第五章 药物的杂质检查 主要内容 杂质的概念、来源、分类 杂质的限量检查 一般杂质的检查 重金属的检查 砷盐的检查 特殊杂质的检查方法 第一节 概述 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或 影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的 物质。 杂质检查是控制药物杂质，确保安全、有效用 药，保证药品质量的重要措施。药物中的杂质是药 物纯度的一个重要方面，所以药物的杂质检查又叫 纯度检查。 一、杂质的来源与种类 （一）杂质的来源 1．生产过程中引入的杂质 2．贮藏过程中引入的杂质 （二）杂质的种类 1．按作用特点分类 （1）影响药物稳定性的杂质。 （2）有害杂质。 （3）信号杂质。 2.按杂质的产生与存在的特点分类 （1）一般杂质 （2）特殊杂质 二、杂质的限量检查 药物中的杂质是药物中不可避免的物质。完全除 去药物中的杂质，既不可能也没必要。 对于药物中可能存在的杂质允许有一定限量。 所谓杂质限量，即指药物中杂质的最大允许量，通 常用百分之几或百万分之几来表示。杂质限量检查 就是检查杂质是否超过最大允许量。 杂质的限量既要保证药物的质量，又要兼顾可 行性。 药物的杂质检查方法按方法不同可分为三种： （一）对照法 对照法是取一定量待检杂质对照品溶液与 一定量供试品溶液在相同条件下处理后比较结果， 以确定杂质的含量是否超过杂质对照液的量(限 量)。 杂质的限量 杂质最大允许量 对照液浓度 对照液体积 100% 100% 供试品量 供试品量 L c V 100 % S （二）灵敏度法 灵敏度法是在检测的条件下，以待检杂 质反应的灵敏度作为该杂质的最大允许量。 （三）比较法 本法系指取供试品一定量依法检查，测 得待检杂质的吸光度或旋光度等指标不得 超过规定的值。 第二节 一般杂质的检查方法 一、重金属检查法 重金属系指在一定的条件下，能与硫代乙酰胺 （CH3CSNH2）试液或Na2S试液作用而显色的 金属杂质。 （一）第一法（硫代乙酰胺法） 本法适用于无需有机破坏，在酸性条件下可溶 解的、无色的药物的重金属检查。 1．原理 PH 3.5 CH3CSNH2 H2O CH3CONH2 H2 S 3.5 H 2 S
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第五章 药物的杂质检查 主要内容 杂质的概念、来源、分类 杂质的限量检查 一般杂质的检查 重金属的检查 砷盐的检查 特殊杂质的检查方法 第一节 概述 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或 影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的 物质。 杂质检查是控制药物杂质，确保安全、有效用 药，保证药品质量的重要措施。药物中的杂质是药 物纯度的一个重要方面，所以药物的杂质检查又叫 纯度检查。 一、杂质的来源与种类 （一）杂质的来源 1．生产过程中引入的杂质 2．贮藏过程中引入的杂质 （二）杂质的种类 1．按作用特点分类 （1）影响药物稳定性的杂质。 （2）有害杂质。 （3）信号杂质。 2.按杂质的产生与存在的特点分类 （1）一般杂质 （2）特殊杂质 二、杂质的限量检查 药物中的杂质是药物中不可避免的物质。完全除 去药物中的杂质，既不可能也没必要。 对于药物中可能存在的杂质允许有一定限量。 所谓杂质限量，即指药物中杂质的最大允许量，通 常用百分之几或百万分之几来表示。杂质限量检查 就是检查杂质是否超过最大允许量。 杂质的限量既要保证药物的质量，又要兼顾可 行性。 