Transcript Αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά

Τα
αντισταφυλοκοκκικά
αντιβιοτικά
Γαρυφαλλιά Πουλάκου
Παθολογος-Λοιμωξιολόγος
Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ,
ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ
O Staphylococcus aureus
σήμερα
• Το κυριότερο αίτιο ενδοκαρδίτιδος (38%)
• Σημαντική αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων (1020%)
– Σύνηθες αίτιο βακτηριαιμίας και νοσοκομειακής
πνευμονίας
• Το κυριότερο παθογόνο σε λοιμώξεις δέρματος
μαλακών μορίων (20%)
• Το κυριότερο παθογόνο σε οστεομυελίτιδα, σηπτική
αρθρίτιδα, αποστήματα, λοιμώξεις μοσχευμάτων
και εμφυτεύσιμων υλικών
Ορολογία
• MRSA: methicillin-resistant S. aureus:ανθεκτικός στη
μεθικιλλίνη και όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά
• hVISA (heteroresistant-VISA): S.aureus
ευαίσθητος στα γλυκοπεπτίδια (MIC≤2μg/ml )
ΑΛΛΑ περιέχει υποπληθυσμούς με υψηλότερη MIC (>2μg/ml )
– ΣΥΧΝΟ!
– Θεραπευτικές αποτυχίες
• VISA ή GISA (vancomycin-intermediate/glycopeptide intermediate):
S.aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια
– Σπανιότερο
– MIC vancomycin 4-8μg/ml
• VRSA: S.aureus με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια
– MIC vancomycin ≥16μg/ml
– Πάχυνση του τοιχώματος-παγίδευση του αντιβιοτικού
– ΣΠΑΝΙΟ
Η διαχρονική εξέλιξη της αντοχής
στο χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο
S. aureus
Penicillin
Penicillin-resistant
S. aureus1
Vancomycin
Methicillin
MRSA1
1940s
1950s
1958/9
1960s, 1970s
2006
2002
1997
1996
Vancomycin
tolerance5
VRSA4
VISA2
hVISA3
1. Liñares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):8–15
2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624–625
3. Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:1670–1673
1980s
Vancomycin
(widely used)
4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567
5.Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24
Oι λοιμώξεις από MRSA
απασχολούν όλο και
πιο πολύ γιατί έχουν
χειρότερη πρόγνωση!
Γλυκοπεπτίδια
Αναστολή σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των
Gram(+) κόκκων
Βακτηριοκτόνα για τα Gram (+) εκτός εντεροκόκκων
ΤΕΙΚΟΠΛΑΝΙΝΗ
BANKOMYKINH
• 1956: Streptomyces orientalis
• 7μελές πεπτίδιο
• Δύο σακχαριτικές
ομάδες: βανκοζαμίνη
+ γλυκόζη
• Actinoplanes teichomyceticus
• Γραμμικό επταπεπτίδιο
συνδεδεμένο με μόρια λιπαρών
οξέων
•Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί 20-25 έτη!
Αντιμικροβιακό φάσμα γλυκοπεπτιδίων
Μόνο Gram θετικά παθογόνα
Συνήθη
 Staphylococcus aureus
Bacillus spp
 Κοαγκουλάση-αρνητικοί
σταφυλόκοκκοι (CoNS)
 Streptococci (A, B, C, G)


Viridans streptococci
Streptococcus
pneumoniae
 Enterococci





Λιγότερο συνήθη
Listeria sp
Corynebacteria spp
Clostridium difficile
Cl. septicum
Rodococcus equi
 Bacillus cereus, Bacillus
anthracis
 Actinomyces spp
ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΟ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ
ΦΑΣΜΑ
• CoNS (Methicillin-S, Methicillin-R)
ΒΑΝΚΟ > ΤΕΪΚΟ, συχνά αντοχή ο S.haemolyticus
• Αυξανόμενα ποσοστά αντοχής ή μειωμένης ευαισθησίας.
– Λιγότερο ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη και τα στελέχη από
ΜΕΘ
• Enteroccus faecalis (Amp-, Genta-R)
ΤΕΪΚΟ > ΒΑΝΚΟ
Maniati et al Int J Antimicrob Agents 2005;25:346-8
Cremniter et al JCM 2010;48:1428
Tacconeli et al, CID 2001;33:1628-35..
