Transcript Neuroendocrine Tumors (NETs) new2

‫גידולים נוירואנדוקריניים‬
‫יוליה מלמד‬
‫• מקורם בתאים ממקור אפיתליאלי שרכשו במהלך ההתפתחות‬
‫תכונות אנדוקריניות (למשל‪ -‬הפרשת גסטרין‪ ,‬היסטמין‪VIP ,‬‬
‫ועוד)‪.‬‬
‫• המשותף בין כל הגידולים הנכללים תחת הכותרת הוא יכולתם‬
‫של תאי הגידול ותאי המקור של הגידול לייצר הורמונים‪ ,‬לאגור‬
‫אותם בגרנולות ולהפרישם‪.‬‬
‫• הם פזורים לכל אורך מערכת הנשימה והעיכול ונדירים יותר אך‬
‫קיימים גם בכליות ובשחלות‪.‬‬
-‫ ל‬1.09-5.25 ‫• גידולים אלה הינם נדירים עם הופעה של‬
Pathology, ‫ (לפי‬2004 ‫ עד‬1979 ‫ בין השנים‬100,000
classification, and grading of neuroendocrine tumors arising in the
)digestive system, UpToDate 2013
‫• אחוזים קצת יותר גבוהים בנשים‬
‫• מרקרים‪ :‬כרומוגרנין‪ ,NSE ,‬סינפטופיזין‬
‫• התנהגות ביולוגית‪:‬‬
‫‪ .1‬בד"כ גדלים לאט‬
‫‪ .2‬בעלי יכולת הפרשה של חומרים בעלי פעילות ביולוגית‬
‫‪ .3‬בעלי ריכוז גבוה של רצפטורים לסומטוסטטין‬
‫‪ .4‬רק פריצת גבולות האיבר וגרורות מגדירים ממאירות‬
‫• התמיינות תאי הגידול‪ :‬גבוהה‪ ,‬בינונית‪ ,‬נמוכה‬
‫• איבר המקור‪ :‬לבלב‪ ,‬תריסריון‪ ,‬קיבה וכו'‬
‫• סנדרום‪/‬הפרשה מלווים‪ :‬קרצינואיד‪ ,‬אינסולין‪,‬‬
‫גלוקגון וכו'‬
‫• השינוי המולקולרי הנפוץ הוא בלוקוס של ‪10-( MEN1‬‬
‫‪ )45%‬על כרומוזום ‪ 11q13‬ומתילציות באתרים שונים‬
‫בגנום (‪)40-87%‬‬
‫• תועדו מעט מאוד גידולים עם שינויים ב‪P53( TSG‬‬
‫למשל) או אונקוגנים (‪ RAS‬למשל) מוכרים‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫הנפוצה ביותר הינה ‪ -MEN1‬תסמונת אוטוזומלית‬
‫דומיננטית המכילה בתוכה מגוון רחב של נאופלסיות‬
‫אנדוקריניות‪:‬‬
‫‪)95-100%( Hyperparathyroidsm‬‬
‫‪)80-100%( PETs‬‬
‫‪)54-80%( Pitutary adenomas‬‬
‫‪)27-30%(Adrenal adenomas‬‬
‫ופחות נפוצים‪ -‬תימוס‪ ,‬קיבה‪ ,‬עור וכו'‬
1. Carcinoid Syndrome
2. Zollinger-Ellison syndrome
3. Insulinoma
4. Glucagonoma
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫חומרים מופרשים‪,Motilin ,Serotonin :‬‬
‫‪ histamine‬ועוד‬
‫סמפטומים‪ :‬שלשול‪ ,‬אודם והסמקה‪ ,‬כאבים‪,‬‬
‫אסתמה‪ ,‬מחלות לב‬
‫מיקום שכיח‪ :‬מעי דק‬
‫גרורות‪ :‬לכבד‪ ,‬עצם‪ ,‬ריאות‬
‫לרוב מתגלים כממצא אקראי‬
‫• איסוף שתן למטבוליטים של סרוטונין‪5-HIAA -‬‬
‫(ערך תקין ‪ 2-8‬מ"ג ליממה)‬
‫• ‪ FP‬בתזונה עשירה בסרוטונין‬
‫• כרומוגרנין ‪ -A‬אינו ספציפי‬
‫• ‪ DD‬ל‪ CML :flushing‬עם הסטמין גבוה‪,‬‬
‫מנפאוזה‪ ,‬שתיית אלכוהול‪CCB ,‬‬
‫• במצבים אלה לא יהיה ‪ 5-HIAA‬גבוה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫סיבוך מסכן חיים!‬
‫שכיח בחולים סימפטומטיים קשים עם ‪5-HIAA‬‬
‫גבוה בשתן (מעל ‪ 200‬מ"ג ליום)‬
‫בד"כ אינו ספונטני (עקב סטרס‪ ,‬הרדמה כללית‪,‬‬
‫כימותרפיה)‬
‫החמרה בשלשול‪ ,‬ב‪ ,flushing‬טכיקרדיה ויל"ד‬
‫או ל"ד נמוך‬
‫יכול להיות סופני‬
:‫סימפטומטי‬
‫ תרופות לשלשול‬-‫שלשול‬
‫ הימנעות ממצבים שגורמים לכך‬-flushing
‫ ברונכודילאטורים‬-Wheezing
‫ דיורטיקה‬-Cardiac
Serotonin receptor antagonists
H2 & H1 receptor antagonists
•
•
•
•
•
•
•
‫• הטיפול המרפא היחיד הוא ניתוח!‬
‫• סוג הניתוח תלוי בגידול‬
‫• חומרים מופרשים‪Gastrin :‬‬
‫• סמפטומים‪ :‬כאב אפיגסטרי‪ ,‬שלשולים‪GERD ,‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫הפרשת יתר של גסטרין מתאי הגידול גורמת להפרשת‬
‫יתר של חומצה בקיבה‬
‫כמות רבה של חומצה בקיבה גורמת לכיבים פפטיים‬
