Transcript 药物的杂质检查技术
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第三章
药物杂质检查
Slide 2
学习目标
知识目标
技能目标
理解药物杂质
定义及来源
了解药物杂质
检查意义
• 会进行杂质限量
检查计算
• 会进行药物杂质
检查方法
Slide 3
第三章
药物杂质检查
药学系 张宜凡
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第一节 概
一.
述
药物的杂质（impurities）
是指药物中存在的①无治疗作用或
②影响药物的稳定性和疗效, ③对人体
健康有害的微量物质.
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二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
2. 贮藏过程中产生
Slide 6
三、杂质的分类
1.按来源： 一般杂质和特殊杂质
2.按性质：信号杂质和有害性杂质
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药物中的杂质按来源分为
1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、
铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、
易炭化物、炽灼残渣等。
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2. 特殊杂质：指某一个或某一类药
物的生产或贮藏过程中引入的杂质。
如：阿司匹林中的游离水杨酸
异烟肼中的游离肼
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第二节 药物的杂质检查法
一、杂质限量
指药物中允许杂质存在的最大
量，通常用百分之几或百万分之几
（ppm）来表示
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二、药物的杂质检查法
1. 对照法
限量检查法
特点：不需知道杂质的准确含量
Slide 11
三、 杂质限量的计算
杂质限量
允许杂质存在的最大量
供试品量
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杂质限量
标准溶液体积 标准溶液浓度
L
供试品量
V c
100%
S
Lppm
V c
S
10
6
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第三节 一般杂质检查
一、氯化物检查法
（一）检查的意义：考察药品的纯杂程度，
为“信号杂质” 。
（二）原理 对照法
HNO3
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
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二、硫酸盐检查法
（一）原理 对照法
2
药物：SO 4
BaCl2
BaSO4白色浑浊
HCl
对照：K 2 SO（
BaCl2
BaSO4白色浑浊
4 c、V）
HCl
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三、铁盐检查法
硫氰酸盐法 ChP、USP
硫氰酸铁
（一） 原理 对照法
过硫酸铵
o
3
Fe 2
Fe
HCl
3 红色
药物：
6SCN
Fe
SCN
3
6
Fe
3
对照：Fe
c、V 6SCN
FeSCN6 红色
HCl
硫氰酸
铵
3
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四、重金属检查法
•重金属定义：在实验条件下能与硫代
乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，
如Ag、Pb、Hg、Cu、Sn、Zn等
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第一法 硫代乙酰胺法
（一）原理 对照法
CH3CSNH2 H 2O
CH3CONH2 H 2S
pH3.5
药物：Pb
2
H 2S
PbS黄色～棕黑色
pH3.5
对照：PbNO3 c、V H 2S
PbS黄色～棕黑色
pH3.5
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
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五、砷盐检查法
（一）古蔡法
ChP、BP
（二）Ag-DDC法
ChP、USP
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（一）古蔡法 原理 对照法
Zn HCl H 2
3
AsO3
AsH3
遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑，
与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的
砷斑比较
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（二）注意事项
（1）平行原则
（2）醋酸铅棉花的作用：吸收硫化氢。
消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰
醋酸铅棉花60mg装管高度60～80mm。
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一般杂质的检查
(二) Ag-DDC法
(二乙基二硫代氨基甲酸银法)
silver Cdiethyldithiocarbamate
S
2H 5
N
C 2H 5
C
Ag
S
用途：砷盐限量检查、微量砷盐含量测定.