Ενδείξεις χορήγησης βανκομυκίνης
• Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί 20-25 έτη!
• Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις που χρήζουν ΕΦ
αγωγής.
• Ενδοκαρδίτιδα, από MRSA, πνευμονία, κυτταρίτιδα,
οστεομυελίτιδα
• Εντεροκοκκικές λοιμώξες με αντοχή στην αμπικιλλίνη.
• Μηνιγγίτιδα σε ανθεκτικό σε β-λακτάμες πνευμονιόκοκκο
• Διάρροια εκ Clostridium difficile
• Διεγχειρητική προφύλαξη σε επεμβάσεις τοποθέτησης ξένου
σώματος εφ΄όσον η επίπτωση της αντοχής στη μεθικιλλίνη
στο νοσοκομείο>20-30%.
• Επί αλλεργίας σε β-λακτάμες ( πχ σταφυλοκοκκική ή
εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα)
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ
• Αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση – απαιτείται
τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια
• Aπομακρύνεται κατά 40-50% με την αιμοκάθαρση. Σε
αιμοκαθαιρόμενους χορηγείται δόση 25 mg/Kg και
μετρώνται στάθμες μετά την 4η ημέρα
• Διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και
αρθρικό υγρό, στο νεφρικό παρέγχυμα, τους
πνεύμονες, το ήπαρ, το μυοκάρδιο
• Στα οστά δημιουργεί στάθμες ως 30% επί φλεγμονής
Craig Infect Dis Clin N Amer 2003
Η βανκομυκίνη υστερεί σε σχέση με τις
αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες σε
αποτελεσματικότητα έναντι του MSSA
• Ενδοκαρδίτιδα δεξιών
και αριστερών
κοιλοτήτων
• Βακτηριαιμία
• Πνευμονία
Small and Chambers, AAC 1990; Korzeniowski et
al, Ann Intern Med 1982;Levine et al, Ann Intern
Med 1991; Chambers et al Ann Intern Med 1988
ΟΔΗΓΙΕΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑΣ IDSA, ASHP,SIDP
Δοσολογία Βανκομυκίνης για σοβαρές
λοιμώξεις
 Δόση εφόδου: 25-30 mg/Kg (1-2h έγχυση)
 Δόση συντήρησης: 15-20 mg/Kg/8-12h
Ώστε ελάχιστα επίπεδα 15-20 μg/ml*
Στόχος: AUC/MIC>400
Εφικτό μόνο όταν MIC 1μg/ml
Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98
* αμέσως πριν την 4η δόση (steady state)
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ-ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
TEΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ
• Χορηγείται ενδομυϊκώς και ενδοφλεβίως σε
δόση 10-12mg/Kg αρχικά σε δόση εφόδου
ανά 12ωρο και στη συνέχεια ανά 24ωρο. Η I.V.
χορήγηση γίνεται ταχέως
• Μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής (32-180h),
πολύπλοκη φαρμακοκινητική λόγω λιπόφιλου
μορίου που επιτρέπει ταχεία ενδοκυττάρια
είσοδο
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ
• Red man ή Red neck syndrome
• Νεφροτοξικότητα
• Ωτοτοξικότητα
• Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
• μη διασταυρούμενες μεταξύ των δύο ουσιών
• Ουδετεροπενία
• Θρομβοπενία
• Φαρμακευτικός πυρετός
συχνότερα η τεϊκοπλανίνη
Υψηλή δοσολογία βανκομυκίνης συνδυάζεται με
υψηλότερο κίνδυνο νεφροτοξικότητας
Time to nephrotoxicity for patients treated with vancomycin
Probability of remaining
non-nephrotoxic*
1.0
Standard dose of vancomycin (n=220)
0.8
0.6
Vancomycin dose
Cmin,
µg/ml
Standard (<4 g/day)
9
High (≥4 g/day)
18
0.4
High dose of vancomycin (n=26)
0.2
0
5
10
15
Days after initiation of therapy
*Nephrotoxicity: increase in creatinine ≥0.5 mg/dl
Lodise T et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1330–1336
20
Πότε ενδείκνυται μέτρηση των
επιπέδων της βανκομυκίνης?