药物的杂质检查方法按方法不同可分为三种： （一）对照法 对照法是取一定量待检杂质对照品溶液与 一定量供试品溶液在相同条件下处理后比较结果， 以确定杂质的含量是否超过杂质对照液的量(限 量)。 杂质的限量 杂质最大允许量 对照液浓度 对照液体积 100% 100% 供试品量 供试品量 L c V 100 % S （二）灵敏度法 灵敏度法是在检测的条件下，以待检杂 质反应的灵敏度作为该杂质的最大允许量。 （三）比较法 本法系指取供试品一定量依法检查，测 得待检杂质的吸光度或旋光度等指标不得 超过规定的值。 第二节 一般杂质的检查方法 一、重金属检查法 重金属系指在一定的条件下，能与硫代乙酰胺 （CH3CSNH2）试液或Na2S试液作用而显色的 金属杂质。 （一）第一法（硫代乙酰胺法） 本法适用于无需有机破坏，在酸性条件下可溶 解的、无色的药物的重金属检查。 1．原理 PH 3.5 CH3CSNH2 H2O CH3CONH2 H2 S 3.5 H 2 S Pb2 PH PbS 2H • （二）第二法（炽灼破坏后检查重金属） • 本法适用于含芳香环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机 药物的重金属检查。先炽灼破坏有机结构，得到重金属盐或氧 化物残渣，然后同第一法检查。炽灼温度为500～600℃。 • （三）第三法（硫化钠法） • 本法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。 在氢氧化钠碱性条件下加硫化钠试液（显色剂），比色，检查 重金属。 • （四）第四法（微孔滤膜法） • 本法适用于含2～5g重金属杂质及有色供试液的检查。因 重金属限量低，用纳氏比色管难以观察比较，改用此法，重金 属硫化物沉淀富集于滤膜上，比较其色斑，以提高检测的灵敏 度。 二、砷盐检查法 《中国药典》（2005年版）采用古蔡法和二乙基二 硫代氨基甲酸银法。 （一）古蔡法 1．原理 利用金属锌与酸作用产生新生态氢，与供试 品中微量亚砷酸盐反应生成具有挥发性的砷化氢， 遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，与同等条 件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断 供试品中的砷盐是否超过限量。 As3 3Zn 3H 3Zn2 AsH3 AsO33 3Zn 9H 3Zn2 H 2O AsH3 AsO43 4Zn 11H 4Zn2 4H2O AsH3 砷化氢与溴化汞试纸反应，生成砷斑的反应如下： AsH3 2HgBr2 2HBr AsH (HgBr)2 （黄色） AsH3 3HgBr2 3HBr AsH (HgBr)3 （棕色） （二）二乙基二硫代氨基甲酸银法 1．原理 利用金属锌与酸作用产生新生态氢，与供试 品中微量亚砷酸盐反应生成具有挥发性的砷化氢， 砷化氢还原二乙基二硫代氨基甲酸银，生成红色 的胶态银，与同一条件下一定量标准砷溶液所产 生的色度进行目视颜色深浅的比较或比较510nm 波长处吸光度大小，以判断供试品中的砷盐是否 超过限量。 第三节 特殊杂质的检查方法 药物中的特殊杂质一般是该药物在生产和储 存过程中引入的原料、副产物、中间体、分解产 物等有机物质，此类杂质的检查方法主要是利用 其与药物在物理、化学、生物学等方面的性质差 异来进行的，方法的专属性很关键。 一、利用药物与杂质在物理性质方面的差异 （一）臭味及挥发性的差异 利用药物中的某些杂质有独特的臭味，判断 杂质的存在。如乙醇中的杂醇油，系将乙醇滴无 臭清洁的滤纸上，待乙醇挥发后，不应遗留有杂 醇油的异臭。 （二）颜色的差异 药物无色，而其分解产物或其他杂质有色，则 可利用颜色差异来控制杂质的量。 （三）溶解度的差异 利用药物与杂质在规定的溶剂中溶解行为的 差异，通过药物在规定溶液中的澄清度检查来判 断不溶性杂质的量是否超过限量。