Antibiotikaresistens

Christian G. Giske , ÖL/Docent Thomas Tängdén, Specialistläkare/Med Dr Karolinska Universitetssjukhuset/ Akademiska sjukhuset 13 mars 2013

Historik: från Fleming till bad bugs need drugs

Vad krävs för att vi skall få resistensdata?

     En odling (ställningstagande kliniker) En resistensbestämning (ställningstagande laboratorium) Ett datasystem som kan ge sammanställningar En sammanställning efter alla konstens regler  Upprepade isolat från samma patient  Alla isolat resistensbestäms inte mot samtliga medel (tvåstegsraket) En rimlig tolkning av data

Bakterie

 Tre attackpunkter:  Cellvägg  Ribosomer (proteinsyntes)  Kromosom (DNA syntes)

4

Avdödning av bakterier Antibiotikakoncentration Bakteriens känslighet Känslig (S) Intermediär känslig (I) Resistent (R) 5

Hur väljer man antibiotika empirisk?

Kunskap om infektionstyp Kunskap om vanliga bakterier vid olika infektioner Kunskap om vilka antibiotika bakterier vid aktuell institution oftast är känsliga för

Vad är antibiotikaresistens?

    Olika perspektiv   Kliniker Molekylärbiolog/forskare  Bakteriolog Klinisk: hög sannolikhet för terapisvikt Molekylärbiologisk: frånvaro av resistensgener Bakteriologisk: tillhör ej normalpopulationen Normalpopulationen slutar

Vilka typer av resistens finns?

   Medfödd resistens/naturlig resistens  Enterokocker och cefalosporiner – penicillinbindande proteiner Mutationer i kromosomala gener  Gramnegativa stavar och kinoloner – mutationer i target Överförbar resistens   Stafylokocker och meticillinresistens – MRSA

E. coli

och cefalosporinresistens – ESBL

Hur uppkommer resistens?

1.

Selektionstryck

2.

- Tarmbakterier och kinoloner - Tarmbakterier och betalaktamaser

Selektion av resistens (I)

Selektion av resistens (II)

Patientfall 1

 52 årig man med uretrastriktur. RIKar sig. Upprepade episoder med pyelonefrit/urosepsis. Växt E. coli med normal känslighet. Diskussion om suprapubiskateter. Står på profylax med Ciprofloxacin sedan 6 månader, 500 mg x 1.    Inkommer högfebril med flanksmärta vänster sida och kräkningar. BT 80 systoliskt. Puls 120/min. CRP 236, lpk 22. Ful u-sticka. Insättes på Tazocin + gentamicin Christian G. Giske 10 september 2010

12

Patientfall 1 forts

 Förbättras på insatt behandling        Växt ESBL-producerande E. coli i blod och urin Kinoloner R Trimetoprim R Cefalosporiner R Piperacillin/tazobactam R Gentamicin, tobramycin S Meropenem, imipenem, ertapenem S   Recidiv med samma stam x 3 inom 12 månader. Vid sista tillfället: ertapenem I.

Christian G. Giske 10 september 2010

13

Vad vet vi egentligen om selektion?

     Cefalosporiner och kinoloner selekterar för ESBL Bredspektrum penicilliner och perorala cefalosporiner (samt möjligen e.g. makrolider) selekterar för penicillinresistens Det mesta selekterar för enterokocker… Ett flertal preparat kan sannolikt selektera för MRSA, beroende på stammens resistensprofil Men:  Kunskapsbristen är stor (hur går det till?)  Antibiotikainterventioner är ofta svårtolkade  Vi vet inte tillräckligt om vilka faktorer som underlättar för kolonisation med resistenta stammar  Oftast innebär selektion att resistens redan finns i individens flora, men får en mer dominant roll

Resistensutveckling – två drivande faktorer

   Antibiotikaanvändning Spridning av bakteriestammar Båda faktorer verkar oftast samtidigt

Anmälningspliktig resistens i Sverige

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 ESBL MRSA VRE PNSP

Resistensmekanismer Gramnegativ cellvägg

Antibiotikamolekyl Porinkanal Yttermembran Periplasmatiska rummet med peptidoglykan Betalaktamas Cytoplasmamembran

Effluxpump

PBP Ribosom, DNA gyras…

Meticillinresistenta S. aureus

      Staphylococcal cassette chromosome (SCC)

mec

(20-70 kb)

mecA

: PBP2a – ändrat affinitet för alla betalaktamer

mecC

är en nyligen beskriven alternativ gen som kodar för MRSA Cassette chromosome recombinase (

ccr

): kodar för gener som ansvarar för mobilitet av SCC

mec

Ganska sällsynt att stammar förvärvar SCC av stammar som redan blivit MRSA

mec

– vanligast är klonal spridning Samhällsförvärvad MRSA allt vanligare – ofta känsliga för övriga antibiotika

EARS-Net 2011: MRSA

Glykopeptidresistens

    Höggradig plasmid buren vankomycinresistens:

vanA

,

vanB

Medfödd vankomycinresistens (ej VRE):

vanC

Gemensamt: kodar för enzymer som ändrar D-Ala till D-Lac eller –Ser VISA: förtjockning av cellväggen som ger låggradig resistens

EARS-Net 2011: VRE

Patientfall 2

 Pigg 72 årig pensionär som bor i Spanien under vinterhalvåret. Prostataförstoring, KAD och tidigare UVI x flera. Växt E. coli och K. pneumoniae känsliga för kinoloner.

