Transcript Nyelőcsőtumorok neoadjuváns kezelés
Slide 1
Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezelése
Onkológiai szempontok
Farkas Róbert
Pécsi Tudományegyetem ÁOK
Onkoterápiás Intézet
Slide 2
Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns
onkológiai kezelés
rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegek
adenocarcinoma és laphámcarcinoma
esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor
Nem operálható betegek
RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992
Wong et al. Cochrane Review, 2003
•
•
RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy)
jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val
Potenciálisan reszekálható
betegek
pontos stádium meghatározás után,
általános állapot figyelembevételével
neoadjuváns RT+ műtét
neoadjuváns KT+ műtét
neoadjuváns RKT+ műtét
definitív RKT
Slide 3
Neoadjuváns sugárkezelés
Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005
• randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg
• neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét
• 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT
(nem szignifikáns)
neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan
Slide 4
Neoadjuváns kemoterápia
Intergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998
• randomizált, fázis III, 467 beteg
• 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét
• R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs
szignifikáns különbség
MRC vizsgálat, Lancet 2002
• randomizált, fázis III, 802 beteg
• 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét
• R0 reszekció, 2 éves túlélés szignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után
• posztoperatív mortalitásban nincs különbség
De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva
Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006
• fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc.
• ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést
Slide 5
Neoadjuváns kemoterápia
Urschel et al, AJS, 2002
• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg)
• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)
• reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val
• lokális kontroll, túlélés vonatkozásában nincsen különbség
• preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban
Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006
• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg)
• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)
• reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen
különbség
• túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns
• toxicitás, preoperatív mortalitás kockázata nő
neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növeli
túlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű
Slide 6
Neoadjuváns radiokemoterápia
randomizált fázis III vizsgálatok
vizsgálat
szövettan
kezelés
beteg
szám
pCR
Le Price
planocc.
5FU/cisplatin+20Gy
műtét
Urba
planocc.
és
adenocc.
5FU/cisplatin/Vinb+45Gy
műtét
50
50
28
-
planocc.
cisplatin+37 Gy
műtét
143
138
20
-
adenocc.
5FU/cisplatin+40Gy
műtét
58
55
22
-
Bosset,
EORTC
Walsh
Burmeister
planocc.
és
adenocc
5FU/cisplatin+35Gy
műtét
41
45
10
-
128
128
15%
-
követés
(év)
3 éves
túlélés
szignifikáns
javulás
1,3
19%
14%
NS
5,6
32%
15%
P=0,07
4,6
33%
36%
NS
1,5
32%
6%
P=0,01
medián
túlélés 21
v 18
hónap
NS
Slide 7
Neoadjuváns radiokemoterápia
neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét
Fiorica et al., Gut, 2004
• 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg)
• downstaging, pCR signifikánsan javul
• 3 éves túlélés szignifikánsan jobb
• postoperatív mortalitást
szignifikánsan nő
• adenocc. esetén jobb eredmények (csak
2 vizsgálatban)
Kaklamanos et al, ASO 2003
• 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg)
• 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem
szignifikáns
• kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal
emelkedik
• adenocc. és planocc között nincsen
különbség
Urschel et al., AJS 2003
• 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg)
• R0 resectiok, pCR javul
• 3 éves túlélés javul (konkurrens séma
esetén szignifikáns)
• terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő
Greer et al, Surgery 2005
• 6 vizsgálat meta-analízise
• túlélés javul de nem szignifikánsan
neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető,
a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses
Slide 8
Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs.
definitív radiokemoterápia
Bedenne et al, ASCO 2002
• randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg
• 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd
•
műtét
5-FU/CDDP+15-20Gy
2 éves túlélésben nincsen szignifikáns különbség
Stahl et al., JCO 2005
• randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg
• 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd
•
•
•
•
műtét
25 Gy
lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio)
3 éves túlélésben nincs eltérés
a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi
karon
az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist
kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18%
csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?
