Transcript Κεφαλοσπορίνες

Κεφαλοσπορίνες
Κ.Κανελλακοπούλου
Η χημική δομή της πενικιλλίνης G.
1. Δακτύλιος β-λακτάμης
2. Δακτύλιος θειαζολιδίνης.
Η βασική χημική δομή των κεφαλοσπορινών.
Α=Δακτύλιος β-λακτάμης
Β=Δακτύλιος διυδροθειαζίνης
Ποιές είναι οι β- λακτάμες;
Πενικιλλίνες
(Αμινοπενικιλλίνες
αναστολείς β-λακταμασών
Καρβαπενέμες)
Κεφαλοσπορίνες
Μονομπακτάμες (Αζτρεονάμη)
Οι Κεφαλοσπορίνες
διαιρούνται σε 4 Γενεές
με βάση το Αντιμικροβιακό Φάσμα
και την Φαρμακοκινητική τους.
Σύνοψη χαρακτηριστικών των
κεφαλοσπορινών

Εξαιρετικά υψηλή ενδογενής
δραστικότητα έναντι των
εντεροβακτηριακών

Δεν είναι εξ ορισμού δραστικές:
◦ στους εντεροκόκκους
◦ στους MRSA και MRSE
◦ στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη)
Σταφυλόκοκκος ανθεκτικός στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες* είναι ανθεκτικός εξ
ορισμού σε όλες τις β – λακτάμες (Κεφαλοσπορίνες, τους Αναστολείς και τις Καρμπαπενέμες)
ακόμη και όταν in vitro φαίνονται ευαίσθητες.
* MRSA: Methicillin Resistant Staphylococcus aureus
MRSE: Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis
Από του
στόματος
• Κεφαδροξίλη (Moxacef)
Αντιμικροβιακό Φάσμα
Gram-Θετικά
Gram-Αρνητικά
Πνευμονιόκοκκος
ευαίσθητος στην Πενικιλλίνη
Escherichia coli
Σταφυλόκοκκος
ευαίσθητος στα αντισταφυλοκοκκικά
(MSSA)*
Klebsiella pneumoniae
Στρεπτόκοκκοι
πυογόνος και πρασινίζοντες
Proteus mirabilis
* 60% στην Ελλάδα
Παρεντερικές
Από του
στόματος
* μεταξύ α’ και β’ γενεάς
•Κεφαμανδόλη (Mantokef)
•Κεφοξιτίνη (Mefoxil)
•Κεφουροξίμη (Zinacef)
•Κεφορανίδη (Radacef)
•Κεφακλόρη (Ceclor)*
•Κεφουροξίμη axetil (Zinadol)
•Κεφπροζίλη (Procef)
•Loracarbef (Lorbef)
Κεφαλοσπορίνες
β΄ γενεά
Αντιμικροβιακό Φάσμα
Gram θετικά
Πνευμονιόκοκκοι
(Ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη)
Στρεπτόκοκκοι
Gram αρνητικά
Αιμόφιλοι
Escherichia coli
Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι
στα αντισταφυλοκοκκικά
(MSSA)
Klebsiella spp
Proteus mirabilis
Salmonella spp
Αναερόβια
Μόνο Κεφοξιτίνη
(Όλα τα είδη
αναερoβίων)
1. Ουρολοιμώξεις από την κοινότητα όταν:
Δεν έχουν χορηγηθεί κεφαλοσπορίνες ή αναστολείς (π.χ. Augmentin) το
τελευταίο 3μηνο
2. Συνέχιση θεραπείας κατ’ οίκον μετά την έξοδο από το
νοσοκομείο
3. Λοιμώξεις μαλακών μορίων (ήπιες!)
Προσοχή!
Αντοχή: 40% στη χώρα μας
Μηχανισμός δράσεως και PK, PD
•Αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού
τοιχώματος μέσω της συνδέσεως με τις PBPs
•Είναι χρονοεξαρτώμενα (time dependent) με την
μεγίστη δραστικότητα 4-5 φορές την MIC
Cmax
β-λακταμικά αντιβιοτικά
AUC
MIC
Χρόνος
T>MIC
Β λακτάμες: Φαρμακοδυναμική
f Τ > ΜΙC 40% of dosing interval
Crandon et al. AAC 2009
Bulik et al. AAC 2010
Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
Από του στόματος

Cefixime - CEFTORAL

Cefditoren pivoxil – SPECTRACEF
Παρεντερικές

Ceftriaxone - ROCEPHIN (IV, IM)

Cefotaxime - CLAFORAN (IV)

Ceftazidime - SOLVETAN (IV)

