinine B).
• Sub P via Rp NK1 est impliquée dans la
douleur, dépression et les vomissements
• Intérêt des antagonistes des Rp NK1 !!
Aprépitant
2ème étape:
L-Selectride
Synthèse:
• 1ère étape: intermédiaire morpholine clé
7 étapes
THF, -78°C
Cp2TiMe2
H2, Pd/C
1)
Acide
2-(4-fluorophényl) acétique
1
8
THF, Toluène
*
2) Xylène,
DIEA, ACN
3-(S)-4-fluoro)phényl-4-benzylmorpholin-2-one
* N- méthoxycarbonyl-2-chloracétamidrazone
Aprépitant
Réactif de Petasis
• Dimethyltitanocene :[ Titanium, bis(η5-2,4cyclopentadien-1-yl)dimethyl- ]
Indication
• Prévention des nausées et vomissements des
chimiothérapies cancéreuses hautement et
moyennement émétisantes (association
dexaméthasone et ondansétron)
• EMEND® 3 cp (125 mg, 2 cp 80 mg), Liste I
Propriétés physico-chimiques
et pharmacocinétiques
• Poudre cristalline blanche
• Log P: 4,2; lipophile !!!, forte LPP
• Vd: 66 l, bonne distribution tissulaire (nv
cérébral !!!)
• Métabolisation CYP3A4: oxydation de la
morpholine et ses chaînes latérales
• Élimination: Urinaire et fécale (50%),
T1/2: 13 h
Fosaprépitant IVEMEND® (retiré)
• Prodrogue de l’aprépitant, phosphate
d’aprépitant sous forme de sel de méglumine
• Lyophilisat perfusion IV: tween 80
(polysorbate 80) tensioactif, R° allergique au
site d’injection
Autres classes