Transcript 实验一：阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成

药 物 化 学 实 验
兰州理工大学
生命科学与食品工程实验教学中心
实验一
阿司匹林
（乙酰水杨酸）的合成
2006-4-15
药物化学实验
2
一 、实验目的




1.通过本实验，掌握阿司匹林的性状、
特点和化学性质
2.熟悉和掌握酯化反应的原理和实验
操作
3.进一步巩固和熟悉重结晶的原理和
实验方法
4. 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别
2006-4-15
药物化学实验
3
二、 实验原理



早在18世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注
意到它可以作为止痛，退热和抗炎药，不过对肠胃刺
激较大。
19世纪末，人们终于成功地合成了可以替代水杨酸的
有效药物—乙酰水杨酸，直到目前，阿司匹林仍然是
一个广泛使用的具有解热止痛作用治疗感冒的药物。
有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。
水杨酸可以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是
一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是
羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成
分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。
2006-4-15
药物化学实验
4
H+
CO2H
+
CO2H
(CH3CO)2O
OH
O C CH
3
O
在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间可以发生缩合
反应，生成少量的聚合物：
O
O
C
O
C
CO2H
H+
C
O
O
O
O
OH
2006-4-15
药物化学实验
5



乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠
盐
副产物聚合物不溶于碳酸氢钠，这种性质上
可用于乙酰水杨酸的纯化
可能存在于最终产物中的杂质是水杨酸本身，
这是由于乙酰化反应不完全或由于产物在分
离步骤中发生分解造成的。它可以在各步纯
化过程和产物的重结晶过程中被出去。
2006-4-15
药物化学实验
6


与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化
铁形成深色络合物
乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不再于三氯化
铁发生颜色反应，因此杂质很容易被检出。
2006-4-15
药物化学实验
7
三、 仪器试剂
[仪器] 锥形瓶、温度计、水浴器、铁架台及其附件、
玻璃棒、吸滤瓶(布氏漏斗)、漏斗、滤纸、烧杯、
天平及砝码、结晶皿，量筒
[药品] 水杨酸、醋酐、浓硫酸、乙酸乙酯、饱和碳
酸氢钠、1%三氯化铁溶液、浓盐酸
2006-4-15
药物化学实验
8
实验装置图
布氏漏斗
表面皿
抽
滤
瓶
反应装置
2006-4-15
抽滤装置
药物化学实验
烧
杯
干燥装置
9
四、 实验内容
（1）酯化




在250ml的锥形瓶中，加入水杨酸2.0g，醋酐
5.0ml；
然后用滴管加入5滴浓硫酸，缓缓地旋摇锥形
瓶，使水杨酸溶解。
将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至85~90℃，维
持温度10min。
然后将锥形瓶从热源上取下，使其慢慢冷却至
室温。
2006-4-15
药物化学实验
10





在冷却过程中，阿司匹林渐渐从溶液中析出。
在冷到室温，结晶形成后，加入水50ml；
并将该溶液放入冰浴中冷却。
待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，
冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗
品。
空气中风干，称重，粗产物约1.8g。
2006-4-15
药物化学实验
11
（2）初步精制




将阿司匹林粗品放在150ml烧杯中，加入饱和
的碳酸氢钠水溶液25ml
搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出，
嘶嘶声停止)。
有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物并
用少量水（5-10ml）洗涤。
另取150ml烧杯一只，放入浓盐酸4-5ml和水
10ml，将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，
边倒边搅拌。
2006-4-15
药物化学实验
12





阿司匹林从溶液中析出
将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体
用冷水洗涤，抽紧压干固体
转入表面皿上，干燥约1.5g。mp.133~135℃。
取几粒结晶加入有5mL水的小烧杯中，加入12滴1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。
2006-4-15
药物化学实验
13
（3）精制






将所得的阿司匹林放入25ml锥形瓶中
加入少量的热的乙酸乙酯（约3-4ml）
在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，
如不溶，则热滤
滤液冷却至室温，或用冰浴冷却，阿司匹林
渐渐析出
抽滤得到阿司匹林精品
称重、测熔点。mp.135~136℃。
2006-4-15
药物化学实验
14
（4）鉴别试验


1. 取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，
加三氯化铁一滴，即呈紫色
2. 取本品0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮
沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，
即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。
2006-4-15
药物化学实验
15
五、注意事项


1. 前体药物是指将有生物活性的药物分子与前
体基团键合，形成在体外无活性的化合物。在
体内经酶或非酶作用，重新释放出母体药物的
一类药物。
2. 仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，
醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。
2006-4-15
药物化学实验
16




3 . 注意控制好温度（水温90℃）
4. 几次结晶都比较困难，要有耐心。在冰水冷
却下，用玻棒充分磨擦器皿壁，才能结晶出来。
5. 由于产品微溶于水，所以水洗时，要用少量
冷水洗涤，用水不能太多。
6. 有机化学实验中温度高反应速度快，但温度
过高，副反应增多。
2006-4-15
药物化学实验
17
（7）主要试剂和产品的物理常数
名
称
分子量
m.p.或b.p.
水
醇
醚
水杨酸(s)
138
158
微
易
易
醋酐(l)
102.09
139.35
易
溶
∞
乙酰水杨
酸(s)
180.17
135
溶、热
溶
微
2006-4-15
药物化学实验
18
六、思考及讨论
1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？
为什么？
2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？
3. 测定乙酰水杨酸的熔点时，在操作时要注意什么？
4. 写出水杨酸与三氯化铁溶液的反应方程式。
5. 你对本实验有什么建议或意见？
2006-4-15
药物化学实验
19
实验二
无水溶剂的处理
2006-4-15
药物化学实验
20
一 、实验目的
1 通过本实验，了解溶剂无水处理的意义及用途；
2.掌握无水乙醇的处理方法及注意事项。
2006-4-15
药物化学实验
21
二、 实验原理
• 市售无水乙醇含量为99.5%，能满足一般的有机化学
实验要求，但对于有些反应需要绝对无水乙醇，所以
需要对市售无水乙醇进行处理，以得到绝对无水乙醇。
• 采用金属钠可以除去乙醇中含有的微量水分
• 金属钠不能完全除去乙醇中含有的水分，反应式：
C2H5ONa + H20
NaOH + C2H5OH
平衡反应
2006-4-15
药物化学实验
22


若要使平衡向右移动,可以加过量的金属
钠，增加乙醇钠的用量，但这样做造成
了乙醇的浪费。
因此，加入高沸点的酯，如邻苯二甲酸
乙酯，以消除反应中生成的氢氧化钠，
这样制的乙醇，只要严格防潮，含水量
可低于0.01%。
2006-4-15
药物化学实验
23
三、 仪器试剂
试剂：邻苯二甲酸乙酯、市售无水乙醇、金属钠
仪器：圆底烧瓶、回流冷凝管、干燥管、常压蒸馏
装置
2006-4-15
药物化学实验
24
四、 实验内容






取500ml无水乙醇加入1000ml圆底烧瓶中
安装回流冷凝管和干燥管
加入3.5g金属钠，待其反应完全后
加入14g邻苯二甲酸乙酯
回流2小时
蒸出乙醇 将先蒸出的10ml弃去 其余的收集
在干净的瓶内贮存。
2006-4-15
药物化学实验
25
实验三
苏氨酸的拆分
2006-4-15
药物化学实验
26
一、实验目的
1 ．通过本实验，了解光学异构体拆分在药物化
学中的意义及拆分的方法；
2 ．掌握交叉诱导结晶法拆分光学异构体的基本
方法、原理、实验操作技术。
2006-4-15
药物化学实验
27
二、 实验原理
在外消旋体的饱和溶液中加入其中一种纯的单一光学异构体
（左旋或右旋）结晶．使溶液对这种异构体呈过饱和状态，
然后在一定温度下该过饱和的旋光异构体优先大量析出结晶，
迅速过滤得到单一光学异构体。再往滤液中加入一定量的消
旋体，则溶液中另一种异构体达到饱和，经冷却过滤后得到
另一个单一光学异构体，经过如此反复操作，连续拆分便可
以交又获得左旋体和右旋体。此法称为交叉诱导结晶法或播
种结晶法。
2006-4-15
药物化学实验
28
三、 实验内容
在装有机械搅拌的反应瓶中投入DL一苏氨酸45g 、D 一苏
氨酸5g , 80℃ 搅拌溶解，然后降温至30℃ ，开始析出结晶，
再在1h 内降温至20℃ ，迅速过滤，洗涤，烘干，得D一苏
氨酸，精制后，测旋光（[α]D23+15.0°C=1-2 5 mol/l
HCl） 滤液中再加入DL一苏氨酸8.5 g，重复上面的操作，
得L一苏氨酸，精制后测旋光（[α]D23-15.0°C=1-2 5
mol/l HCl）。
2006-4-15
药物化学实验
29
实验四
磺胺醋酰钠的合成
2006-4-15
药物化学实验
30
一、 实验目的
(1) 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条
件纯化产品的方法。
(2) 掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理
化性质的特点来达到分离提纯产品的目的。
(3) 掌握乙酰化反应的原理。
2006-4-15
药物化学实验
31
二、 实验原理
磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋
酰钠化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，
化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，
微溶于乙醇、丙酮。
合成路线如下：
2006-4-15
药物化学实验
32
NH2
NH2
+ (CH3CO)2O
NaOH
pH12-13
SO2NCOCH3
Na
SO2NH2
NH2
HCl
pH4-5
NH2
NaOH
pH7-8
SO2NHCOCH3
2006-4-15
SO2NCOCH3
Na
药物化学实验
33
三、药品仪器
[药品]
磺胺，醋酐，氢氧化钠，浓盐酸，活性炭
[主要仪器] 三口瓶，电动搅拌器，回流管，温度计，水浴，
抽滤装置
2006-4-15
药物化学实验
34
四、 实验内容
（1）磺胺醋酰的制备
在装有搅拌、温度计和回流管的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，
22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺
溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氢氧化钠12.5 mL（首先，滴加醋
酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，每次2ml，将
剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替滴加到反应瓶中）。加料期间反
应温度维持在50~55℃，pH控制在12-13。加料完毕，继续保持此温度反
应30 min。然后，将反应液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释。用浓
盐酸调pH至 7，于冷浴中，放置1-2h，冷却析出固体。抽滤固体，用适
量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至 4~5，滤取沉淀压干。
2006-4-15
药物化学实验
35
沉淀用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解，不时搅拌，尽量使
单乙酰物成盐酸盐溶解，放置30min，抽滤除不溶物。滤液
加少量活性碳室温脱色，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调pH
至 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干，红外灯下干燥，测熔点
（mp.179~184℃）。若熔点不合格，可用热水（1:5）精制。
2006-4-15
药物化学实验
36
（2）磺胺醋酰钠的制备
将以上所得磺胺醋酰投入50 mL烧杯中，滴加少量水润湿
（<5ml）。于水浴上加热至90℃，滴40%氢氧化钠至固体恰
好溶解，溶液pH为7-8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯放冷析
出结晶，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠。
2006-4-15
药物化学实验
37
五、注意事项
（1）在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值
（pH 12~13）。
（2）按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。
（3）将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计
算量滴加。
由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰
钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则
损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。
2006-4-15
药物化学实验
38
六、 思考题
（1）. 磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利
用这些性质进行产品纯化的？
（2）. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？
pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？
（3）. 反应过程中，调节pH在12~13是非常重要的。若碱性
过强，其结果是什么？若碱性过弱，其结果是什么？为什么？
2006-4-15
药物化学实验
39
实验五
盐酸普鲁卡因的制备
2006-4-15
药物化学实验
40
一、 实验目的
1.通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等
单元反应；
2.掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；
3.掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。
2006-4-15
药物化学实验
41
二、 实验原理
2006-4-15
药物化学实验
42
三、药品仪器
试剂：对硝基苯甲酸工业用（含量＞96%，水分＜2%）、
β一二乙胺基乙醇（CP级）、二甲苯（CP级）、铁粉（工
业级，80目）、食盐、浓盐酸、氢氧化钠（20％）、饱和
硫化钠溶液
仪器：电动搅拌器、恒温油浴锅、分水器、减压蒸馏装置、
三颈瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、烧杯
2006-4-15
药物化学实验
43
四、 实验内容
（一）对硝基苯甲酸β一二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备
在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml 三颈瓶中（附注1 )投入对硝
基苯甲酸（20.0g）、β一二乙胺基乙醇(14.7g,d=0.87)、二甲苯(150ml)及
止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃ ，内温约为
145℃），共沸带水6h （附注2）。撤去油浴，稍冷，倒入250ml 锥形瓶中，
放置冷却，析出固体（附注3）。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水
泵减压蒸除二甲苯，残留物以3％盐酸140mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，
用布氏漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4 ) ，滤液（含硝基卡因）
供下步还原反应使用。
2006-4-15
药物化学实验
44
实验装置
2006-4-15
药物化学实验
45
2.对氨基苯甲酸一β一二乙胺基乙醇酯的制备
将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500ml三颈瓶中，搅拌
下用
20％氢氧化钠调pH 至4.0 一4.2，充分搅拌下，于25℃ 分次加入经活
化的铁粉（附注1）。反应温度自动上升（附注2），注意控制温度不要
使其超过70℃ （必要时可冷却），待铁粉加毕，于40-45 ℃ 保温反应
2h。抽滤，滤渣以少量的水洗两次，滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱
和硫化钠溶液至pH8.0-8.5，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量
的水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6 （附注3）。加少量活性炭，
于50-60 ℃ 保温10min 后抽滤，滤渣以少量水洗一次，将滤液冷却至
10℃ 以下，用20％氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止( pH为9.510.5 )。过滤，抽干，得普鲁卡因，供下一步成盐用。
2006-4-15
药物化学实验
46