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一般杂质的检查
（二） Ag-DDC法的特点
砷
盐
检
查
法
a 灵敏度高 0.5 gAs/30ml
b 可仪器测定,还可定量
c Sb干扰小
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第三节 特殊杂质检查
• 特殊杂质检查主要根据药物与杂
质的理化性质差异来进行。
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一、物理法
利用药物和杂质在颜色、溶解行
为、旋光性质、对光吸收选择性等物
理性质上的差异，检查杂质是否符合
限量规定
Slide 25
（一）臭味及挥发性的差异
•
利用药物与杂质在挥发性、臭
味等方面的差异进行检查。
ChP（2000） 麻醉乙醚中异臭的检查
取本品 10ml，置瓷蒸发皿中，使自
然挥发，挥散完毕后，不得有异臭。
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（二） 颜色的差异
ChP（2005） 盐酸阿扑吗啡
[检查] 分解产物
取本品 0.10g，加
无水氧化物的乙醚 5ml，振摇后，乙
醚液只许显极淡的红色。
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（三）溶解行为的差异
利用药物与杂质在溶解性方面的差
异进行检查。如葡萄糖中糊精的检查。
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（四）旋光性质的差异
ChP（2005） 硫酸阿托品
[检查] 莨菪碱
取本品，按干燥品计
算，加水制成每 1ml 中含 50mg 的溶
液，依法测定（附录 Ⅵ E），旋光度
不得过 –0.40°。
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（五）对光吸收性质的差异——
分光光度法
Slide 30
1. 紫外分光光度法
利用药物与杂质在紫外吸收光
谱方面的差异进行检查。
Slide 31
2. IR
用于药物中无效或低效晶型的
检查。利用药物与杂质有特征峰差
异进行检查。如甲苯咪唑中A晶型的
检查、无味氯霉素混悬剂中A晶型的
检查。
X—射线粉末衍射法
Slide 32
3. 原子吸收分光光度法
主要用于金属元素的检查，具
有灵敏度高、选择性好等优点。如
肝素钠中钾盐的检查。
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（六）吸附或分配性质的差异—色谱
法
1. TLC
（1）杂质对照品法
（2）高低浓度对比法
Slide 34
（3）参比杂质对照品法
选用可能存
在的某种物质作为杂质对照品。
（4）选用质量符合规定的与供试品
相同的药物作为杂质对照品。
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2．纸色谱
用于极性较大药物中杂质的检
查或放射性药物注射液（或溶液）
中放射化学杂质的检查。如地高辛
中洋地黄毒苷的检查。
缺点：展开时间长，斑点扩散，
不能用强酸等腐蚀性显色剂
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3．HPLC
（1）内标法加校正因子测定供试品中
某个杂质的含量
准确测定杂质含量
方法
内标物+杂质对照品→对照溶液，
进样，测定，计算校正因子
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4．GC 用于药物中挥发性杂质的
检查。如药物中有机溶剂残留量测定。
检查方法同HPLC。
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二、化学法
利用药物与杂质在化学性质上的
差异进行检查。如阿司匹林中水杨
酸的检查。
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例. 在药物的杂质检查中，其限量一
般不超过百万分之十的是（ ）
A. 氯化物
B. 硫酸盐
C. 醋酸盐
D. 砷盐
E. 淀粉
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药物杂质检查—小结
知识点
1.杂质定义、
来源、分类
2.药物杂质检
查意义
3.药物杂质检
查内容
能力点
1.掌握杂质检查方
法
2.对药品杂质检查
做出正确判断
3.掌握药品杂质检
查注意事项
第三章
药物杂质检查
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学习目标
知识目标
技能目标
理解药物杂质
定义及来源
了解药物杂质
检查意义
• 会进行杂质限量
检查计算
• 会进行药物杂质
检查方法
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第三章
药物杂质检查
药学系 张宜凡
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第一节 概
一.
述
药物的杂质（impurities）
是指药物中存在的①无治疗作用或
②影响药物的稳定性和疗效, ③对人体
健康有害的微量物质.
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二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
2. 贮藏过程中产生
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三、杂质的分类
1.按来源： 一般杂质和特殊杂质
2.按性质：信号杂质和有害性杂质
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药物中的杂质按来源分为
1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、
铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、
易炭化物、炽灼残渣等。
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2. 特殊杂质：指某一个或某一类药
物的生产或贮藏过程中引入的杂质。
如：阿司匹林中的游离水杨酸
异烟肼中的游离肼
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第二节 药物的杂质检查法
一、杂质限量
指药物中允许杂质存在的最大
量，通常用百分之几或百万分之几
（ppm）来表示
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二、药物的杂质检查法
1. 对照法
限量检查法
特点：不需知道杂质的准确含量
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三、 杂质限量的计算
杂质限量
允许杂质存在的最大量
供试品量
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杂质限量
标准溶液体积 标准溶液浓度
L
供试品量
V c
100%
S
Lppm
V c
S
10
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第三节 一般杂质检查
一、氯化物检查法
（一）检查的意义：考察药品的纯杂程度，
为“信号杂质” 。
（二）原理 对照法
HNO3
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
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二、硫酸盐检查法
（一）原理 对照法
2
药物：SO 4
BaCl2
BaSO4白色浑浊
HCl
对照：K 2 SO（
BaCl2
BaSO4白色浑浊
4 c、V）
HCl
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三、铁盐检查法
硫氰酸盐法 ChP、USP
硫氰酸铁
（一） 原理 对照法
过硫酸铵
o
3
Fe 2
Fe
HCl
3 红色
药物：
6SCN
Fe
SCN
3
6
Fe
3
对照：Fe
c、V 6SCN
FeSCN6 红色
HCl
硫氰酸
铵
3
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四、重金属检查法
•重金属定义：在实验条件下能与硫代
乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，
如Ag、Pb、Hg、Cu、Sn、Zn等
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第一法 硫代乙酰胺法
（一）原理 对照法
CH3CSNH2 H 2O
CH3CONH2 H 2S
pH3.5
药物：Pb
2
H 2S
PbS黄色～棕黑色
pH3.5
对照：PbNO3 c、V H 2S
PbS黄色～棕黑色
pH3.5
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
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五、砷盐检查法
（一）古蔡法
ChP、BP
（二）Ag-DDC法
ChP、USP
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（一）古蔡法 原理 对照法
Zn HCl H 2
3
AsO3
AsH3
遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑，
与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的
砷斑比较
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（二）注意事项
（1）平行原则
（2）醋酸铅棉花的作用：吸收硫化氢。
消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰
醋酸铅棉花60mg装管高度60～80mm。
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一般杂质的检查
(二) Ag-DDC法
(二乙基二硫代氨基甲酸银法)
silver Cdiethyldithiocarbamate
S
2H 5
N
C 2H 5
C
Ag
S
用途：砷盐限量检查、微量砷盐含量测定.
