Transcript LACZIK_gyogyszeresz - 2 gyakorlat

AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI
IMMUNOLÓGIAI FOGALOM
Bármilyen kémiai szerkezet
Oldott vagy részecske természetű
Egyszerű vagy összetett
Szervezetben képződő vagy külső környezetből
bejutó
Genetikailag saját vagy nem saját
Természetes vagy mesterséges
Definíciók
• Immunogén: bármely anyag, mely specifikus
immunválaszt vált ki
• Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet
az érett immunrendszer felismer és vele
szemben specifikus, fajlagos módon reagál.
– antigenitás - specifikus reakcióképesség az
immunrendszer sejtjeivel vagy molekuláival
• immunogenitás – immunválaszt kiváltó képesség
• tolerogenitás – toleranciát kiváltó képesség
A KOMPLEX ANTIGÉNEK (elvi) FELÉPÍTÉSE
Antigén determináns (epitóp)
az antigén azon része, amelyet
egy adott immunglobulin (B-sejt
receptor, ill. ellenanyag), vagy Tsejt receptor felismerni képes
Hordozó
az antigén immunglobulinnal
vagy T-sejt receptorral
közvetlenül nem reagáló része
Ezek a fogalmak csak az antigén és egy adott
immunglobulin vagy T-sejt receptor viszonylatában
értelmezhetők!
Antigén determináns / Epitóp
Az antigén molekula azon
része, melyet egy adott
immunglobulin (B sejt receptor
vagy antitest) vagy T sejt
receptor felismer.
Az immunogenitást befolyásoló
tényezők I.
• Idegen-saját (filogenetikai távolság)
• Méret
• Genetikai háttér
– faji hovatartozás
– egyéni különbségek
• Életkor
• Fizikai állapot (pl. immunodefficiencia)
Az immunogenitást befolyásoló tényezők II.
• Dózis
• Bevitel módja és útja
– Intradermális/szubkután > intravénás > orális >
intranazális
• Adjuvánsok
– fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott
válaszát
(pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR
ligandumok)
HATÁSUK ÖSSZETETT
- depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által
a természetes immunitás aktiválása
- Járulékos sejtek aktivációja
Az immunogenitást befolyásoló
tényezők III.
• Fizikai állapot
- részecske (sejt, kolloid) vagy oldott
- denaturált vagy natív
• Lebonthatóság
- antigén prezentáció APC által
Az immunogenitást befolyásoló tényezők
IV.
Kémiai szerkezet:
Fehérjék: fehérjék, lipoproteinek, glikoproteinek. Általában
nagyon jó antigének
Poliszacharidok: lipopoliszacharidok, poliszacharidok
immunogének. A B sejtek ismerik fel, a T sejtnek nem
prezentálja a B sejt.
Nukleinsav: nagyon gyenge az immunogenitásuk. Azonban
az egyszálú DNS vagy fehérje+nukleinsav erősen
immunogén lehet!
Lipidek: általában nem immunogének, de lehetnek
haptének
AZ ANTIGÉN DETERMINÁNSOK TÍPUSAI
konformációs
determinánsok Ab2
felszíni/hozzáférhető
determináns
Ab1
hasítás
lineáris determináns
adott aminosav
szekvencia
denaturáció
új/neoantigén
determináns
konformációs/lineáris
determinánsok
rejtett/feltárt
determináns
T sejt epitóp
B sejt epitóp
(T sejtek ismerik fel)
(B sejtek ismerik fel)
peptidek (8-23 aminosav)
(szigorú méretbeli kötöttség!)
fehérjék
szénhidrátok
lipidek
DNS
szteroidok
stb. - mesterséges
vegyület is lehet!
APC által történő bemutatás
szükséges (MHC)
szöveti vagy oldott
Antigén prezentáció
1
B-sejt
MHCII
+ peptid
T-sejt
CD4
TCR
2
citokinek
A poliszaharidok nem prezentálódnak!
A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE
NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének”
T INDEPENDENS ANTIGÉN
TI-1
T INDEPENDENS ANTIGÉN
TI-2
B SEJT
Az antigén különböző részei a
BCR-hez és más sejtfelszíni
receptorokhoz (pl. LPS-kötő
receptor /CD14) egyidejűleg
kötődnek
Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő,
azonos epitópok (polimer szerkezet)
(pl. szénhidrát komponensek a
mikroorganizmusok falában) BCR
keresztkötéseket hoznak létre
B SEJT AKTIVÁCIÓ
(extra aktivációs szignál)
(extenzív receptor aggregáció)
T-sejttől független B sejt aktiválás
A B sejtek képesek felismerni a natív antigéneket
A T sejtek csak az előzetesen lebontott,
feldolgozott majd prezentált antigéneket képesek
felismerni
BCR
(mIg)
Ig
(antitest)
A komplex makromolekulák általában számos epitóppal bírnak
ANTIGÉN FELISMERÉS = SEJT AKTIVÁLÁS
Szuperantigének
• Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez
tudnak kötődni és aktiválják azokat.