3.盐酸普鲁卡因的制备
(l)成盐
将一上步所得普鲁卡因置于小烧杯中（附注1 ),慢慢滴加浓盐酸至Ph5.5
（附注2),加热至60℃ ，加精制食盐至饱和。升温至60℃,加入适量保险
粉（附注3),再加热至65-70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃
以下，过滤，即得普鲁卡因粗品。
(2）精制
将上步粗品置洁净的小烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃ 时恰好溶解，
加入适量的保险粉，于70℃ 保温反应10min ，趁热过滤，滤液自然冷
却。当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶完全。过滤，滤饼用少量
冷乙醇洗涤两次，在红外灯下千燥得盐酸普鲁卡因成品，产量8-10g,
mp,153 一157℃ ，总收率为24.5 ％-30.7 % （以对硝基苯甲酸计）。
2006-4-15
药物化学实验
47
五、注意事项



1.减压蒸馏时也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增
多，毛细管堵塞，操作不方便。回收的二甲苯可以套用。
(4）对硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对硝基苯甲酸
经处理后可以套用。
2.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，其方法为：取铁粉47g ，加水
100 ml，浓盐酸0.7ml加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保
存待用。
3.还原反应系放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁
粉后温度自然上升。铁粉加毕后，待其温度降至45℃ 进行保温反应。在
反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀[Fe（OH）2]，接着变成棕
色[Fe(OH)3] ，然后转变为棕黑色的Fe3O4。因此在反应过程中经历绿
色-棕色-棕黑色的颜色变化。若反应过程中，不转变为棕黑色，可能系
反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。
2006-4-15
药物化学实验
48
4.因除铁时，溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可
使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。

5.盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，
用水量应严格控制，否则影响收率。

6.严格控制pH5.5,以免芳胺基成盐。

7.保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可
除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，
则成品含硫量不合格。

2006-4-15
药物化学实验
49