Κεφιπίμη (δ γενεά)-MAXIPIME (IV)
Αντιμικροβιακό Φάσμα Κεφαλοσπορινών γ΄
γενεάς
Gram θετικά: Πνευμονιόκοκκοι, ευαίσθητοι και ανθεκτικοί στην
Πενικιλλίνη
Στρεπτόκοκκοι: όλα τα είδη
όχι το Ceftoral και η Κεφταζιδίμη
Gram αρνητικά
• Αιμόφιλοι
• Enterobacter spp
• Neisseria spp
• Serratia spp
• Klebsiella spp
• Pseudomonas aeruginosa
• Proteus – Providencia spp
• Salmonella spp
(μόνον η κεφταζιδιμη)
Κεφαλοσπορίνες (συνοπτικά)
Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές :
1. Δεν είναι δραστικές:
- στους Εντεροκόκκους
- στους Σταφυλοκόκκους τους ανθεκτικούς στη Μεθικιλλίνη
(MRSA)
- στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη)
2. Κεφτριαξόνη- κεφοταξίμη: Δραστική στους
πνευμονιοκόκκους και τους ανθεκτικούς στην
πενικιλλίνη (αυτό δεν ισχύει για την 1η και 2η γενεά).
3. Στελέχη ανθεκτικά στη γ΄ γενεά είναι υποχρεωτικώς
ανθεκτικά στην α΄ και β΄ γενεά και στους αναστολείς.
Κεφαλοσπορίνες
Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές :
4. Επιλέγουν και προκαλούν επιλοιμώξεις από Εντερόκοκκο.
5. Προσοχή η γ΄ γενεά επάγει κατά τη θεραπεία και στη συνέχεια
επιλέγει ανθεκτικά στελέχη που παράγουν χρωμοσωματικά ένζυμα
(π.χ Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa) που προκαλούν
υποτροπή του πυρετού ή επιλοιμώξεις.
6. Κεφτριαξόνη: Εφ’ άπαξ δόση (250-500mg) για τη θεραπεία της
γονοκοκκικής ουρηθρίτιδος.
Πότε δεν Πρέπει να Χορηγούνται
Εμπειρικά οι Κεφαλοσπορίνες (α’ &
β΄γ΄γενεάς) από το Στόμα?
1. Σε πνευμονία ύποπτη για άτυπα παθογόνα
(Μυκοπλάσματα-Χλαμύδια-λεγιονέλλα → ένδειξη οι
μακρολίδες)
2. Σε δήγματα ζώων (αναερόβια!)
3. Σε λοιμώξεις από Εντερόκοκκο
4. Σε προηγηθείσα νοσηλεία το τελευταίο 3μηνο
Χρειάζονται οι κεφαλοσπορίνες 3ης
γενεάς από του στόματος;
Κεφιχίμη(ceftoral)
Κεφτιτορένη(spectracef)
In vitro efficacy of cefditoren against recent
isolates of Streptococcus pneumoniae in Greece
G. Poulakou, et al. 17th ECCMID 2007. (P. 2029)
• Cefditoren MIC90: 1mg/L (εύρος: 0.008 - 4mg/L).
• Σε 137 PEN-ευαίσθητα στελέχη η MIC90 του cefditoren ήταν
0.034mg/L (εύρος: 0.008 - 0.5mg/L).
• Για τα PEN-ανθεκτικά στελέχη (n=47) η MIC90 του
cefditoren ήταν 1mg/L (εύρος: 0.008 - 4mg/L)
• Σκεύασμα :specracef
Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από το
Στόμα
Οι κύριες ενδείξεις χορηγήσεώς τους είναι:
1. Νοσοκομειακές
λοιμώξεις
για
τις
οποίες
χορηγήθηκαν
παρεντερικώς κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς και απαιτείται κατ’
οίκον συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής (μείωση διαρκείας
νοσοκομειακής νοσηλείας).
2. Ουρολοιμώξεις
από
πολυανθεκτικούς
Gram
αρνητικούς
μικροοργανισμούς όπως επιβεβαιώνεται από το αντιβιόγραμμα
3. Πνευμονία της κοινότητας (Spectracef);
Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς
από το Στόμα δεν δρουν έναντι
της pseudomonas aeruginosa
Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
Χορηγούμενες παρεντερικά
Κεφοταξίμη
Κεφτριαξόνη
Κεφταζιδίμη
Κεφιπίμη : Δ γενεά
Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά
Peak serum
concentr.
(μg/mL)
Serum protein
binding
Half-life (hr)
(%)
Cefotaxime
102 (1 g)
1-1.2
35-40
Ceftriaxone
145 (1 g)
6.4
85-95
Ceftazidime
107 (1 g)
1.5-2
17
Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά
Απέκκριση
Cefotaxime
Ceftriaxone
Ceftazidime
R
(50-80%)
R (50%)
H (40%)
R
(80-90%)
Πυκνότητες στο Διαβατότης στο
ΕΝΥ(μg/mL)
ΕΝΥ(%)
1-83
4-55
2-20
1.5-7
1.4-30
14-45
Δοσολογία επί νεφρικής ανεπαρκείας
Cephalosporin
Usual adult
dosing
regimen
Dosing regimen with renal
insufficiency (GFR: mL/min)
<10
10-50
50-90
Dosing regimen with
dialysis
Hemodialysis
CAPD
Cefotaxime
2 g q8h
2 g q24h
2g q12h
NC
1 g after
1 g q24h
Ceftriaxone
1 g q24h
NC
NC
NC
None
NC
Ceftazidime
2 g q8h
2 g q12h
1 g after
0.5 q24h
0.5 g q24h 2g q24h
TEM-1
Η πρώτη, β-λακταμάση που
υδρόλυε τις κεφαλοσπορίνες α΄
γενεάς (ΤΕΜ-1), απομονώθηκε
πριν 50 χρόνια από την Ξένη
Κοντομιχάλου σε στέλεχος E.
coli από μία Ελληνίδα ασθενή
με βακτηριαιμία, ονόματι
Temoniera.
Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
…και το πρόβλημα των ESBL
τι είναι όμως ESBL;
Ευρέoς φάσματος β-λακταμάσες
(> 400 ένζυμα)
Υδρολύουν:
1ης 2ης 3ης και 4ης γενιάς
κεφαλοσπορίνες
Αζτρεονάμη
Όλες τις κλασσικές πενικιλλίνες
Αναστέλλονται από το κλαβουλανικό
οξύ, τη σουλμπακτάμη, ή την
ταζομπακτάμη
Παράγονται κυρίως από
Κολοβακτηρίδια
Κλεμπσιέλλες
Πρωτείς
Προσοχή…