如葡萄糖中的 糊精的检查，利用葡萄糖可溶于热乙醇，而糊精 溶解度小，取葡萄糖1.0g，加90%乙醇30ml，置 水浴加热回流约10min，溶液应澄清。 （四）旋光性质的差异 利用药物与杂质之间具有不同的旋光性而进 行检查。如硫酸阿托品应是外消旋体，无旋光性， 当其中混有莨菪碱后，产生左旋，故《中国药典》 (2005年版)规定，硫酸阿托品溶液(50mg/m1)的 旋光度不得超过－0.40°，以控制莨菪碱的量。 （五）光吸收性质的差异 药物与杂质结构的差异常会造成两者光吸收的差异，据此可 用来控制杂质的限量。常用的光吸收性质差异有以下几种： 1.紫外光吸收性质差异 当在某波长处杂质有吸收而药物无吸收时，则可控制该波长 处的吸光度大小来控制杂质的量，例如，检查肾上腺素中 的酮体，酮体在310nm波长处有吸收，而肾上腺素没有吸 收故《中国药典》（2005年版）要求肾上腺素的盐酸 （9→2000）溶液（2mg/m1）在310nm处的吸光度不得 超过0.05，以此控制肾上腺素中酮体的限量。 2.原子吸收分光光度法 本法主要用于金属元素的测定。用于杂质限量检查时，取供 试品，按规定配制成供试溶液；分成等量的2份，其中一 份加入限度量的待检元素溶液，制成对照溶液。先将对照 溶液喷入火焰，调节仪器使具有合适的读数；在相同条件 下测定供试溶液，记录其读数b。b相当于供试溶液中待检 元素的含量，（a－b）相当于对照溶液中按限量加入的待 检元素的量。当b＜（a－b）时，供试品中所含杂质元素 符合规定；当b＞（a－b）时，供试品中所含杂质元素超 过限量为不合格。《中国药典》(2005年版)采用本法检查 碳酸锂中钾和钠盐，以及肝素钠中钾盐的量。 3.红外分光光度法 某些多晶型药物由于其晶型结构不同，某些化学键的 键长、键角等发生不同程度的变化，可导致红外吸收光谱 中的某些特征带的频率、峰形和强度出现显著差异。因此 用红外分光光度法检查药品中低效(或无效)晶型。如《中 国药典》(2005年版)用本法检查甲苯咪唑中A晶型。由于 在640cm处A晶型有强吸收，C晶型的吸收很弱；在662cm 处A晶型的吸收很弱，而C晶型有较强吸收。因此，供试品 中若含有A晶型，在此二波数处吸收值的比值会发生改变。 二、利用药物与杂质在化学性质方面的差异 （一）酸碱性的差异 利用药物与杂质酸碱性的差异进行检查。 如苯巴比妥中检查巴比妥酸（制造过程中 的中间体）及其他酸性物质，即利用它们 的酸性比巴比妥强，将供试品加水煮热后， 滤液加甲基橙指示液，不得显红色为合格。 （二）氧化还原性差异 利用药物和杂质的氧化性或还原性的不同来进 行杂质检查。如检查氯化钠中的碘化物，于供试 品中加入新配制的淀粉混合液[内含硫酸溶液 （0.025mol/L）及亚硝酸钠试液]湿润，置日光下 观察，若含碘化物则被亚硝酸钠氧化析出碘而与 淀粉显蓝色。规定5分钟内不得显蓝色痕迹，以控 制碘化物的限量。 （三）杂质与一定试剂产生沉淀 利用药物中存在的杂质能与一定的试剂产生沉淀反应 来检查杂质的方法。如氯化钠中检查钡盐。 （四）杂质与一定试剂产生颜色 利用杂质与一定的试剂产生颜色的反应来检查杂质， 根据限量要求，可规定一定反应条件下不得产生某种颜色， 或与杂质对照品在相同条件下呈现的颜色进行目视比色， 也可用分光光度法测定反应液的吸收度。如检查盐酸吗啡 水的罂栗碱，取本品一定量加水溶解后，加稀盐酸及三氯 化铁试液，不得显红色。 （五）杂质与一定试剂产生气体 药物中如含硫化物，利用其在酸性条件下放 出硫化氢气体，与醋酸铅试纸作用，形成棕黑色 硫斑，与一定量标准硫化钠溶液在相同条件下所 显标准硫斑比较，来确定硫化物限量；又如药物 中含氨或铵盐，在碱性条件下加热，则释放出氨， 用石蕊试纸检视，或加碱性碘化汞钾试液显色， 与一定量标准氯化铵溶液用同法处理后比较。