 Σε ασθενείς με παθολογική ή ασταθή (βελτιούμενη ή
επιδεινούμενη) νεφρική λειτουργία
 Όταν συγχορηγούνται και άλλα νεφροτοξικά φάρμακα
 Όταν η διάρκεια της θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 5
ημέρες
 Σε ενδαγγειακές λοιμώξεις ή άλλες απειλητικές για τη
ζωή λοιμώξεις) (ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ)
 Στη θεραπεία στελεχών με οριακή MIC
Μέτρηση των ελαχίστων επιπέδων και τακτική
παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού τουλάχιστον μία
φορά την εβδομάδα ή συχνότερα
Reduced vancomycin efficacy with higher MIC predicts
treatment failure in difficult to treat infections
the “creep”effect
Sakoulas et al, JCM 2004
Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin
όριο ευαισθησίας < 2
ΕΑΣ βανκομυκίνης και θνητότητα σε πνευμονία
από MRSA
Mortality (%)
n = 158
60
P=0.016
n = 158
51.7
50
40
30.2
30
23.3
20
10
0
≤1
1.5
≥2
MIC value (g/ml)
Haque N, et al. Chest 2010;138:1356–62
Φαρμακοκινητικός-φαρμακοδυναμικός
στόχος: AUC/MIC>400
Εφικτός μόνο όταν MIC 1μg/ml
Συμπέρασμα:
Για στελέχη με MIC>1μg/ml η χρήση της
βανκομυκίνης είναι απαγορευτική και
πρέπει να αναζητούνται άλλες
θεραπευτικές επιλογές
Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98
Ποιοί ασθενείς έχουν παράγοντες κινδύνου για
βακτηριαιμία από S.aureus με MIC βανκομυκίνης
>1μg/ml?
Lubin et al, CID 2011;52:997-1002
Οι σημαντικότερες αδυναμίες των
γλυκοπεπτιδίων
• Ανεπαρκής φαρμακοκινητική στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες: 2030% αυτής του πλάσματος
• Βραδεία βακτηριοκτόνος δράση
• Επί MSSA υστερούν έναντι των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών σε
ταχύτητα και αποτελεσματικότητα
• MIC creep
• Στελέχη hVISA (13% hVISA αν MIC=1, 40% hVISA αν MIC=2)
• Δυσμενής επίδραση του υψηλού βακτηριακού φορτίου στη βακτηριοκτόνο
δράση τους (inoculum effect)
• Ανάγκη παρακολούθησης θεραπευτικών σταθμών
• Νοσηλευτικό «κόστος»
• Νεφροτοξικότητα
Στρατηγικές για τη βελτιστοποίηση
της χορήγησης βανκομυκίνης
•
•
•
•
•
Παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων
Αφαίρεση ξένων σωμάτων και παροχέτευση συλλογών
Σωστή αντιμετώπιση χειρουργικής εστίας
Ελαχιστοποίηση της εμπειρικής χορήγησης
Σωστή μικροβιολογική τεκμηρίωση και προσδιορισμός
της MIC-τουλάχιστο για βακτηριαιμία και σοβαρές
λοιμώξεις
• Συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση?
– Καλύτερα ποσοστά νεφροτοξικότητας αλλά όχι καλύτερο
κλινικό αποτέλεσμα
ΒΡΑΒΕΙΟ ΑΜΦΙΑΡΑΕΙΟΥ ΙΔΡΥΜΑΤΟΣ
ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΑΝΤΟΧΗΣ
ΣΤΕΛΕΧΩΝ STAPHYLOCOCCUS AUREUS:
2012
M. Σουλή, A. Αργυροπούλου, N. Βακάλης, Λ. Γαλανή, Ε. Καραντάνη, I.
Καρατζόγλου, Λ. Κονδύλη, Σ. Μαράκη, Γ. Νταλέκος, E. Παπαδογεωργάκη, Β.
Παπουτσάκη, A. Πασχάλη, E. Περιβολιώτη, E. Τρίκα, Σ. Τσιπλάκου, E.