Konvencionális Antigén
Szuperantigén
Monoklonális/Oligoklonális
T sejt válasz
Poliklonális T sejt válasz
1:4 - 1:10
1:104 - 1:105
(107 / 1011
aktivált T sejt
1010 / 1011)
SZUPERANTIGÉNEK
Olyan mikrobiális fehérjék,
melyek több – megfelelő TCRt hordozó – T-sejthez tudnak
kötődni és aktiválják azokat, s
ezáltal poliklonális aktiválást
eredményeznek (ez akár
érintheti a CD4 +T sejtek 220%-át is)
Következmény:
 masszív citokin termelés és
felszabadulás IL-1, IL-2, TNF-α
 SHOCK
+ a hasznos adaptív immun
választ szuppresszálja!
Szuperantigének
•Példák
–Staphylococcus enterotoxinok
–Staphylococcus toxic shock toxin
–Staphylococcus exfoliating toxin
–Streptococcus pirogén exotoxinok
HAPTÉNEK
Kis méretű molekulák, amelyek önmagukban nem képesek
immunválaszt indukálni (pl. gyógyszerek, reaktív vegyületek)
haptén
(i.e. DNP: dinitrofenil)
1.
+
hordozó + haptén
2.
haptén
immunizált
+
AZ EGYSZERŰ ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYULÓ
ELLENANYAGOK TÍPUSAI
hordozó+haptén
ellenanyag/antitest
hordozó
specifikus
haptén
specifikus
hordozó+haptén
specifikus
Gyógyszerek mint haptének
A gyógyszerek által kiváltott immunválaszok függetlenek a gyógyszer
dózisától.
Gyógyszer indukált hemolitikus anaemia
• A gyógyszer hapténként viselkedik és a vvt-k felszínéhez tapad,
amely így komplex antigénként funkcionál (pl. nagy dózisú penicillin,
cephalosporinok, tetracyclin – Fontos! A vörösvértest önmagában
nem antigén és nem immunogén!)
Gyógyszer indukált thrombocytopénia
• Kinin típus: A gyógyszer hapténként viselkedik, vagy a thrombocyták
membrán komponenseinek (ált. GPIIb/IIIa) szerkezete megváltozik
és neoantigének keletkeznek.
• Heparin indukált thrombocytopenia: heparin önmagában, vagy a
thrombocyta factor 4 (Pf4)-el együtt immunválaszt vált ki.
Az innate/veleszületett immunrendszer által felismert
determinánsok
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
PAMP PRR (ez minden reakció alapja)
A mikróba sejtfalának alkotói - komplement rendszer - opszonizálás,
komplement aktiváció
Mannóz tartalmú-szénhidrátok - mannóz-kötő fehérjék –opszonizáció,
komplement aktiváció
Polyanionok - scavenger receptorok – Fagocitózis
Lipoproteinek, sejtfal komponensek (Gram + baktérium) - TLR-2 - Makrofág
aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója
dsRNS - TLR-3 - antivirális interferonok termelése
LPS (Gram - baktérium) - TLR-4 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek
szekréciója
Flagellin (baktérium) - TLR-5 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek
szekréciója
egyszálú virális RNS - TLR-7 – antivirális interferon termelése
CpG tartalmú DNA - TLR-9 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek
szekréciója
Gyakorlati példa (pl. Prevenar - pneumokokkusz vakcina)
Baktériumok elleni immunizálásnál problémát jelent, hogy a vakcinában
felhasználandó tisztított bakteriális poliszaharidok nem aktiválnak T sejteket, így nem
jön létre memória B sejt válasz
Ezért sok poliszaharid vakcinában a cukorláncokat fehérjéhez konjugálják, hogy T sejt
dependens választ tudjon kiváltani.
Egy ilyen célra használt fehérje a CRM197  módosított diftéria toxin (toxoid): az
eredeti fehérje egy aminosavát kicserélték (Glu  Gly) ami így nem toxikus.
(De megőrzi az immunogenitását és a toxin ellenes blokkoló Ab választ is indukál.)
Glu  Gly
toxin
toxoid
poliszaharidok
toxoid
toxoid
A poliszecharid epitopot felismerő B sejt képes a hordozó
fehérje peptidjeit prezentálni a T sejteknek
poliszaharid
BCR
toxoid
toxoidból
származó
peptid
MHCII
TCR
T sejt
B sejt
citokinek
(SLE vonatkozás: bakteriális DNS-fehérje komplexek  anti-DNS ellenanyagok)