Transcript A „neoAdjuváns” kezelés szerepe a colorectalis rák májmetasztázisainak kezelésében Landherr László „Many doubts, some certainties” G.Biasco A colorectalis rák • A harmadik leggyakoribb rosszindulatú betegség (férfiaknál a prosztata- és tüdőrák után,

A „neoAdjuváns” kezelés
szerepe a colorectalis rák
májmetasztázisainak
kezelésében
Landherr László
„Many doubts,
some certainties”
G.Biasco
A colorectalis rák
• A harmadik leggyakoribb rosszindulatú
betegség (férfiaknál a prosztata- és
tüdőrák után, nőknél az emlő- és a
tüdőrák után)
• A tüdőrák után a második leggyakoribb
daganatos halálok.
• „lifetime” rizikó: 6%
• R0 műtét után is 50%-os kiújulási
aránnyal kell számolni
• Májáttétek a betegség lefolyása során
40-60%-ban fordulnak elő
Kezelési lehetőségek
• Egyedüli kuratív beavatkozás a reszekciós műtét,
a túlélés 26-49% !
• HAI
(kemoperfúzió)
• TACE
(transarterialis kemoembolizáció)
• Cryo-abláció
• RFA
(radiofrekvenciás abláció)
• interstitialis lézer photocoaguláció
• PEI
(percutan ethanol injectio)
• hypertermia
• electrolysis
• A szisztémás kemoterápia biztosan jobb mint
bármely más lokális beavatkozás önmagában
Kemoterápia áttétes vastagbél daganatban, első
vonalban: benefit és evolúció
Átlagos teljes túlélés (hónapok)
Supportive Care
Saltz NEJM 2000
Douillard Lancet 2000
Saltz NEJM 2000
Douillard Lancet 2000
Goldberg JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
Tournigand JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
Falcone JCO 2004
6.2
5-FU bolus
12.6
Van Custem/Hoff
5-FU
infusion JCO 2000
14.1
Irinotecan/5-FU bolus
14.8
Irinotecan/5-FU infusion
17.4
Doulliard Lancet
2000infusion
Oxaliplatin
+ 5-FU
19.5
Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab
20.3
Irinotecan/5-FU inf. followed by oxaliplatin/inf. 5-FU
Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin
21.5
25.1
28.4
FOLFOXIRI
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Hónapok
Kemoterápia metasztatikus
CRC esetén
• „Neoadjuváns”: főleg downstaging
elérése céljából
• Adjuváns, májreszekciós műtét után:
nincs konszenzus!
• Palliatív:
- szisztémás (first vagy second line)
- intraarteriális
Az MCRC kezelésének jelenlegi
evidenciái
• Az FDA által is elfogadott szerek: 5-FU, irinotecan,
capecitabine, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab
• First line bázisterápia: (ma még…)
5-FU + Leucovorin + Irinotecan (átlagos túlélés > 20
hónap) ( Az EORTC referencia kezelésnek tekinti )
• Az irinotecan emeli a különböző 5-FU/FA kombinációk
hatásosságát
• Az életkor nem prognosztikai faktor a válaszadásra
• A toxicitás nem nagyobb idősebb betegeknél sem
• EGFR gátlás cetuximabbal további javulást hozott,
cetuximab+FOLFIRI vagy FOLFOX: >80% response
• VEGF gátlás bevacuzimabbal és irinotecan adása a
PFS-t 6,2 hónapról 10,6 hónapra emelte
• Bismuth-study (1966): „neoadjuváns” kemoterápia
majd májreszekció: az 5 éves túlélés 50%!
Preoperatív kemoterápia
• 5 prospektív és 1 retrospektív vizsgálatot
analizáltak
• 7 vizsgálatot kizártak mert:
– Nem volt megfelelően definiálva az
irreszekabilitás kritériuma
– RR nem volt megadva az egész
betegpopulációra
– Előkezelt betegeket vontak be
– Lokális ablatív terápiát is alkalmaztak
– Portális véna occlusio fordult elő
– Nem volt preoperatív kemoterápia
Folprecht G, Grother S,Alberts H, 2005.
• Alberts: FOLFOX protokoll, 43 beteg,
RR: 51%, R0: 33%, R0+R1: 40%
• Pozzo: irinotecan/FU/FA protokoll, 40 beteg,
RR: 48%, R0: 33%, R0+R1: 33%
• De la Camara: oxaliplatin/irinotecan/FU/FA
protokoll, 212 beteg, RR: 64%, R0:43%,
R0+R1:43%, DFS: 32,8 hó, („technikailag nem
operálható betegek”)
• Quenet: FOLFIRINOX protokoll, 26 beteg,
RR:73%! R0: 35%, R0+R1: 54%
• Zelek: irinotecan/FU/FA+pirarubicin a. hepaticaba, 31 beteg,
RR: 48%, R0: 29%, R0+R1: 35%
• Giacchetti: (retrospektív analízis) oxaliplatin/FU
chronomodulált adása, 151 beteg,
RR: 60%, R0: 32%, R0+R1: 38%
• Slater:
irinotecan+FU adásával 11 betegnél (34 %) értek el
downstaging-et és sikeres műtétet végeztek.
Az átlagos túlélés 22-ről 38 hónapra nőtt!
• Clavero-Fabri: 46 beteg kapott átlagosan 9 ciklus
irinotecan/FU/LV kezelést a műtét előtt.
RR: 63%. 33 beteget sikerült RO-ra operálni.
A két éves tumormentes túlélés 24% volt.
• Ho: 4-12 ciklus CPT 11/5FU/FA kezelést adtak 46
irrezekábilis betegnek. 28 eset volt kiértékelhető, az
RR 55,5 % volt, 3 beteget sikerült megoperálni.
• Adam:
1993-2000 között 403 beteget operáltak
előzetes kemoterápia után. A downstaging 33 %
volt. Ebben a csoportban a 3 éves túlélés 58 % volt,
míg a kemorezisztensek között 0 %!
Capusotti és mtsai:
British J of Surgery, 2006
•
„Prospektív” vizsgálat 150 beteg
bevonásával
1. 116 betegnél nem volt műtét előtti
kemoterápia, mert reszekábilisak voltak
2. 34 irreszekábilis (bilobális metek,
extrahepatikus terjedés) betegnél
oxaliplatin tartalmú preoperatív kezelés,
(átlagosan 8 ciklus), majd műtét!
• Átlagos túlélés: 35.1 hó
• 3 éves DFS: 50.5% vs 21%!
•
Tanulság: ?
Megoldásra váró kérdések
• A reszekcióra alkalmas betegek kiválasztása
• Preoperatív kemoterápia után a komplett
remisszió radiológiailag nehezen ítélhető meg
• Komplett remisszió után a műtét optimális
ideje nincs meghatározva
• Szükséges-e kemoterápia a reszekálható
esetekben? (Adam: preop. kemoterápia alatti
progresszió esetén műtét ellenére a 3 éves
túlélés 0% volt 45-58%-kal szemben)
• A HAI szerepe tisztázásra szorul
• Egyre hatásosabb szerek klinikai gyakorlatba
kerülése
Új kombinációk (1)
capecitabine + irinotecan
A capecitabine helyettesítheti az
infúzionális 5FU-t.
Több fázis I. vizsgálat zárult már le.
2×1000 mg/m² naponta 14 napig.
Effektív, biztonságos és kényelmes
kezelés 65 évesnél idősebb
betegeknél is.
Új kombinációk (2)
irinotecan + oxaliplatin + 5FU/FA
Az első közlemény Gornet és mtsai-tól
jelent meg (2000. ápr.)
CPT-11 125 mg/m2 az első nap
oxaliplatin 25 mg/m2/nap 4 napon
keresztül
5-FU 800 mg/m2/nap 4 napon keresztül
FA 300 mg/m2/nap 4 napon keresztül
Új szerek (1)
• Panitumumab
anti-EGFR monoclonalis antitest
fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan
rezisztencia esetén is hatásos
• erlotinib (OSI - 774, Tarceva )
• gefitinib (ZD 1839, Iressa )
• thalidomide (exact mechanizmus nem
ismert) + irinotecan  RR: 30 %,
toxicitás!
• pemetrexed (antifolat)
- mesothelioma
Új szerek (2)
COX-2 bénítók:
COX-1, COX-2  katalizálják a prosztaglandin
szintézist
(CRC-ben COX-2 overexpresszió)
• celecoxib:
capecitabinnal biztató (hand-foot syndroma
csökken)
irinotecannal is vizsgálják
• rofecoxib - gastrointestinális vérzés
farnesyltransferase gátlók:
• Zarnestra (R115777) -fázis II-ben CEA
csökkenés
• eniluracil (pyrimidine analóg)
S-1 (5 FU prodrug)
Adjuváns kezelés
Kérdések:
A kemoterápia adása
• növeli-e a tünetmentes túlélést?
• növeli-e az átlagos túlélést?
• hogyan hat az életminőségre?
Jelenleg legkevesebb 5 klinikai
vizsgálat folyik 8000 beteg
bevonásával.
Mackay: A multicenter phase II study of „adjuvant”
irinotecan following resection of colorectal hepatic
metastases.
Am J Clin Oncol. 2005
• Adjuváns irinotecan monoterápia 3
hetenként, max 6 ciklusban
• DFS: 45,2 hónap
• 2 éves átlagos túlélés: 85%
• 2 esetben volt jelentősebb toxicitás
• Csak egy esetben találtak magas MSI-t
Műtét utáni kemoterápia (1)
• Jarnagin és mtsai (USA)
Fázis I vizsg: HAI floxuridinnel
(FUDR)+szisztémás irinotecan 90 betegnek,
reszekciós műtét után.
A maximális tolerálható CPT-11 dózist 225
mg/m2-nek találták.
2 éves túlélés: 90 %!!! (DFS: 70 %)
• White és mtsai: (UK)
RF abláció és az utána adott CPT 11/5 FU/FA
kezelés toxicitását és hatásosságát vizsgálták.
Medián túlélés: 21,4 hónap
Műtét utáni kemoterápia (2)
• Billingsley és mtsai (Canada)
Fázis II. vizsgálat: hepatektómia után 6
ciklus irinotecan.
(250-300-350 mg/m2)
25 beteg összesen 138 ciklust kapott.
Az egy éves RFS: 68 %,
a 18 hónapos: 39 %
Köszönöm szíves
figyelmüket!