Τσορλίνη, A. Χαρισιάδου, Ε. Γιαμαρέλλου
Διοργάνωση από την Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας
39ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο
Μάιος 2013
MIC50/MIC90 για την βανκομυκίνη
=1,5/1.5μg/ml, αλλά η άνοδος αυτή δεν
επηρέασε την δαπτομυκίνη
Δαπτομυκίνη
Cubicin®
Νέα ομάδα αντιμικροβιακών Ανακαλύφθηκε τo 1980
Kυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν
του Streptomyces roseosporus
Δεν έχει διασταυρούμενη
αντοχή με άλλες ομάδες
αντιβιοτικών
Δαπτομυκίνη: Μοναδικός μηχανισμός δράσης
Κυτταρικός θάνατος
Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα
Ανεξαρτήτως βακτηριακού φορτίου*
Growth control
Vancomycin
Linezolid
Quinupristin–dalfopristin
Daptomycin
Control
VRE1 (E. faecalis)
MRSA2
12
9
10
Log10 (CFU/mL)
Log10 (CFU/mL)
10
8
7
6
5
4
3
2
0
8
24
Time (h)
1. Rybak MJ. AAC; Apr 2000; 1062–1067
2. La Plante KL and Rybak MJ. AAC; Dec 2004; 4665–4672
8
6
*
p<0,001
4
2
0
0
4
8
24
32
48
Time (h)
* Inoculum effect
72
Δαπτομυκίνη – Αντιμικροβιακό φάσμα
Μόνο Gram-θετικοί κόκκοι
 S.aureus, CNS
(MRSA, MRSE, VISA, hVISA, VRSA, linezolid-R…)
 E.faecalis, E.faecium (VRE, linezolid-R)
 S.pneumoniae (Pen-R)
 Αλλοι στρεπτόκοκκοι
(πυογόνος, πρασινίζοντες, βαιμολυτικοί ομάδων C,G…)
Δαπτομυκίνη – PK/PD
6 mg/Kg/ημέρα σε μία δόση iv, έγχυση 30 λεπτά
T1/2 ~9ώρες
Πρωτεϊνοδέσμευση 90%
Παρατεταμένο ΡΑΕ
Διέλευση σε καλώς αιματούμενους ιστούς, δέρμα και
μαλακά μόρια
Αποβάλλεται από τους νεφρούς με σπειραματική διήθηση
Δαπτομυκίνη – PK/PD
Δεν έχει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα γιατί
δεν μεταβολίζεται στο σύστημα CYP450
Χρειάζεται μείωση δόσης όταν Cl cr<30 ml/min –
χορήγηση ανά 48ωρο
Η βακτηριοκτόνος δράση προδικάζεται από τις
παραμέτρους AUC/MIC και CMAX/MIC
Δαπτομυκίνη και πνεύμονας
Η δαπτομυκίνη αδρανοποιείται
από τον επιφανειοδραστικό παράγοντα
και
δεν μπορεί να χορηγηθεί σε πνευμονία
Λοιμώξεις ξένων σωμάτων και Δαπτομυκίνη
Ταχύτερη εκρίζωση MRSA
μέσα από biofilm καθετήρων
και μοσχευμάτων
Raad et al. AAC 2007,
Edmiston et al. Am J Surg 2006
Μείωση της παραγωγής biofilm
Roveta et al. IJAA 2008
Δαπτομυκίνη – Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ναυτία, έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα
Κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία
Εξάνθημα, ηωσινοφιλία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κνησμός, πυρετός
Θρομβοφλεβίτιδα
Μυαλγίες
Aύξηση τρανσαμινασών
Αύξηση CPK ( 2.4%)
Παρακολούθηση ανά εβδομάδα
Αν >10Χ ασυμπτωματικός ή 5Χ και συμπτώματα:
συνιστάται διακοπή
Ενδείξεις χορηγησης δαπτομυκίνης
στην Ευρωπαϊκη Ένωση
Ένδειξη
Δόση
Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος
και μαλακών μορίων
4 mg/kg
Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα δεξιών
κοιλοτήτων από S. aureus
6 mg/kg
Σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία με
ενδοκαρδίτιδα δεξιών ή λοίμωξη
δέρματος μαλακών μορίων
6 mg/kg
Χορήγηση
Άπαξ ημερησίως
σε έγχυση i.v.
30-λεπτών ή σε
ταχεία εντός 2
λεπτών i.v.
χορήγηση
Novartis Europharm Ltd. Cubicin (daptomycin) Summary of Product Characteristics. 2011
Λοιμώξεις μαλακών μορίων και
Δαπτομυκίνη
• Δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες
για cSSTI
• Εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο
(ημισυνθετική πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη) σε >1000
ασθενείς σε (κλινική ίαση 83.4% vs 84.2%)
100
Proportion of
patients (%)
80
P<0.0001
Comparator
Daptomycin
63
60
33
40
20
0
Daptomycin
Comparator
Οι ασθενείς που έλαβαν
δαπτομυκίνη χρειάστηκαν
λιγότερες ημέρες αγωγής
Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681.
Βακτηριαιμία και Δαπτομυκίνη
Βανκομυκίνη ή αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη vs
δαπτομυκίνη (6mg/Kg/d)
για βακτηριαιμία από S.aureus με ή χωρίς ενδοκαρδίτιδα
250 ασθενείς, 18 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα αρ. κοιλοτήτων,
25 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα δεξ.κοιλοτήτων
Δαπτομυκίνη εξίσου αποτελεσματική με
το συγκριτικό φάρμακο
Εκτός από την ομάδα με ενδοκαρδίτιδα αρ.κοιλοτήτων
(11% vs 22%)
5.8% αντοχή στη δαπτομυκίνη
Fowler et al. NEJM 2006
Ο ρόλος της δαπτομυκίνης σε MRSA
λοιμώξεις διαβητικού ποδιού
 Using the Cubicin Outcomes Registry and Experience and the European
Cubicin Outcomes Registry and Experience (2006–2009), 79 patients with
MRSA Diabetic Foot Infections (DFI) were identified and included in this
analysis
Warren et al. J Am Podiatr Med Assoc 104(2): 159-168, 2014
38
| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Δαπτομυκίνη: Αποτελεσματική &
ασφαλής στις λοιμώξεις
διαβητικού ποδιού
 Αξιολογήσιμος πληθυσμός: 74 ασθενείς
 Μέση δόση δαπτομυκίνης 4.8 mg/kg άπαξ ημερησίως
 Μέση διάρκεια θεραπείας 15 ημέρες
 Αποτελέσματα
• Συνολικό ποσοστό κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης 89.2%
• Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς που είχαν
χειρουργηθεί και σε αυτούς που είχαν λάβει δαπτομυκίνη ως αρχική
θεραπεία
• Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς με
περιφερική αρτηριακή νόσο
39
| Presentation
TitlePodiatr
| Presenter
Date | Subject
| Business
Warren
et al. J Am
MedName
Assoc|104(2):
159-168,
2014 Use Only
Journal of Chemotherapy 2009
Chronic
osteomyelitis
Days of treatmentmedian
N=27
35
Prosthetic
joint
infection
N=9
Complicated
skin and soft
tissue infection
N=16
35
29.5
Clinical success
20 (74%)
9(100%)
16 (100%)
Relapse (mean
follow-up 4.6 mo)
9 (33%)
1 (11%)
0
Έγκαιρη χρήση της δαπτομυκίνης σε MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της
βανκομυκίνης >1μg/mL
•
•
•
•
•
117 ασθενείς
<72 ώρες βανκομυκίνη
Κλινική αποτελεσματικότητα 20% έναντι 48.2%
Θνητότητα 3.5% έναντι 12.9%
Εμμένουσα βακτηριαιμία 18.8% έναντι 42.4%
Murray et al, CID 2013; 56
Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε
MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της βανκομυκίνης >1μg/mL
Success
35
Failure
30
Patients (%)
10
16
20
8
15
13
10
5
3
6
25
25
23
18
2
13
12
8
7
6
0
DAP
VAN
Endocarditis
DAP
VAN
Bone or joint
Primary Infection
Murray et al, CID 2013; 56
DAP
cSSTI
VAN
DAP
VAN
Unknown
Δαπτομυκίνη: Η έγκαιρη χρήση της
αυξάνει την επιβίωση
Murray et al, CID 2013; 56
Moore C et al, CID 2012;54(1):51–8
Mortality 20% vs 9%; P 0.046
118
vs
59 patients
MRSA Vanco MIC>1mg/L
91% of Dapto patients
were switched from Vanco!
Ασφάλεια χορήγησης σε υψηλότερη
δοσολογία (ως 10mg/kgΣΒ) *
Δύο προοπτικές μελέτες
Τρεις αναδρομικές μελέτες
Εδειξαν
Μια αναδρομική case series analysis
Case reports
Ασφάλεια και ανεκτικότητα ακομη και σε παρατεταμένη
χορήγηση
Η πιο δόκιμη ένδειξη για υψηλές δοσεις είναι η ενδοκαρδίτιδα
και πιθανώς η βακτηριαιμία
Benvenuto M, AAC 2006
Katz D, Int J Clin Pract 2008
Figueroa DA et al, CID 2009
Kullar R, Pharmacother 2011
Moise PA, Ann Pharmacother 2009
Bassetti M et al, IJAA 2010
Wu G, IJAA 2011
MRSA Guidelines, Liu C et al, CID 2011
Daptomycin toxicity
• In animal toxicity studies, muscle damage with
increased CPK occurred when the drug was
dosed frequently
• Because daptomycin is rapidly bactericidal, it
can be administered once a day to achieve high
peaks alternating with periods whent the drug is
cleared.
• Periods of subtherapeutic levels of daptomycin
during the dosing interval in humans makes the
likelihood of muscle damage every small
• Long term treatment should be followed with
weekly CPK levels
Liu K et al, CID 2011;52(3):285–292
Αναδυόμενη αντοχή στη δαπτομυκίνη?
•
• Μεταβολές στο φορτίο και στη δομή της
κυτταροπλασματικής μεμβράνης στα ανθεκτικά στελέχη
•
Αύξηση της MIC στη βανκομυκίνη (hVISA, VISA) συμβαδίζει
με αύξηση της MIC στη δαπτομυκίνη (δυσχερής διέλευση
από το πεπαχυσμένο κυτταρικό τοίχωμα, διαταραγμένος
κυτταρικός μεταβολισμός)
• Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αποτυχία της
δαπτομυκίνης αν έχει προηγηθεί θεραπεία με βανκομυκίνη
ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ
ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ:
οξαζολιδινόνες
C16H20FN304
Μηχανισμός δράσης λινεζολίδης
Κατηγορία: οξαζολιδινόνες
Σύνδεση με το 23S
ριβοσωματικό
RNA στην
υποομάδα 50S
Αναστολή έναρξης
της πρωτεϊνοσύνθεσης
Αναστολή του
συμπλέγματος
έναρξης 70S,
απαραίτητου στη
διαδικασία της
μεταγραφής
Αντιμικροβιακό φάσμα λινεζολίδης:
κατεξοχήν Gram (+)
• Staphylococci ( S. aureus, CoNS)
• MRSA, MSSA
• Enterococci E. faecalis, E. faecium)
• (VRE,nonVRE)
• Viridans Streptococci
• S. pneumoniae (+MDR)
• S. agalactiae
• S. pyogenes
• Pasteurela multocida
• Anaerobes: Bacteroides fragilis
Αντοχή στη λινεζολίδη
Mazzano et al JCM
Kelly et al, JAC 2008;61:901-7
Potoski et al CID 2006;43:105-71.
• Ευθεία αναλογία με
κατανάλωση
• Νοσοκομειακά στελέχη
S. aureus αλλά και
S.haemolyticus
• Επιδημίες σε ΜΕΘ
• Εnterococcus faecium
VRE
• Staphylococcus aureus
υπό θεραπεία με
λινεζολίδη
Φαρμακοκινητική λινεζολίδης
• Τmax : 1.5-2.2 h, t1/2: 4-5 h
• Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση-καλή
κατανομή στους ιστούς
• Απέκκριση μερικώς από τους νεφρούς- δεν
απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε
νεφρική ανεπάρκεια
• 70% διέρχεται στο ΕΝΥ και στα οστά
Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης
•
•
•
•
•
100% απορρόφηση στην per os χορήγηση.
Δεν επηρεάζεται από την τροφή
Δοσολογία ( per os ή IV)
600mg ανά 12 ώρο
Δεν απαιτείται τροποποίηση στην τρίτη
ηλικία
Ανεπιθύμητες ενέργειες λινεζολίδης
•
•
•
•
•
ΓΕΣ διαταραχές
ΜΥΕΛΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ!
