PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste RAYONS X Contraste créé par les.
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PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste RAYONS X Contraste créé par les différences de densité électronique Densité proportionnelle au Z Les photons X sont « absorbés » par les électrons CONTRASTE DIRECT IRM Densité de protons (rho) Temps de relaxation T1 et T2 Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste CONTRASTE INDIRECT Gd3+ Gd3+ Gd3+ PARAMAGNETISME Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation Perturbation de la magnétisation locale A faible concentration, effet de raccourcissement du T1 EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL signal T1 TR EFFET SUR LE SIGNAL Signal Effet T1 Effet T2 Concentration 0,5 mmol/ml AGENTS PARAMAGNETIQUES Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc…. AGENTS PARAMAGNETIQUES Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables Manganèse 5 électrons célibataires Complexes stables PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES Définition Pas de tropisme pour un type de cellule PRODUITS NON SPECIFIQUES Gadolinium Diminution du T1 Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1 CONTRASTE POSITIF FORMES UTILISABLES Iode libre = Toxique Iode lié ou combiné = Toxicité I I I L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE Effet calcium bloquant Précipitation sous forme d’hydroxydes si le pH diminue (foie) FORMES UTILISABLES Le gadolinium est combiné à un « ligand » « Ligand » + gadolinium = « Chélate » Le gadolinium est lié au ligand par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes - - Gd3+ - - STRUCTURES CHIMIQUES COO Chélates dissociés en solution (ioniques) Meg+ - COO- - 3+ Gd Meg+ I I Produits iodés dissociés en solution (ioniques) COO- I Meg+ STRUCTURES CHIMIQUES Chélates dissociés en solution (ioniques) COO- - Sels de méglumine COO- Magnévist Dotarem (Schering ) (Guerbet) Multihance (Bracco) - 3+ Gd Meg+ Meg+ STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium ioniques Magnévist® Dotarem® (gadopentétate de diméglumine) (gadotérate de méglumine) STRUCTURES CHIMIQUES CO-R1 Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) - - 3+ Gd CO-R2 Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques) I I CO-R3 I STRUCTURES CHIMIQUES Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) CO-R1 - - 3+ Gd - sans méglumine Omniscan (Amersham) ProHance (Bracco) CO-R2 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium non ioniques Prohance® (Gadotéridol) Omniscan® (Gadodiamide) TENEUR EN PRINCIPE ACTIF Analogie avec la teneur iode Teneur de « compromis » 0,5 mmol/ml 80 mg Gd/ml OSMOLALITE 1 2 Secteur extra-cellulaire Secteur intra-cellulaire 3 H2O 4 OSMOLALITE Tolérance cardio- vasculaire et rénale (haute dose) Tolérance locale Extravasation OSMOLALITE OSMOLALITE 2500 2000 mOsmol/ kg 1500 eau 1000 500 0 n ag ist év 00 ng e3 Sa qu pa ni m O ce an oh Pr an sc ni m O 30 rix léb Té m re ta Do 35 rix léb Té M PHARMACOCINETIQUE Mode Voie I.V. stricte d ’administration : I.V. stricte 1/2 vie élimination : 90 minutes environ Elimination totale en 24 heures Filtration glomérulaire Eliminé sous forme inchangée STABILITE Constante de stabilité thermodynamique GdL Gd + L L = DTPA, DOTA, DTPA-BMA…. KTherm = [GdL] [Gd] x [L] STABILITE THERMODYNAMIQUE 25 20 Log (K) Reflet de la stabilité in vitro 15 10 5 0 t e e n m s c c a i e n n r a sc név a i a H t H n i g o m lt a ro D u P O M M Valeurs obtenues à pH 11 STABILITE IN VIVO pH Sélectivité Solubilité Cinétique de décomplexation STABILITES CONDITIONNELLES 25 20 15 Log (K) pH 11 10 pH 7,35 5 0 Omniscan Magnévist Dotarem ProHance SELECTIVITE Constante de selectivité Gd + ML GdL + M M = Cu2+,Fe2+,Zn2+,Ca2+…. Ksel = KGdL KML SELECTIVITE 10 DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo 8 Log (Ksel) 6 4 2 Ksel corrélée à la DL50 0 A P DT DT A M B PA STABILITE : conclusions Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre PHARMACOLOGIE Génotoxicité Toxicité locale Toxicité aiguë GENOTOXICITE Pas d ’effet mutagène Pas d ’effet embryotoxique Pas d ’effet tératogène TOXICITE LOCALE Bonne pour les chélates à haute osmolalité Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité1,2 1 Ernest S. HARPUR . Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s43 2 Ron H. COHAN . Invest Radiol 1991; Vol 26 : 224-226 TOXICITE AIGUE : DL50 Souris Voie intraveineuse Injection lente TOXICITE AIGUE DL50 0,5 GdCl3 34 Omniscan 12 ProHance 10 Dotarem 8 Magnévist 0 10 20 mmol/kg 30 40 TOXICITE AIGUE Facteurs influençant la DL50 0,5 L ’osmolalité 34 Omniscan La stabilité 12 ProHance 10 Dotarem La chimiotoxicité Magnévist 8 0 10 20 mmol/kg 30 40 CONCLUSIONS Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage