Transcript 第三节特殊杂质检查方法
第三节 特殊杂质检查方法 洪 岚 定义： 在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质。 检查方法： 一、利用药物和杂质在物理性质上的差异 二、利用药物和杂质在化学性质上的差异 一、利用药物和杂质在物理性质上的差异 （一）臭味及挥发性的差异 （二）颜色的差异 （三）溶解行为的差异 （四）旋光性质的差异 （五）对光吸收性质的差异 （六）吸附或分配性质的差异 （一）臭味及挥发性的差异 药物（特别是挥发性药物）中如 存在具有特殊气味的杂质，可以由气 味判断该杂质的存在。 乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、浓过氧 化氢 （二）颜色的差异 某些药物自身无色，但从生 产中引入了有色的有关物质，或 其分解产物有颜色。 （三）溶解行为的差异 有的药物可溶于水、有机溶 剂或酸、碱中，而其杂质不溶； 反之，杂质可溶而药物不溶。 （四）旋光性质的差异 比旋度（旋光度）的数值可以用 来反映药物的纯度，限定杂质的含 量。 中国药典规定使用钠光谱的D线 （589.3nm）测定药物在特定溶液中 的旋光度。 举例：黄体酮在乙醇中的比旋 度范围，硫酸阿托品50mg/ml水溶液 的旋光度不得过-0.4° 旋光度α：光学活性物质的液体或溶 液使平面偏振光的振动面旋转的角度。 以“+”表示右旋；以“-”表示左旋。 比旋度[α]tλ:偏振光透过长1dm且1ml 中含有1g旋光物质的溶液，在一定波长 与温度下测得的旋光度。 α = [α]tλc l/100 控制莨菪碱的限量为2.46%，已知莨 菪碱的比旋度为-32.5°，硫酸阿托品水 溶液50mg/ml： α =-32.5°*50*2.46%*1dm/100=-0.4° （五）对光吸收性质的差异 1.紫外分光光度法 2.原子吸收分光光度法 3.红外分光光度法 4.荧光分析法 1.紫外分光光度法 当杂质在某一波长处有最大吸收， 而药物在此无吸收时，可以通过控制 供试品溶液在此波长处的吸收度来控 制杂质的量。 举例：规定葡萄糖注射液在 284nm波长处的吸收度不得过0.32， 即可控制其杂质5-羟甲基糠醛的量。 有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外 吸收光谱重叠，但可以通过控制供试品溶 液的吸收度比值来控制杂质的量。 苯丙醇中苯丙酮的检查，利用在苯丙 醇纯品中加入不同量的苯丙酮，测定吸收 度比值A247nm/A258nm与含酮量呈直线关 系。 若药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸 收很弱或没有吸收，可以根据吸收度大小限 制杂质的量。规定供试品吸收度的上下限幅 度，可在一定程度上控制产品的纯度。 头孢噻吩在237nm处规定吸收范围0.650.72，237nm的吸收特征是噻吩乙酰基产生 的，测定值偏大则说明未有效除去噻吩乙 酸；测定值偏小则说明产品降解。 2.原子吸收分光光度法 通过测定药物中所含待检元素的原子 蒸气，吸收发自光源的该元素特定波长光 的程度，以求出供试药物中待检元素含量 的方法。 标准加入法：喷入一定量供试品溶液， 记录读数b;另取等量供试品，加入限度量 的杂质溶液，喷入火焰得读数a。(a-b)相 当于供试品溶液中限定的杂质最大量，规 定b<(a-b),当b>(a-b)时，药品纯度不符合要求。 3.红外分光光度法 在杂质检查中主要用于药物中无 效或低效晶型的检查。 甲硝咪唑C晶型在662cm-1处有较强 吸收，其无效A晶型在640cm-1处有较强 吸收。当供试品中含有A晶型时，在上 述二波数处的吸收度比值将发生改变。 R’=D1’/D2’ < R=D1/D2 4.荧光分析法 利用物质的激发和发射光谱，对 物质进行分析。 药物无荧光，特殊杂质有荧光， 可将供试品置紫外灯下检视，不得显 明显的荧光，如利血平中氧化产物的 检查。 （六）吸附或分配性质的差异 1.薄层色谱法 （1）杂质对照品法 （2）供试品自身对照法 （3）对照药物法 2.纸色谱法 3.高效液相色谱法 4.气相色谱法 （1）杂质对照品法 适用于已知杂质并能制备杂质对 照品的情况。要求供试品与所检杂质 对显色剂所显的颜色应相同，显色灵 敏度也应相同或相近。 方法：根据限量，取供试品溶 液和限度量的杂质对照品溶液，分别 点样于同一硅胶薄层板上，展开、定 位、检查，供试品中所含杂质的斑点， 不得超过相应杂质的对照斑点。 供试品 杂质对照品 （2）供试品自身对照法 适用于杂质的结构不能确定，或 无杂质对照品的情况。 方法：将供试品溶液按限量要求 稀释至一定浓度作为对照溶液，与供 试品溶液分别点加于同一薄层板上， 展开、定位、检查。供试品溶液所显 杂质斑点不得深于对照溶液所显示斑 点颜色。 供试品 稀释液对照品 （3）对照药物法 当无适合的杂质对照品，尤其是 供试品显示的杂质斑点颜色与主成分 斑点颜色有差异，难以判断限量时， 可用与供试品相同的药物作为对照品， 此对照物中所含待检杂质需符合限量 要求，且稳定性好。 供试品 符合要求药物 此外，少数药物还利用试验条件 下显色剂对杂质的检测限来控制其限 量。 盐酸阿米替林，一定浓度点样于 硅胶G薄层板上，以氯仿：甲苯展开， 喷甲醛-硫酸显色，紫外灯下检视，除 主斑点外，不得显其他斑点。 2.纸色谱法 用于极性较大物质的分离、分 析。有时也用于检查放射性药物注 射液中的放射化学杂质。 方法：类似于薄层色谱法中的 供试品自身对照法。 二、利用药物和杂质在化学性质上的差异 （一）酸碱性的差异 利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴 定液的体积、规定PH值范围、指示剂法 （二）氧化还原性的差异 利用药物与杂质之间的氧化还原电位 的差异进行检查。 （三）杂质与一定试剂反应产生沉淀 （四）杂质与一定试剂反应产生颜色 根据限量要求，规定：一定反应条 件下不得产生某种颜色；供试品在相同 条件下呈现的颜色不得超过杂质对照品 相应颜色；供试品在一定的条件下的吸 收度不得过一定值。 （五）杂质与一定试剂反应产生气体 砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物 （六）药物经有机破坏后检查杂质 含环状结构的有机药物中磷、硫、 卤素及硒等杂质；不溶药物等。 谢谢！