‫(בעיקר בתריסריון) ושלשולים‬
‫מיקום נפוץ‪ :‬תריסריון‪ ,‬לבלב‬
‫‪ 60-90%‬ממאירות‬
‫גרורות‪ :‬לכבד‪ ,‬לימפה ועצם‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מתי נחשוד?‬
‫הרבה כיבים וללא נוכחות ‪H. pylori‬‬
‫כיבים במקום לא רגיל (חלקים מרוחקים של‬
‫התריסריון)‬
‫אסוציאציה ל‪( MEN1‬אישית‪/‬משפחתית)‬
‫כיבים מלווים בשלשולים רבים‬
)1000pg/ml>( ‫גסטרין גבוה בצום‬
PH<2
Hyperchlorhydria
,atrophic gastritis ,PPI ‫ נטילת‬:‫לשלול‬
pernicious anemia
•
•
•
•
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫סימפטומטי‪:‬‬
‫‪ -PPI‬יעיל בטוח ואפקטיבי‬
‫חוסמי ‪H2‬‬
‫בגלל ‪ PPI‬הרבה חולים לא מטופלים והתמותה‬
‫קשורה לגידול ולממאירות‬
‫ניתוח יעיל בחולים ללא גרורות וללא ‪MEN1‬‬
‫• באסוציאציה ל‪:MEN1‬‬
‫• טיפול ניתוחי של הוצאת מסה ניתנת למישוש או‬
‫הוצאה חלקית של הלבלב נכשל‬
‫• עד כה לא הוכח כי יש תועלת בניתוח ונראה כי‬
‫הטיפול הסימפטומטי יעיל יותר ואין הפחתה של‬
‫הגרורות בכבד‬
‫• חומרים מופרשים‪Insulin :‬‬
‫• סמפטומים‪ :‬היפוגליקמיה ובעקבותיה‪ -‬בלבול‪ ,‬כאבי‬
‫ראש‪ ,‬חוסר אוריינטציה‪ ,‬קשיי ראיה‪ ,‬קומה‬
‫• עודף קטכולאמינים שיגרמו להזעה‪ ,‬רעד ופלפיטציות‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫גידול של הלבלב שמקורו בתאי בטא מפרישי אינסולין‬
‫גיל הופעה ממוצע ‪40-50‬‬
‫בד"כ גידול קטן‪ ,‬בודד‬
‫‪ 5-15%‬ממאירות‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מתי נחשוד?‬
‫בכל חולה עם היפוגליקמיה‬
‫בייחוד בחולה עם הסטוריה משפחתית של ‪MEN1‬‬
‫נשים לב ל‪DD-‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫איך נאבחן?‬
‫אינסולין גבוה בדם בהיפוגליקמיה‬
‫מדידת רמות גלוקוז‪ ,c-peptide ,‬פרואינסולין בסרום‬
‫בצום של ‪ 72‬שעות‪ .‬מדידה תתבצע כל ‪ 4-8‬שעות‬
‫גלוקוז מתחת ל‪ )mg/dL( 40-‬יש להפסיק את הבדיקה‬
‫•‬
‫• בסימפטומים‪:‬‬
‫• להיפוגליקמיה יש לאכול ארוחות קטנות‬
‫• שימוש ב‪ diazoxide-‬שהוא חומר היפרגליקמי עם‬
‫פעילות נוגדת אינסולין‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫בגידול‪:‬‬
‫ניתוח!‬
‫‪ 75-100%‬ריפוי‬
‫בד"כ נעשה באופן לפרוסקופי ‪intrapancreatic‬‬
‫‪resection‬‬
‫• חומרים מופרשים‪Glucagon :‬‬
‫• סמפטומים‪ :‬דרמטיטיס ( ‪migratory necrolytic‬‬
‫‪ ,)erythema‬חוסר סבילות לגלוקוז‪ ,‬אנמיה‪ ,‬איבוד‬
‫משקל‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫הפרשת כמויות גדולות של גלוקגון‬
‫בד"כ גדולים בעת האבחנה (‪ 5-10‬ס"מ)‬
‫רובם בזנב הלבלב‬
‫‪ 50-80%‬עם גרורות בעת ההופעה‬
‫גרורות לכבד‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫רמות גבוהות של גלוקגון בפלסמה‬
‫נורמלי<‪150 pg/mL‬‬
‫מעל ‪ 1000‬אבחנתי‬
‫‪ 150-1000‬אפשרי‪ ,‬נשים לב ל‪ DD-‬לגלוקגון גבוה‬
‫בפלסמה‬
‫• לרוב יש גרורות בעת האבחנה לכן טיפול ניתוחי אינו‬
‫אופציה להביא להבראה‬
‫• בגידול גדול עם מחלה מתקדמת ניתן לעשות‬
‫‪surgical debulking‬‬
‫• ‪ Long acting somatostatine analoge‬משפר‬
‫סימפטומים עוריים‪ ,‬איבוד משקל‪ ,‬כאבים ושלשולים אך‬
‫לא משפיע על אי סבילות לגלוקוז‬
• References:
• Harrisons principles of internal medicine 18th edition
• NCCN guidelines 2.2014
• Multiple endocrine neoplasia type 1: Treatment by Andrew
Arnold, MD. UpToDate 2014
• Pathology, classification, and grading of
neuroendocrine tumors arising in the digestive
system, UpToDate 2013