Στο ίδιο πλασμίδιο των γόνων της ESBL
ευρίσκονται και γόνοι αντοχής για:
–
Τριμεθοπρίμη- σουλφαμεθοξαζόλη
–
Τετρακυκλίνες
–
Γενταμικίνη
–
Σιπροφλοξασίνη
Pitout JD, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:52-59.
resistance to ceftazidime
All clinical specimens
(July - December 2013)
Medical Wards
Isolates tested
%NS
%R
%I
Acinetobacter
baumanii
430
89,3
87,0
2,3
Pseudomonas
aeruginosa
1432
26,5
21,1
5,4
Klebsiella
pneumoniae
1434
44,8
41,7
3,1
Περίπτωση 1η
 Ασθενής 77 ετών με πρόσφατη νοσηλεία στο νοσοκομείο
λόγω γαστρορραγίας, όπου είχε τεθεί ουροκαθετήρας
για 10 ημέρες εισάγεται με κλινική διάγνωση
πυελονεφρίτιδος
 Την επομένη, στις κ/ες αίματος και ούρων απομονώνεται
E. coli
 Την μεθεπομένη ημέρα το αντιβιόγραμμα δείχνει τις
παρακάτω ευαισθησίες











Αmpicillin:
Cephalothin:
Augmentin:
Cefoxitin:
Ceftazidime:
Cefotaxime:
Imipenem:
Gentamicin:
Amikacin:
Nalidixic Acid:
Norfloxacin:
A
A
E
E
Ε
A
E
E
E
E
E
Ερώτηση 1: Υπάρχει εξήγηση για αυτό
το pattern ευαισθησίας;
1. Υπερπαραγωγή παλαιότερης β-λακταμάσης
2.
3.
4.
5.
TEM-1
Παραγωγή MBL (μέταλο-β-λακταμάσης
δηλ.καρβαπενεμάσης)
Παραγωγή ESBL (ευρέος φάσματος βλακταμάσης CTX-M)
Εργαστηριακό λάθος
Δεν γνωρίζω