 Söker pga feber och frossa sedan 1 dygn. Enstaka kräkningar. KAD byttes 3 dagar.

 Temp 39,3. BT 105/55. Puls 110/min. Dunköm höger njure.  CRP 50, lpk 22, Krea 140. U-sticka: lpk 500, positiv nitrit  Empirisk antibiotikabehandling?

Patientfall 2 forts

  Inlägges med Tazocin + engångsdos gentamicin Förbättras på insatt behandling         Växt av ESBL-producerande E. coli Kinoloner R Trimetoprim R Cefalosporiner R Piperacillin/tazobactam S Gentamicin/tobramycin R Amikacin S Karbapenemer S Christian G. Giske 10 september 2010

23

ESBL

     Resistens mot cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim Förekomst Sverige: c:a 3% av blododlingar med

E. coli

,

K. pneumoniae

och

P. mirabilis

ESBL är förknippad med högre dödlighet, sjuklighet och kostnader för sjukhusen Anmälningspliktigt i Sverige sedan februari 2007 Den vanligaste anmälningspliktiga resistensen (5679 fall i 2011, 3 ggr vanligare än MRSA som är nummer 2)

Vilka betalaktamantibiotika används vid behandling av gramnegativa infektioner?

Aminopenicilliner 1:a generationens cefalosporiner 2:a generationens cefalosporiner 3:e generationens cefalosporiner 4:e generationens cefalosporiner Karbapenemer ”

Extended-spectrum

”

betalaktamer

Definition av ESBL Betalaktamas Penicillinaser Cefalosporinaser Karbapenemaser Beteckning TEM-1, SHV-1 Hämmas av Klavulansyra CTX-M, TEM/SHV-ESBL Klavulansyra Kromosomal AmpC Plasmidmedierad AmpC Kloxacillin Metallobetalaktamaser KPC OXA-karbapenemaser Dipikolinsyra Borsyra Ingen hämmare Klassificering Ej ESBL ESBL A Ej ESBL ESBL M ESBL CARBA

EARS-Net 2011: E. coli med ESBL-resistens

EARS-Net 2011: K. pneumoniae med ESBL-resistens

Karbapenemresistenta K. pneumoniae 2011

ESBL CARBA i Europa infektionstyper – samtliga

Behandlingsalternativ – urinvägsinfektioner

40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 Mecillinam Trimetoprim Nitrof urantoin Fosf omycin Ciprof loxacin

Perorala antibiotika

Titelman et al.

APMIS 2011.

Patientfall 3

 Man 63 år. Bosatt i Chile, på semester hos vänner i Sverige.

 Inkommer med hög feber, purulent hosta och thoraxsmärta. BT 120/80, puls 110, saturation 87%, AF 28/min.  CRP 189, lpk 24. Lobär pneumoni hö mellanlob.

 Inlägges med Bensyl-pc 1,2 g x 3. MRSA-screenas.

Christian G. Giske 10 september 2010

32

Patientfall 3 forts

 Efter 2 dagar status quo   Växt pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin MIC värdet 0,5 mg/L   Byte till Claforan Hem efter ytterligare 2 dagar med Amimox Christian G. Giske 10 september 2010

33

Pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet

   Mosaikgener (rekombination med gener från alfastreptokocker) som ger olika typer av betalaktamresistens Höggradig penicillinresistens (≥ 2 mg/L): ovanligt Penicillin I (0.125-1 mg/L): runt 5% av pneumokocker  Icke invasiva infektioner: amoxicillinkänsliga  Invasiva infektioner: cefotaxim eller benzylpenicillin i högdos

EARS-Net 2011: S. pneumoniae, penicillin R+I

Hur snabbt kan vi påvisa resistens?

       Dygnet har 24 timmar, inte 8….

Fenotypiska metoder kan utnyttjas bättre än i nuläget – arbete pågår med att korta ned avläsningstiden Tiden för artbestämning har gått ned, men kan fortfarande optimeras Molekylärbiologi  Hittills svårt – mycket komplex bild med många resistensmekanismer (och vissa gener uttrycks inte)  Enklare att påvisa resistens än känslighet Proteonomik  Masspektrofotometri kan visa sig lösa en del av problemen man har sett med molekylära metoder Hur kan vi intressera kliniker för labsvar mitt i natten?

Hur får vi till en ordning där landstingen betalar för utökade öppettider på laboratoriet

Vad bör göras för att minimera resistensutvecklingen?

     Följa alla vårdhygienrutiner Följa nationella rekommendationer om val av antibiotika  Undvika onödigt bred behandling Endast ge antibiotika vid adekvat indikation Dosera korrekt    Kort behandlingstid Tillräckligt hög dos Tillräckligt många doser per dygn Undvika att behandla med preparat som ger hög risk för resistensutveckling

Antibiotikaförbrukning vs resistens

H. Goossens Lancet 2005; 365: 579

–87