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一般杂质的检查
（二） Ag-DDC法的特点
砷
盐
检
查
法
a 灵敏度高 0.5 gAs/30ml
b 可仪器测定,还可定量
c Sb干扰小
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第三节 特殊杂质检查
• 特殊杂质检查主要根据药物与杂
质的理化性质差异来进行。
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一、物理法
利用药物和杂质在颜色、溶解行
为、旋光性质、对光吸收选择性等物
理性质上的差异，检查杂质是否符合
限量规定
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（一）臭味及挥发性的差异
•
利用药物与杂质在挥发性、臭
味等方面的差异进行检查。
ChP（2000） 麻醉乙醚中异臭的检查
取本品 10ml，置瓷蒸发皿中，使自
然挥发，挥散完毕后，不得有异臭。
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（二） 颜色的差异
ChP（2005） 盐酸阿扑吗啡
[检查] 分解产物
取本品 0.10g，加
无水氧化物的乙醚 5ml，振摇后，乙
醚液只许显极淡的红色。
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（三）溶解行为的差异
利用药物与杂质在溶解性方面的差
异进行检查。如葡萄糖中糊精的检查。
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（四）旋光性质的差异
ChP（2005） 硫酸阿托品
[检查] 莨菪碱
取本品，按干燥品计
算，加水制成每 1ml 中含 50mg 的溶
液，依法测定（附录 Ⅵ E），旋光度
不得过 –0.40°。
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（五）对光吸收性质的差异——
分光光度法
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1. 紫外分光光度法
利用药物与杂质在紫外吸收光
谱方面的差异进行检查。
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2. IR
用于药物中无效或低效晶型的
检查。利用药物与杂质有特征峰差
异进行检查。如甲苯咪唑中A晶型的
检查、无味氯霉素混悬剂中A晶型的
检查。
X—射线粉末衍射法
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3. 原子吸收分光光度法
主要用于金属元素的检查，具
有灵敏度高、选择性好等优点。如
肝素钠中钾盐的检查。
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（六）吸附或分配性质的差异—色谱
法
1. TLC
（1）杂质对照品法
（2）高低浓度对比法
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（3）参比杂质对照品法
选用可能存
在的某种物质作为杂质对照品。
（4）选用质量符合规定的与供试品
相同的药物作为杂质对照品。
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2．纸色谱
用于极性较大药物中杂质的检
查或放射性药物注射液（或溶液）
中放射化学杂质的检查。如地高辛
中洋地黄毒苷的检查。
缺点：展开时间长，斑点扩散，
不能用强酸等腐蚀性显色剂
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3．HPLC
（1）内标法加校正因子测定供试品中
某个杂质的含量
准确测定杂质含量
方法
内标物+杂质对照品→对照溶液，
进样，测定，计算校正因子
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4．GC 用于药物中挥发性杂质的
检查。如药物中有机溶剂残留量测定。
检查方法同HPLC。
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二、化学法
利用药物与杂质在化学性质上的
差异进行检查。如阿司匹林中水杨
酸的检查。
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例. 在药物的杂质检查中，其限量一
般不超过百万分之十的是（ ）
A. 氯化物
B. 硫酸盐
C. 醋酸盐
D. 砷盐
E. 淀粉
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药物杂质检查—小结
知识点
1.杂质定义、
来源、分类
2.药物杂质检
查意义
3.药物杂质检
查内容
能力点
1.掌握杂质检查方
法
2.对药品杂质检查
做出正确判断
3.掌握药品杂质检
查注意事项