Υπάρχουν στελέχη που παράγουν ESBL
άλλοτε κεφταζεντιμάσες και άλλοτε
κεφοταξιμάσες
Εν τούτοις, οι κεφαλοσπορίνες β΄και γ΄
γενεάς δεν είναι κλινικά αποτελεσματικές
έναντι αυτών των στελεχών.
Ποία είναι η πιο κατάλληλη θεραπεία για
τον ασθενή;
1.
2.
3.
4.
5.
Αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό
Κεφαλοσπορίνη β΄γενεάς
Κεφταζιδίμη
Σιπροφλοξασίνη
Ιμιπενέμη
Παράγοντες κινδύνου για ESBLs
• Σοβαρά πάσχοντες με παρατεταμένη νοσηλεία.
• Διατήρηση για μεγάλο χρονικό διάστημα,
καθετήρα κύστεως, ενδοτραχειακού σωλήνα,
κεντρικής φλεβικής γραμμής, ρινογαστρικού σωλήνα,
γαστροστομίας και νηστιδοστομίας.
• Διαμονή σε οίκους ευγηρίας.
• Παροδικός αποικισμός των χεριών του προσωπικού.
• Χορήγηση κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς ή αζτρεονάμης
Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
2010:
Η CLSI αλλάζει τα breakpoints σημαντικά
προς τα κάτω
A)
Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των
Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?
Κλεμπσιέλλα,
Κολοβακτηρίδια
που παράγουν
ESBL (+)
Υπερκατανάλωση,
Ιμιπενέμης,
Μεροπενέμης
5-35% αντοχή
gram-αρνητικών
στην Κολιστίνη(!)
Ψευδομονάδες,
Ασινετομπάκτερ,
Κλεμπσιέλλες
(Ευαίσθητα μόνο
στην κολιστίνη)
Υπερκατανάλωση
Κολιστίνης
B)
Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των
Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?
Επιλογή Εντεροκόκκων
Υπερκατανάλωση
Βανκομυκίνης
Εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη
Βανκομυκίνη (VRE)
Αποτελούν φάρμακα εκλογής;;
Θεραπευτικές ενδείξεις
Κεφαλοσπορινών γ γενεάς
Θεραπευτικές ενδείξεις
Κεφτριαξόνης-κεφοταξίμης
• Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα(θεραπεία
εκλογής)
• Νόσος Lyme: ΚΝΣ, καρδιάς,αρθρώσεων
• Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα
(σύφιλις,γονοκοκικκή ουρηθρίτις Single-dose ΙΜ
κεφτριαξόνης)
• Πνευμονία από την κοινότητα που εισάγεται στο
νοσοκομείο
• Ενδοκαρδίτις από HACEK
Θεραπευτικές ενδείξεις
Ceftazidime
• Σοβαρές λοιμώξεις από P. aeruginosa (πιθανές
ή τεκμηριωμένες).
• Στην εμπύρετη ουδεροπενία± αμινογλυκοσίδες
• Στις εξάρσεις κυστικής ινώσεως του πνεύμονος
• ESBLs και οι AmpC β-lactamases μείωσαν την
χρησιμότητα της κεφταζιδίμης ως μονοθεραπεία
 Kanavaki S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:693-6.
0,36%
 Paraskakis I, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:490-3.
1,2%

Poulakou G, et all. Int J Antimicrob Agents. 2007;30:87-92
1%
Υπάρχει όφελος στον συνδυασμό Κεφαλοσπορινών
γ΄γενεάς με άλλες ομάδες
αντιβιοτικών;
ο συνδυασμός κεφαλοσπορινών με
άλλες ομάδες αντιβιοτικών απεδείχθη
ωφέλιμος μόνον στην σοβαρή σήψη
σηπτικό shock
Anand Kumar, et al.
Crit Care Med. 2010;38:1773-1785.
Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Μέσω ανοσολογικού μηχανισμού
αιματολογικές:
Ηωξινοφιλία είναι η πιό συχνή
 Coombs (+) δεν συνοδεύεται συχνά από αιμολυτική
αναιμία
Νεφροί:
 Διάμεσος νεφρίτις
Δέρμα:
 Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων,
δρματίτιδα εξ επαφής
 ορονοσία:πυρετός,αρθραλγίες,λεμφαδενοπάθεια(1-7%
θεραπείας με πενικιλλίνη και εμφανίζεται 7-10 ημέρες
από της ενάρξεως της θεραπείας)

ΑΝΕΠΙΘΎΜΗΤΕΣ ΕΝΈΡΓΕΙΕΣ
Αφυλακτικές αντιδράσεις σπανιώτερες
από την πενικιλλίνη G.
Διασταυρούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας
με τις πενικιλλίνες στο 5% των περιπτώσεων.
Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων
Κεφαλοσπορίνες
Διάρροια συνδεόμενη με αντιβιοτικά
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα
(το συχνότερο αίτιο μετά την αμπικιλλίνη)
ευχαριστώ