Γαλακτική οξέωση
Περιφερική νευροπάθεια
Οπτική νευρίτιδα-κίνδυνος τυφλωσης σε
μακρόχρονη αγωγή.
• Σπασμοί
• Διάρροια από C. dificille
Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια
είναι η καταστολή του μυελού
• Επίπτωση 0,3-10% από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ αλλά
30% από δημοσιεύσεις μετά την εισαγωγή της στην κλινική
πράξη
• Κατά σειρά συχνότητας: θρομβοπενία, αναιμία,
λευκοπενία, πανκυτταροπενία
• αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου
• Εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας (>14 ημέρες)
• Συχνότερη σε αιματολογικούς ασθενείς, ηλικιωμένους &
άτομα που λαμβάνουν και άλλα μυελοτοξικά φάρμακα
Αλληλεπιδράσεις
• Πρόβλημα με τους επαγωγείς Cp450
– ριφαμπικίνη, φαινυνοϊνη, καρβαμαζεπίνη,
φαινοβαρβιτάλη μειώνουν τα επίπεδα
λινεζολίδης στο πλάσμα.
• ΌΧΙ συγχορήγηση λινεζολίδης με αναστολείς
μονοαμινοξειδάσης ( ΜΑΟ), τρικυκλικά
αντικαταθλιπτικά, σεροτονεργικά φάρμακα,
νορεπινεφρίνη
Η λινεζολίδη πλεονεκτεί έναντι στελεχών
που παράγουν τοξίνες
• Λινεζολίδη, κλινδαμυκίνη και φουσιδικό οξύ
αναστέλλουν την παραγωγή τοξινών του
σταφυλοκόκκου (PVL, TTS-toxin, a-hemolysin)
• Η Βανκομυκίνη δεν έχει καμία επίδραση
• Η Οξακιλλίνη αυξάνει την παραγωγή τοξινών
AAC 2007;51:1515
J Infect Dis 2007; 195:202
Οστεομυελίτις και Λινεζολίδη
• Θεραπεία με λινεζολίδη σε 50 περιπτώσεις
οστεομυελίτιδας για 9.614 εβδ. σε συνδυασμό με
χειρουργική θεραπεία ή χρονία καταστολή όπου
δεν μπορούσε να γίνει αφαίρεση υλικών– Μόνο 1 περιστατικό υποτροπής
• Σε 198 ασθενείς με ορθοπεδικές λοιμώξεις από
διάφορες μελέτες – ποσοστό επιτυχούς θεραπείας
~80%
Rao et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007, J Chemother 2005
J Antimicrob Chemother,005Clin Ther 2006
ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΕΝΑΝΤΙ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ
ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ
• Επιτυχία 100% με την λινεζολίδη και 92.3 με
Βανκομυκίνη όταν αφαιρέθηκαν τα ξένα σώματα
• Επιτυχία 72% έναντι 42% όταν παρέμειναν
• Μέση διάρκεια θεραπείας 47 και 60 ημέρες
αντιστοίχως
• Ανεπιθύμητες ενέργειες Λινεζολίδης:
Θρομβοπενία 4.7%
Αναιμία
5.8%
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:353-6.
Journal of Chemotherapy 2009
Chronic
osteomyelitis
Days of treatmentmedian
N=27
35
Prosthetic
joint
infection
N=9
Complicated
skin and soft
tissue infection
N=16
35
29.5
Clinical success
20 (74%)
9(100%)
16 (100%)
Relapse (mean
follow-up 4.6 mo)
9 (33%)
1 (11%)
0
Ενδείξεις χορήγησης λινεζολίδης
•
•
•
•
Νοσοκομειακή πνευμονία από S. aureus
Πνευμονιοκοκκική πνευμονία από MDR
Λοιμώξεις από VRE
Απλές και επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος
και μαλακών μορίων
• Διαβητικό πόδι με λοίμωξη και
οστεομυελίτιδα
• OXI σε βακτηριαιμία
Γλυκοπεπτίδια ή οξαζολιδινόνη στην
πνευμονία?
• Μετα-ανάλυση 8 κλινικών μελετών
• 1641 ασθενείς
• Δεν αποδείχθηκε υπεροχή της λινεζολίδης
έναντι γλυκοπεπτιδών στην πνευμονία
• RR 1.04 955 CI (10-11), p=0.2
Walkey et al Chest 2011;139:1148-55
ωστόσο….