Slide 9
Kezelési protokoll
szekvenciális vagy konkurrens
Urschel et al., AJS 2003
• 9 vizsgálat meta-analízis
• eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák
• 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns)
Wong et al., Cochrane Review 2006
• metaanalízis
• konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul
• szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott
konkurrens radiokemoterápia
Slide 10
Kezelési protokoll-sugárkezelés
Dózis
RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002)
• nem operálható esetben
• 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 Gy HDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR
brachyterápia
5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT
• túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás
• fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett
Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006
• 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise
• dózis emelésével pCR aránya növekszik
Frakcionálás
•
•
•
konvencionális : 1,8-2 Gy
hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több
komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 )
hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs
különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004)
Optimális dózis pontosan nem ismert,
konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.
Slide 11
Kezelési protokoll-sugárkezelés
kezelési céltérfogat:
primer tumor + biztonsági zóna +
nyirokrégiók
(UH, CT: 50%-os biztonság a nycs.
kimutatásában, PET: 15%-ban módosít)
MV energiájú külső besugárzás
CT alapú, 3D konformális besugárzás
Slide 12
Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk
Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006
•
meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok)
•
cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja
•
mitomycin-C nem javítja az eredményeket
•
cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001)
•
sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő
(Burmeister et al., Lancet 2005)
Slide 13
Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek
fázis I-II vizsgálatok
•
•
indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat)
docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini)
•
irinotecan/cisplatin+sugárkezelés
•
•
oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés
oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes)
•
VEGEF és EGFR inhibitorok
konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon
és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)
Slide 14
Mellékhatások, szövődmények
kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok
(Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise)
grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis,
oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia,
kreatinin szint emelkedés
kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után
(Burmeister,Kakklamanos, Urschel)
• preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség,
cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség)
dózis, protokoll hatása:
• magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások
aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002)
•
magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994)
•
gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát
veszi figyelembe)
Slide 15
Összefoglalás
• széles körben használt, standard kezelés
• legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns
radiokemoterápiával érhető el
• túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges
• mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata
javasolt:
35-45 Gy, 3D konformális besugárzás
konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia
• új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges
Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezelése
Onkológiai szempontok
Farkas Róbert
Pécsi Tudományegyetem ÁOK
Onkoterápiás Intézet
Slide 2
Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns
onkológiai kezelés
rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegek
adenocarcinoma és laphámcarcinoma
esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor
Nem operálható betegek
RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992
Wong et al. Cochrane Review, 2003
•
•
RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy)
jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val
Potenciálisan reszekálható
betegek
pontos stádium meghatározás után,
általános állapot figyelembevételével
neoadjuváns RT+ műtét
neoadjuváns KT+ műtét
neoadjuváns RKT+ műtét
definitív RKT
Slide 3
Neoadjuváns sugárkezelés
Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005
• randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg
• neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét
• 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT
(nem szignifikáns)
neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan
Slide 4
Neoadjuváns kemoterápia
Intergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998
• randomizált, fázis III, 467 beteg
• 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét
• R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs
szignifikáns különbség
MRC vizsgálat, Lancet 2002
• randomizált, fázis III, 802 beteg
• 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét
• R0 reszekció, 2 éves túlélés szignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után
• posztoperatív mortalitásban nincs különbség
De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva
Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006
• fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc.
• ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést
Slide 5
Neoadjuváns kemoterápia
Urschel et al, AJS, 2002
• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg)
• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)
• reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val
• lokális kontroll, túlélés vonatkozásában nincsen különbség
• preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban
Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006
• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg)
• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)
• reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen
különbség
• túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns
• toxicitás, preoperatív mortalitás kockázata nő
neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növeli
túlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű
Slide 6
Neoadjuváns radiokemoterápia
randomizált fázis III vizsgálatok
vizsgálat
szövettan
kezelés
beteg
szám
pCR
Le Price
planocc.
5FU/cisplatin+20Gy
műtét
Urba
planocc.
és
adenocc.
5FU/cisplatin/Vinb+45Gy
műtét
50
50
28
-
planocc.
cisplatin+37 Gy
műtét
143
138
20
-
adenocc.
