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第九章 抗过敏药和抗溃疡药 知识目标： 了解抗过敏药的分类 学习目标 了解无镇静作用的H1受体拮抗剂的结构特征及其 相应药物 了解抗消化道溃疡药物的类型 理解H1、H2受体拮抗剂的结构类型及其构效关系 理解质子泵抑制剂的作用机理 掌握H1、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物 的化学结构、理化性质及作用特点 能力目标： 能写出H1、H2受体拮抗剂、质子泵抑 制剂典型药物的结构特点和临床用途 学习目标 能认识盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、氯雷他 啶、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、西咪替丁、 奥美拉唑的结构式 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂 调配、鉴别、贮存保管问题 能应用H1受体拮抗剂的构效关系说明该类药物的 作用特点和临床应用问题 本章结构图 抗过敏药和抗溃疡药 抗 过 敏 药 H1受体拮抗剂的类型及其药物 H1受体拮抗剂的典型药物 抗消化性溃疡药 类型及其药物 H2 受 体 拮 抗 剂 质子泵抑制剂 同 步 测 试 简介 过敏性疾病（包括哮喘、荨麻疹等）和消化道 溃疡是常见的疾病。虽然各自的致病因素很复杂， 然而这两类疾病都与体内的活性物质组胺有很大关 系。对于过敏性疾病而言，组胺分子生理效应一般 是致病的直接原因。而对于消化道溃疡，组胺分子 也起着重要而不可低估的作用。本章重点讨论因阻 断组胺分子与相应受体的结合，具有抗过敏和抗溃 疡作用的药物。 相关链接 组胺受体与组胺的生理作用 组胺(Histamine) 是广泛存在于动物体内（包括人 体）的一种活性物质，由组氨酸在脱羧酶的催化下脱羧而 成。组胺通常与肝素和蛋白质结合，其无活性的复合物储 存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。当机体受到毒素、 水解酶、食物及一些化学物品等变态原或理化刺激损 伤这些细胞时，引发抗原-抗体反 CH2CH2NH2 应，肥大细胞脱颗粒，使组胺释 HN N 放进入细胞间液，与受体结合产 组胺 生复杂的生理作用。 相关链接 组胺受体与组胺的生理作用 研究发现组胺受体有多种亚型，机制明确的有两 个亚型：H1和H2受体。组胺作用于Hl受体，引起毛细血 管舒张，导致血管壁渗透性增加，出现水肿和痒感， 产生过敏反应的表现；还引起肠道、子宫、支气管等 器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管哮喘；组胺作 用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，导致消化 性溃疡的形成。因此，组胺受体拮抗剂分为Hl受体拮抗 剂和H2受体拮抗剂，前者用作抗过敏药，后者用作抗溃 疡药。 第一节 抗 过 敏 药 案例1 在期末考试周前的星期五，学生小 王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。 他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他 还有很多功课必须在这个周末复习。 问题：下列抗过敏药哪个最适合小王的需 要？说出各自的结构特征。 1、苯海拉明 2、扑尔敏 3、西替利嗪 3、泰尔登 案例2 服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏的司机为 什么暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶车 辆，应选用哪种药物比较合适？ 过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致 病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介 质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻 断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。 因此抗过敏药分为组胺Hl受体拮抗剂，过敏介 质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。 本节重点介绍组胺Hl受体拮抗剂。 Hl受体拮抗剂的类型及其药物 H1受体拮抗剂包括经典的H1受体拮抗剂和无嗜睡作 用的H1受体拮抗剂。 经典的H1受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。 Hl受体拮抗剂按化学结构可分为 乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉 氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀 丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀 三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶 哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪 哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀 除乙二胺类外，其他五种结构类型的Hl受体拮抗 剂均开发出了无嗜睡作用的药物。 乙二胺类 主要药物有曲吡那敏（Tripelenamine）和将 乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline) 等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、 哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。 N H N N CH2CH2N(CH3)2 CH2 曲吡那敏 N CH2CH2 CH2 安他唑啉 N 氨基醚类 将乙二胺类药物结构中的N原子置换成-CHO得氨基醚类 药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗 晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀 （Setastine）、氯马斯汀（Clemastine）等。氯马斯汀为 无嗜睡作用的H1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻 疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。 Cl CH3 Cl COCH2CH2 N COCH2CH2 CH3 CH3 司他斯汀 氯马斯汀 N 丙胺类 运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构 中N、O原子用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化合 物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)， 后者具有选择性地阻断组胺Hl受体的作用，因不易通过 血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻 疹等。 H3C C C CH2 N H HOOC HC HC N 阿伐斯汀 三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两 个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的 化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪 （Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等 Cl S N CH2CHN(CH3)2 CH3 N CH3 异丙嗪 赛庚啶 三环类 不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗 组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他 定（Loratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯 雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢内H1受 Cl 体的作用很低，为三环类无嗜睡作 用的抗组胺药物，临床用于治疗过 N 敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏 N 性皮肤病。酮替芬具有H1受体拮抗 COOC2H5 作用，亦是过敏介质释放抑制剂， 氯雷他定 多用于哮喘的预防和治疗。 哌嗪类 此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙 二胺的两个N原子相连接，组成哌嗪环，仍有H1受体 拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、 布克利嗪（Buclizine）。后者具有镇吐、镇静、抗 组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。 Cl CH N N CH2 布克利嗪 C(CH3)2 哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型，是 将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N 形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（Levocabastine）、 依巴斯汀(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用 于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、 非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。 CH3 O NC F N 左卡巴斯汀 OCH2 典型药物 盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride CHOCH2CH2N(CH3)2 HCl 化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 性 状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液 近中性。 盐酸苯海拉明 稳定性： 本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光 不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成 过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯 甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品 水溶液的澄明度也会受到影响。 本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性 溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲 醇和β-二甲氨基乙醇。 盐酸苯海拉明 酸催化水解反应如下： CHOCH2CH2N(CH3)2 H CHOCH2CH2N(CH3)2 H H2O CH CHOH 盐酸苯海拉明 鉴 别：本品具有叔胺结构，有类似生物碱的颜色 反应和沉淀反应，可用于鉴别。 作 用：本品能竞争性阻断组胺Hl受体而产生抗组 胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、 防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌 痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、 过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。 课堂活动 苯海拉明为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱 分析苯海拉明虽为醚类化合物，但在酸性 性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和 条件下易被水解破坏的原因是什么？另盐酸苯 β-二甲氨基乙醇，机理如下 海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊， CHOCH CH N(CH ) 是什么原因？ 2 2 H CHOCH2CH2N(CH3)2 3 2 H H2O CH CHOH 盐酸苯海拉明注射剂在放置一段时间后，发生浑浊， 是因为盐酸苯海拉明注射剂为酸性，水解生成二苯甲醇 水溶性小，为白色蜡状，使水溶液发生浑浊。 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Malate Cl CHCH2CH2N(CH3)2 CHCOOH CHCOOH N 又名扑尔敏 性 状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为 油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性 旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异 构体，S构型右旋体的活性强于R构型左旋体, 药用品为其外消旋体。 马来酸氯苯那敏 稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。 鉴 别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反 应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产 生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。 本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸 及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。 作 用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性 鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过 敏性疾病等。 实例分析 根据盐酸西替利嗪的结构，分析其属于非镇静类 H1受体拮抗剂的原因 Cl CH N N CH2CH2OCH2COOH HCl 由于盐酸西替利嗪分子结构中存在羧基，易离子 化，极性较大，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系 统的量极少，故该药基本无镇静作用，因而属于非镇 静类H1受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。 富马酸酮替芬 Ketotifen Fumarate O S CH COOH HOOC CH N CH3 性 状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙 醇，不溶于水 稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在 温度为60℃，相对湿度50％的条件下，放置7 天 仅有少许颜色变化。 富马酸酮替芬 鉴 别：本品分子中的富马酸为不饱和酸， 双键可被高 锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧 化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕 色絮状沉淀。 作 用：本品既有Hl受体拮抗作用，又因抑制支气管粘 膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放 组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质 释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏 性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较 强的中枢抑制-嗜睡副作用。 拓展提高 经典H1受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构： Ar1 Ar2 R1 X (CH2)n N R2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X分别为N(乙二胺类)、CHO(氨基 醚类)或CH(丙胺类)等，n通常为2，即芳环与叔氮原子距离 约为0.5～0.6 nm，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或 卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子 或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。 拓展提高 经典H1受体拮抗剂的构效关系 只有当两个芳（杂）环Ar1和Ar2不共平面时，药 物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。 H1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有 很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和 作用时间差异都很大。 相关链接 过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中 的组胺分子是与肝素蛋白络合成颗粒形式存在。组胺分子的 释放受到抗原与细胞膜上抗体反应、负反馈机制、环磷酸腺 苷（cAMP）浓度的调节影响。过敏介质释放抑制剂具有抑制 细胞释放出组胺分子的作用。其中典型药物是色甘酸钠，它 能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止组胺游离、释放。作用机制 可能是色甘酸钠抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使cAMP的浓度 增加，阻止钙离子进人肥大细胞内，稳定细胞膜，从而阻止 了过敏介质的释放。酮替芬与色甘酸钠作用相似。 反馈小结 案例解析 第二节 抗消化性溃疡药 消化性溃疡是人类的一种常见多发病， 直接影响人们的身体健康和生活质量。 相关链接 消化性溃疡及其发病机制 消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃 液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃 疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋 白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘 膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。 胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞 底膜表面存在组胺、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)受体，它们受 到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAMP浓 度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋 白激酶和H＋/K＋-ATP酶(又称质子泵)，最终由后者进行H＋/K ＋交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏 障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。 药物类型 抗酸剂 胃酸分泌抑制剂 吸收性抗酸药 非吸收性抗酸药 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 选择性抗胆碱药 胃泌素受体拮抗剂 胃粘膜保护剂 胶体铋剂 前列腺素及其衍生物 其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等 消除幽门螺旋杆菌药 胃肠动力药 H2受体拮抗剂 结构类型： 咪唑类：西咪替丁、依汀替丁 呋喃类：雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁 哌啶类：罗沙替丁 吡啶类：依可替丁 H 3C H3C NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 O CHNO2 雷尼替丁 NSO2NH2 N H 2N H 2N C N CH2SCH2CH2C NH2 法莫替丁 S 罗沙替丁 OCH2CH2NHCOCH2OH N O OCH3 CH2 HN N (CH2)4NH N CH3 依可替丁 相关链接 H2受体拮抗剂的发展 上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的 H2受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃 侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个H2受 体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃 疡的H2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入 取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧 链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引 入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环 、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环 以苯环置换，侧链中的S原子置换成O原子，环上的碱性取代基用哌啶 置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的 含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。 典型药物 西咪替丁 Cimetidine 化学名：为1-甲基-2-氰基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基] 硫代]乙基]胍，又名甲氰咪胍。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪 唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。 西咪替丁 稳定性： 本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5年或加 热至100℃，48小时未见分解。而水溶液由于分子中具 有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸， 而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。 鉴 别： 本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀， 加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。 分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸 铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴 别反应。 西咪替丁 作 用： 本品为第一代H2受体拮抗剂，临床用于治疗胃 及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌 激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育 和阳痿等副作用。本品对细胞色素P-450（CYP）有 抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现 代谢缓慢、毒性增加的现象。 拓展提高 H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂分子由三个部分组成，两个药效团 部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连 接他们的中间链状结构部分。 碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳 杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取 代的苯环等。 平面极性的基团，常见的极性基团有： CN NO2 N HN C OS2NH2 HC HN NHCH3 氰 胍 C N C NHCH3 硝乙烯二胺 O N HN N H 异胞嘧啶 氨磺酰脒 O O NH2 N HN N H 硝基吡咯 上述两药效团通过一条易曲挠旋转的柔性原子 链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。 多数药物的链结构含有硫原子，增加了柔性， 链的长度与拮抗性有关。 质子泵抑制剂 类 型 质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂 环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑 （Lansoprazole）等，为早期开发的质子泵抑制剂。 兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2～10倍， 治疗效果相似，生物利用度高。 相关链接 H＋/K＋-ATP酶的生理作用与质子泵抑制剂 H＋/K＋-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、 氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度 很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H＋/K＋-ATP酶 又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同，H2受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直 接作用于分泌胃酸的最后共同通道H＋/K＋-ATP酶，与兴奋胃 酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消 化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对 各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和 十二指肠溃疡较快的愈合，比H2受体拮抗剂治愈率高、速度 快、不良反应少。 典型药物 奥美拉唑 Omeprazole OCH3 H 3C CH3 N H N CH2S O N OCH3 化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，又名洛 赛克、奥克。 性 状：本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于 DMF，溶于甲醇，难溶于水 奥美拉唑 旋光性：本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活 性，药用品为其外消旋体。 稳定性：本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且 需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。 药用盐：本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个 环系的亚磺酰基构成，为两性化合物，其钠盐 可供药用。 鉴 别：本品分子中结构有哌啶环，故有叔胺的特征性 反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀 。 奥美拉唑 作 用： 本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收， 由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细 胞的胞膜和微管囊泡上的低pH的酸性环境中， 经H＋催化重排为活性物质。 本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等， 愈合较快，治愈率高于H2受体拮抗剂。 相关链接 奥美拉唑的临床联合用药 近年来，发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃疡病 的致病因素之一。幽门螺旋杆菌的持续感染是消化 性溃疡病不断复发的主要因素，且是胃癌的诱因。 奥美拉唑合并某些抗生素如甲红霉素、羟氨苄青霉 素为二联用药，或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用 药，能清除或根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈 合、减轻炎症，并降低溃疡的复发率。 拓展提高 奥美拉唑的体内作用过程 经过体内实验研究，发现奥美拉唑进入胃壁细胞后,受质子催化 影响，重排转化为次磺酸或次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奥美拉唑 的活性代谢物，与H+／K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连接的次磺酰 胺-酶复合物。通过这种共价结合方式抑制酶的作用，从而抑制胃酸 分泌。该复合物在pH＜6时为稳定的状态。次磺酰胺-H+／K+-ATP酶 复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还 原得到巯基化合物,再经第二次重排反应生成硫醚化合物，后者在肝 脏经氧化再转化为奥美拉唑,形成了循环过程。这一体内循环过程是 一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义，使其血药浓度与 其抑酸作用无相关性。即使血药浓度明显降低，甚至很难测出时， 其抑制胃酸分泌作用却持久存在，推究原因应和作用机制有关。 相关链接 胃粘膜保护剂 消化性溃疡发生与粘膜的防御因子减弱有关，防御 因子即粘膜的抵抗力，包括粘液和完整的粘膜上皮细胞， 保证细胞更新所需的良好营养及血液供应。在治疗溃疡 时，除了抑制攻击因子，增强粘膜防御能力和保护粘膜 是治疗的另一条有效的途径。常用的主要药物有胶体铋 剂和前列腺素。 相关链接 胃粘膜保护剂 前列腺素为体内一类具有广泛生理活性，作用极强 的内源性激素。20世纪60年代后期发现前列腺素PGE1、 PGE2 、PGA对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用， 并对细胞、对胃粘膜有保护作用，能防止溃疡的形成。 实验证明当粘膜缺乏前列腺素时，会造成出血、溃疡和 坏死。非甾体抗炎药，由于抑制了胃粘膜的前列腺素的 合成，长期用药后出现出血和溃疡，如预先给予或同时 给予前列腺素，可以防止出现出血和溃疡的形成。 重点提示 盐酸苯海拉明的结构、化学名、理化性质 马来酸氯苯那敏、奥美拉唑的结构、旋光异构体、 稳定性及作用特点 盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、盐酸西咪替丁的 结构、作用特点 雷尼替丁、法莫替丁的结构特点、类型 分 类 抗 过 敏 药 和 抗 溃 疡 药 抗 过 敏 药 组胺受体拮抗剂； 过敏介质释放抑制剂； 白三烯拮抗剂； 缓激肽拮抗剂 结构类型 分 类 乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、 三环类、哌嗪类、哌啶类 抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、胃粘膜保护剂、 苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸 典型药物 西替利嗪、赛庚啶、富马酸酮替芬 消除幽门螺杆菌药、胃肠动力药 结构类型 抗 溃 疡 药 R1 Ar咪唑类、呋喃类、噻唑类、 1 X (CH2)n N 哌啶类、吡啶类 Ar2 R2 H2受体拮抗剂 ①Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N、 构效关系 CHO、CH，n通常为2； H 1 受体 典型药物 西咪替丁、盐酸雷尼替丁 ② 芳 环 与 叔 氮 原 子 距 离 为 0.5 ～ 0.6 拮抗剂 质子泵抑制剂 nm ； ③芳杂环Ar 作用于分泌胃酸的最后环节 1 和Ar2 不共平面时，具较 作 用 机 理大活性；＋ H ／K＋-ATP酶 ④光学异构体、几何异构体之间差异 活性差别大 典型药物 无镇静作用的H 1 受体拮抗剂特征 奥美拉唑 结构中引入亲水性基团 同步测试 单项选择题 １．属于咪唑类的抗溃疡药是（ ）。 A．氢氧化铝 B. 西咪替丁 B．西咪替丁 C. 雷尼替丁 D. 法莫替丁 ２. 组胺H2受体拮抗剂主要用于（ A. 抗溃疡 A．抗溃疡 C. 抗高血压 B. 抗过敏 D. 解痉 ）。 ３．关于Hl受体拮抗剂构效关系的叙述，正确的是 （ ）。 Ａ. 光学异构体均显示相同的抗组胺活性 B. 结构中两个芳环处于一个平面时具有最大的抗组 胺活性 C. 芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm C．芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 D. 几何异构体均显示相同的抗组胺活性 ４．富马酸酮替芬属于下列哪一类抗过敏药（ A. 氨基醚类 B. 乙二胺类 C. 丙胺类 D. 三环类 D. 三环类 ） ５．可用于抗过敏的药物是（ ） A.西咪替丁 B.哌替啶 C.盐酸苯海拉明 D.阿替洛尔 ６．属于质子泵抑制剂的药物是（ A.盐酸苯海拉明 B.法莫替丁 C.奥美拉唑 C.奥美拉唑 D.西替利嗪 ） ７．具有呋喃结构的药物是（ ）。 A.盐酸西咪替丁 B. 法莫替丁 C.奥美拉唑 D. D. 雷尼替丁 雷尼替丁 8．能使高锰酸钾溶液褪色的药物是（ A. 马来酸氯苯那敏 B. 西咪替丁 C. 雷尼替丁 D. 苯海拉明 ）。 多项选择题 １．Hl受体拮抗剂的结构类型有（ A.氨基醚类 B.乙二胺类 B.乙二胺类 C.丙胺类 D.三环类 D.三环类 ）。 E.哌啶类 E.哌啶类 ２. H2受体拮抗剂的结构类型有（ A.咪唑类 A.咪唑类 C.噻唑类 C.噻唑类 E.喹诺酮类 B.呋喃类 B.呋喃类 D.磺胺类 ）。 3.能抑制胃酸分泌的药物是（ A.法莫替丁 B.雷尼替丁 C.奥美拉唑 D.哌替啶 ）。 E.可待因 ４.属于H1受体拮抗剂的药物是（ ）。 A.马来酸氯苯那敏 A.马来酸氯苯那敏 B.西替利嗪 B.西替利嗪 C.苯海拉明 D.富马酸酮替芬 D.富马酸酮替芬 E.西咪替丁 区别题 （用化学方法区别下列各组药物） １．马来酸氯苯那敏与苯海拉明 马来酸氯苯那敏 苯海拉明 KMnO4 褪色（马来酸氯苯那敏） 无变化 （苯海拉明） ２. 奥美拉唑与富马酸酮替芬 奥美拉唑 富马酸酮替芬 KMnO4 无变化 （奥美拉唑） 褪色 （富马酸酮替芬） 问答题 １.分别拮抗组胺分子与H1受体、H2受体结合的药 物，可用于治疗哪些疾病？ 答： 组胺受体拮抗剂分为Hl受体拮抗剂和H2受体拮抗 剂，前者用作抗过敏药，后者用作抗溃疡药。 ２.经典的H1受体拮抗剂为什么有镇静作用？怎样克服？ 答： 经典的H1受体拮抗剂分子具有较高的脂溶性，可 以通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制作用，表 现为镇静作用。 克服镇静作用可以从两方面进行，一是与中枢 兴奋药制成复方制剂，二是进行结构改造，增加极 性基团，降低脂溶性，使药物难以进入中枢，从而 克服了中枢抑制作用。 3. 为什么奥美拉唑为前体药物？以奥美拉唑为例说 明质子泵抑制剂的作用原理、作用特点。 答： 因奥美拉唑在体外无活性，需要进入体内经代 谢后产生活性，故为前体药物。 H＋/K＋-ATP酶具有排出氢离子、氯离子，重吸收 钾离子的作用，是胃酸分泌的最后环节。表现为向 胃腔直接分泌浓度很高的胃酸，这种作用是不断循 环进行，因此称质子泵。质子泵抑制剂为直接作用 于分泌胃酸的H＋/K＋-ATP酶，如奥美拉唑，抑制酸进 入到胃腔。从而具有抗溃疡的作用。