Λινεζολίδη έναντι βανκομυκίνης στη
νοσοκομειακή πνευμονία από MRSA
Wunderink R, Rello J et al, Chest 2003
The ZEPHYR study, CID 2012
1184 ασθενείς/448 MRSA πνευμονία
Κλινική επιτυχία
Lin 57.6% Vanc 46.6% P 0.042
Θνητότητα απο κάθε αίτιο 60-ημερών
Lin 15.7% Vanc 17.0%
Συμπεράσματα:
Στη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας από MRSA η λινεζολίδη
έδειξε στατιστικά καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με
τη βανκομυκίνη αλλά, παρόμοια θνητότητα 60 ημερών
Βανκομυκίνη ή λινεζολίδη?
Το δίλημμα στην κλινική πράξη
• Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από
στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη?
• Έχει ο ασθενής νοσοκομειακή πνευμονία?
– Έχει μικροβιολογική τεκμηρίωση?
• Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή?
• Έχει ο ασθενής σοβαρή πνευμονία της κοινότητας με
υποψία CA-MRSA?
• Λαμβάνει ήδη αγωγή για με βανκομυκίνη και δεν
ανταποκρίνεται?
• Λοίμωξη μαλακών μορίων με δυνατότητα από του
στόματος χορήγησης και εξιτηρίου?
Πότε θα προτιμήσουμε δαπτομυκίνη έναντι
της βανκομυκίνης στην κλινική πράξη?
• Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από
στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη?
• Έχει ο ασθενής νεφρική ανεπάρκεια?
• Η επιδημιολογία του νοσοκομείου σας έχει στελέχη
σταφυλοκόκκων με MIC στη βανκομυκίνη >1γ?
– ΣΥΝΕΡΓΑΣΤΕΙΤΕ ΜΕ ΤΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ
• Υπάρχει η δυνατότητα παρακολούθησης θεραπευτικής
στάθμης?
• Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή?
• Λαμβάνει ήδη αγωγή με βανκομυκίνη και δεν
ανταποκρίνεται?
• Έχει αποκλειστεί ο πνεύμονας ως εστία λοίμωξης?
Πώς θα επιλέξουμε μεταξύ των
διαθέσιμων αντισταφυλοκοκκικών?
• Για την πνευμονία από MRSA:λινεζολίδη
• Για τη βακτηριαιμία: σταθμίζουμε... Δαπτομυκίνη,
γλυκοπεπτίδια
– Αντισταφυλοκοκκίκές πενικιλλίνες
• Για λοιμώξεις μαλακών μορίων: λινεζολίδη,
δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια
– Παλαιότερα αντιμικροβιακά: κλινδαμικίνη,
κοτριμοξαζόλη κλπ
• Για λοιμώξεις πνεύμονα και ΚΝΣ όχι δαπτομυκίνη
• Για κατ’οίκον θεραπεία (MRSA κλπ): λινεζολίδη,
τεϊκοπλανίνη
• Για ενδοκαρδίτιδα δαπτομυκίνη, βανκομυκίνη
Νεώτερα αντισταφυλοκοκκικά
•
Κεφταρολίνη (Zinforo™, AstraZeneca)
– Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη με αντι-MRSA δραστικότητα
•
Τελαβανσίνη Vibativ (Theravance Pharmaceuticals, Clinigen )
–
–
–
–
•
Λιπογλυκοπεπτίδιο
Νοσοκομειακή πνευμονία, Λοιμώξεις δέρματος-μαλακών μορίων
Άπαξ ημερησίως
Νεφροτοξικοτητα
Νταλμπαβανσίνη (dalbavancin, Dalvance, Durata Therapeutics,Ιnc)
– Λιπογλυκοπεπτίδιο
– Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων
– V infusion of 1000 mg on day 1 and a 500 mg IV on day 8
•
Τεδιζολίδη(Sivextro, Cubist Pharmaceuticals, Inc),
– Οξαζολιδινόνη
– Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων
– Ενδοφλέβιο και από του στόματος
•
Οριταβανσίνη (ORBACTIV™, The Medicines Company)
– Άπαξ δόση
– Ημισυνθετικό γλυκοπεπτίδιο
Σας ευχαριστώ