5FU/cisplatin+40Gy
műtét
58
55
22
-
Bosset,
EORTC
Walsh
Burmeister
planocc.
és
adenocc
5FU/cisplatin+35Gy
műtét
41
45
10
-
128
128
15%
-
követés
(év)
3 éves
túlélés
szignifikáns
javulás
1,3
19%
14%
NS
5,6
32%
15%
P=0,07
4,6
33%
36%
NS
1,5
32%
6%
P=0,01
medián
túlélés 21
v 18
hónap
NS
Slide 7
Neoadjuváns radiokemoterápia
neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét
Fiorica et al., Gut, 2004
• 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg)
• downstaging, pCR signifikánsan javul
• 3 éves túlélés szignifikánsan jobb
• postoperatív mortalitást
szignifikánsan nő
• adenocc. esetén jobb eredmények (csak
2 vizsgálatban)
Kaklamanos et al, ASO 2003
• 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg)
• 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem
szignifikáns
• kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal
emelkedik
• adenocc. és planocc között nincsen
különbség
Urschel et al., AJS 2003
• 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg)
• R0 resectiok, pCR javul
• 3 éves túlélés javul (konkurrens séma
esetén szignifikáns)
• terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő
Greer et al, Surgery 2005
• 6 vizsgálat meta-analízise
• túlélés javul de nem szignifikánsan
neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető,
a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses
Slide 8
Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs.
definitív radiokemoterápia
Bedenne et al, ASCO 2002
• randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg
• 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd
•
műtét
5-FU/CDDP+15-20Gy
2 éves túlélésben nincsen szignifikáns különbség
Stahl et al., JCO 2005
• randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg
• 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd
•
•
•
•
műtét
25 Gy
lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio)
3 éves túlélésben nincs eltérés
a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi
karon
az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist
kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18%
csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?
Slide 9
Kezelési protokoll
szekvenciális vagy konkurrens
Urschel et al., AJS 2003
• 9 vizsgálat meta-analízis
• eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák
• 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns)
Wong et al., Cochrane Review 2006
• metaanalízis
• konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul
• szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott
konkurrens radiokemoterápia
Slide 10
Kezelési protokoll-sugárkezelés
Dózis
RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002)
• nem operálható esetben
• 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 Gy HDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR
brachyterápia
5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT
• túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás
• fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett
Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006
• 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise
• dózis emelésével pCR aránya növekszik
Frakcionálás
•
•
•
konvencionális : 1,8-2 Gy
hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több
komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 )
hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs
különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004)
Optimális dózis pontosan nem ismert,
konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.
Slide 11
Kezelési protokoll-sugárkezelés
kezelési céltérfogat:
primer tumor + biztonsági zóna +
nyirokrégiók
(UH, CT: 50%-os biztonság a nycs.
kimutatásában, PET: 15%-ban módosít)
MV energiájú külső besugárzás
CT alapú, 3D konformális besugárzás
Slide 12
Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk
Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006
•
meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok)
•
cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja
•
mitomycin-C nem javítja az eredményeket
•
cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001)
•
sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő
(Burmeister et al., Lancet 2005)
Slide 13
Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek
fázis I-II vizsgálatok
•
•
indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat)
docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini)
•
irinotecan/cisplatin+sugárkezelés
•
•
oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés
oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes)
•
VEGEF és EGFR inhibitorok
konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon
és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)
Slide 14
Mellékhatások, szövődmények
kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok
(Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise)
grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis,
oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia,
kreatinin szint emelkedés
kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után
(Burmeister,Kakklamanos, Urschel)
• preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség,
cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség)
dózis, protokoll hatása:
• magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások
aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002)
•
magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994)
•
gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát
veszi figyelembe)
Slide 15
Összefoglalás
• széles körben használt, standard kezelés
• legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns
radiokemoterápiával érhető el
• túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges
• mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata
javasolt:
35-45 Gy, 3D konformális besugárzás
konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia
• új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges