•

Antimikrobás szerek

• 1. rész. Penicillinek, cefalosporinok, újabb béta laktámok, glikopeptidek Kecskeméti Valéria • Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Béta-laktám antibiotikumok

penicillinek carbapenemek kefalosporinok közös hatócsoport: hatásmechanizmus:

béta-laktám gyűrű sejtfal szintézis gátlás

hatás típus:

baktericid

antibakteriális hatás:

idő-függő

különböznek egymástól:

affinitásukban a kötőfehérjékhez béta-laktamáz stabilitásban hatásspektrumban farmakokinetikában költségben hasonlóak egymáshoz: - nem érnek el megfelelően magas intracelluláris koncentrációt az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia béta-laktamáz termelésen illetve kötőfehérje változáson alapszik viszonylag kevés mellékhatással rendelkeznek terhességben adhatók részleges keresztallergia van köztük részleges keresztrezisztencia szinergén hatást mutathatnak az aminoglikozidokkal

Penicillinek I.

Penicillin G és V, penamedillin (kristályos penicillin, illetve retard készítmények, Vegacillin, Maripen)

Gram-pozitív baktériumok ellen hatnak (elsősorban) - megtartották hatékonyságukat a Streptococcus pyogenes ellen, hatástalanok a staphylococcusokkal szemben, - a Streptococcus pneumoniaek kb fele (Magyarországon) kevésbé érzékeny vagy rezisztens penicillinnel szemben - a clostridiumok, spirochéták, Actinomyces spp. változatlanul érzékenyek - Neisseria gonorrheae 15-21% rezisztenssé vált Dozirozás - naponta többször ( rövid felezési idő) - erősen beszűkült vesefunkció esetén dóziscsökkentés szükséges - csak igen nagy dózisban adva érhető el megfelelően magas liquor koncentráció Mellékhatás - allergiás reakciók Indikációs területük: - A csoportú Streptococcus okozta infekciók (tonsillopharyngitis, erysipelas, toxikus shock syndroma), - penicillin érzékeny Streptococcus pneumoniae okozta pneumonia - lues, actinomycosis, Lyme-kór - anaerob streptococcus infekciók

Penicillinek II.

Aminopenicillinek

ampicillin, amoxicillin, bacampicillin (Ampicillin, Semicillin, Amoxicillin, Penglobe)

első szélesített spektrumu penicillinek: Gram-pozitívok mellett (enterococcusok!, Listeria monocytogenes) Gram-negatívok is: E.coli, H.influenzae, salmonellák, shigellák.

nagyarányú rezisztencia (béta-laktamáz termelés): E.coli, Moraxella catarrhalis, salminellák H.influenzae, az amoxicillin hatékonyabb a Streptococcus pneumoniae ellen, mint az ampicillin Mellékhatás: rush Indikációs terület: enyhe, középsúlyos légúti infekciók, húgyúti infekciók, B csoportú Streptococcus infekciók, enterococcus infekciók (súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva) Aminopenicillin+béta-laktamázgátló

ampicillin+sulbactam (Unasyn) , amoxicillin + clavulánsav (Augmentin, Aktil)

a béta-laktamáz gátló kivédi a béta-laktamáz roncsoló hatását, javítja az anaerob ellenes hatékonyságot, de lényegében nem szélesíti az aminopenicillin eredeti hatásspektrumát Indikációs terület: otthon szerzett légúti infekciók, hasi, kismedencei infekciók, húgyúti infekciók, cholecystitis

Penicillinek III.

Staphylococcus ellenes penicillin származékok oxacillin (Oxacillin, Prostaphlin), methicillin, nafcillin - stabilak a staphylococcusok által termelt béta-laktamázra -kb 20-ban a staphylococcusok rezisztensek (MRSA) Indikációs terület: staphylococcus infekciók Széles spektrumu penicillinek: carbenicillin, mezlocillin, piperacillin

(Pyopen, Baypen, Securopen, Pipril)

Hatásspektrum: Gram-negatív baktériumok (Pseudomonas aeruginose is) Béta-laktamáz instabilitásuk miatt sokat veszítettek aktivitásukból Indikációs terület: légúti, intraabdominális infekciókban (elsősorban kombinációkban)

Piperacillin+tazobactam (Tazocin)

béta-laktamáz stabil, szélesspektrumú antibiotikum Indikációs terület: súlyos légúti, hasi, húgyúti infekciók, nozokomiális infekciók

Kefalosporinok I.

Azonosságok

•

Hatásmechanizmus - sejtfal szintézis gátlás

•

Hatócsoport - béta-laktám gyűrű

•

Hatás típus - baktericid

•

Hatás - időfüggő Hasonlóságok Hatásspektrumban: nem hatnak az enterococcusokra, MRSA-ra, anaerobokra - nem metabolizálódnak - az elimináció fő útja a vese (kivétel cefoxitin) Farmakokinetikában:- intracellularisan nem érnek el hatékony koncentrációt (kivéve cefotaxim, cefoperazon) (kivétel cefoperazon, deftriaxon, cefamandol) Jelentősen csökkent vesefunkció esetén dóziscsökkentés lehetséges Rezisztencia mechanizmusokban: PBP változás, pemeabilitás változás, béta-laktamáz termelés Mellékhatásokban: allergiás reakciók, Antabus hatás, hypoprotrombinaemia cefamandok. Cefoperazon Különbségek: Farmakokinetikában, megoszlás, elimináció sebessége Költségekben Hatásspektrumban: generációk

•

az újabb generációk az előzőkhöz képest veszítenek Gram pozitív ellenes hatékonyságukból, ugyanakkor a Gram negatív spektrum szélesedik

A cefalosporinok előnyei

II. tábl.

Baktericidek Atoxikusak Staphylococcus-laktamáz bontásának ellenállnak Kevéssé allergizálnak Gram-negatív pálcák ellen fokozódó aktivitás és laktamáz-stabilitás Cefoxotin: aktív Bact. frag. ellen I. generáció II. generáció Gram-negatívok ellen nagyfokú aktivitás és laktamáz-stabilitás Pseudomonas ellen mérsékelt, vagy jó aktivitás III. generáció Kitűnő farmakokinetika: hosszabb kiürülési félidő jó szöveti penetráció

I. generációs kefalosporinok

(cefalexin-Pyassan, cefazolin-Toacef) Hatásspektrum: Staphylococcusok Streptococcusok E.coli

Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

•

a staphylococcusok béta-laktamázéjával szemben stabil

•

a nem penicillin érzékeny pneumococcusokra hatástalan

•

a Gram negatív baktériumok béta-laktamázéi hatástalanítják Indikációs terület:

•

cefalexin: - nem komplikált húgyúti infekciók - enyhe légúti infekciók

•

cefazolin: - steril, tiszta-kontaminált műtétek profilaxisa - enyhe, középsúlyos légúti infekciók - cellulitis

II. generációs kefalosporinok

(cefaclor -Ceclor, cefuroxim-axetil - Zinnat, cefuroxim - Zinacef, cefamandol - Mandofkef) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Gram negatív aerob bélbaktériumok

•

a stabilak a leggyakoribb béta-laktamázékkal szemben

•

a cefaclor Gram negatív bélbaktériumokkal szembeni aktivitása az I. generációénak megfelelő Mellékhatás:

•

cefamandol Indikációs terület: -hypoprothrombinaemia -alkohol intolerancia

•

otthon szerzett légúti infekciók

•

húgyúti infekciók

•

bőr, lágyrész infekciók (cellulitis)

•

cholecystitis, cholangitis Cefamycinek (cefoxitin-Mefoxim) Hatásspektrum: II. generációs kefalosporinok + anaerobok (Bacteroides fragilis is)

•

a Gram pozitív coccusokkal, Haemophilus influenzaevel szemben kevésbé hatékony, mint a II. generációs kefalosporinok Indikációs terület:

•

sebészeti intraabdominális infekciók

•

szülészeten, nőgyógyászati infekciók

•

„diabeteses láb”

III. generációs parenteralis kefalosporinok (

cefotaxim - Claforan, ceftriaxon - Rocephin, ceftazidim - Fortum, cetizoxim - Epocelin, cefoperazon - Cefobid) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Gram negatív pálcák

•

Staphylococcus ellenes aktivitásuk gyengébb, mint az I., II. generációs kefalosporinoknak

•

a cefotaxim és ceftriaxon hatékony a penicillin rezisztens pneumococcusokkal szemben is (kivéve meningitis)

•

a ceftazidimnek és cefoperazonnak kiemelkedő Pseudomonas aeruginosa ellenes hatékonysága van Mellékhatás:

•

cefoperazon: Indikációs terület: -hypoprothrombinaemia -alkohol intolerancia

•

primer peritonitis (cefotaxim)

•

sebészeti intraabdominális infekciók (anaerob ellenes szerrel kombinálva)

•

súlyos alsó légúti infekciók

•

súlyos komplikált, húgyúti infekciók

•

meningitis (cefotaxim, ceftriaxon)

•

gonorrhoea (cetriaxon)

•

Pseudomonas aeruginosa infekció (ceftazidim, cefoperazon, súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva)

III. generációs oralis kefalosporinok

(ceftibuten - Cedax, cefetamet pivoxil - Globocef) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Gram negatív bélbaktériumok

•

csak a penicillin érzékeny pneumococcusokkal szemben hatékony

•

egyes Serratia, Enterobacter, Morganella törzsek által termelt szélesített spektrumú béta-laktamázéval szemben is stabilak Indikációs terület:

•

légúti infekciók

•

húgyúti infekciók

A III. generációs cefalosporinok terápiás indikációi

IV.tábl.

Kórokozó Polirezisztens Gram-negatív bélbaktériumok Pseudomonas Vegyes fertőzések Betegség Pyelonephritis Meningitis Pneumonia Epeútfertőzés Gram-negatív szepszis endocarditis endocarditis Beteg Terhes Kora és újszülött Transzplantáltak Immunszupresszió onkológiai okból hematológiai Politrauma Fibrosis chron. Cystica Súlyos diabetes

Újabb béta.laktámok

Imipenem

:

Tienam

(Imipenem + cilatatin),

Meropenem

,

Ertapenem Aztreonam

Carbapenemek

imipenem, meropenem, ertapenem (imipenem+cilastatin=Tienam, Meronem)

Hatásspektrum: Gram+ és Gram- (beleértve Pseudomonas aeruginosa) és anaerobok - nem hatékony az MRSA-val szemben - nincs keresztrezisztencia a carbapenemek és a többi béta-laktám között a Gramnegatívok esetében Farmakokinetika: - az imipenemet a vesében levő dehidropeptidáz elbontja, ezt a cilastatin védi ki, a meropenem önmagában is stabil - a meropenem penetrációja jobb a központi idegrendszerbe Mellékhatás: - imipenem esetében convulsiók, különösen nagyobb dózisok esetén Indikációs terület: - súlyos, életveszélyes légúti, hasi, húgyúti infekciók - polimikróbás kórképek (pl. sebészi peritonitis) -meningitis (meropenem)

Monobactamok Aztreonam

Hatásspektrum: Gram negativ baktériumok Gram negativ coccusok Haemophilus influenzae, Pseudomonas (aminglikozidokra rezisztensekre is) Gram negatív bélbaktériumok

•

Gram pozitiv baktériumokraés anaerobokra nem hatékony Kinetika: csak im és iv hat. Magas szérum és szöveti szint. Vesén keresztül ürül Indikációs terület:

•

légúti infekciók

•

húgyúti infekciók

•

bőr-lágyrész fertőzések

•

hasi-kismedencei infekciók

•

posztopertativ fertőzések, szepszis

•

Glikopeptidek I.

(vancomycin - Vancocin, teicoplanin - Targocid)

Hatásmechanizmus - sejtfal szintézis gátlás - cytoplasma membrán károsítás - RNS szintézis gátlás

•

Hatás típus - baktericid

•

Hosszú poszt-antibiotikus hatás Hatásspektrum Staphylococcusok Streptococcusok Enterococcusok Corynebacterium Clostridiumok * a methicillin rezisztens staphylococcusokka szemben is hatékonyak * hatékonyak penicillin rezisztens Streptococcus pneumoniaeval szemben (menningitisben is) * enterococcusokra hatásuk bakteriosztatikus * a teicoplanin vancomycinre rezisztens enterococcusokkal szemben i hatékony lehet * staphylococcusokkal, enterococcusokkal szemben aminoglikozidokkal kombinálva szinergén hatásuk van

Glikopeptidek II.

(vancomycin - Vancocin, teicoplanin - Targocid) (folyt.)

• • • •

Farmakokinetika oralisan adva nem szívódik fel meningitisben bejut a liquorba vesén keresztül eliminálódik lassú elimináció, különösen a teicoplaninnál Dozírozás - beszűkült vesefunkció esetén dózis csökkentés szükséges (szérumszint!)