Transcript 10 antimikrobas2

Antimikrobás szerek
• 2. rész. Makrolidok, tetraciklinek,
chloramphenicol, metronidazol,
clindamycin, fluorokinolonok
•
Kecskeméti Valéria
• Semmelweis Egyetem Farmakológiai és
Farmakoterápiás Intézet
Makrolidek I.
(erythromycin - Eryc, clarithromycin - Klacid, roxithromycin - Rulid,
josamycin- Wilprafen, spiramycin - Rovamycin, azithromycin - Sumamed)
• Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás
• Hatás típus - koncentrációtól, kórokozótól és csíraszámtól függően
baktericid vagy sztatikus
Hatásspektrum
Streptococcusok, Staphylococcusok, Mycoplasma spp.
Chlamydia spp. Ureaplasma urealyticum
Legionella spp. Campylobacter jejuni
• a penicillin rezisztens pneumococcusok között magas a makrolid rezisztencia is
• a clarithromycin és azithromycin hatékony a Moraxella catarrhalis, Haemophilus
influenzae és Helicobacter pylori törzsekkel szemben is
• a spiramycin hatékony a Toxiplasma gondii-val szemben
Bakteriális rezisztenica
• makrolidek között teljes keresztrezisztencia van
• a linkózamidokkal részleges keresztrezisztencia van
Farmakokinetika
 magas szöveti és intracellularis koncentrációt érnek el (kivéve likvor)
a szöveti felezési idő lassabb, mint a szérum felezési idő
Interakciók
Makrolidek II.
• erythromycin: enzimgátló - a theophyllin, carbamazepin, kumarin,
methylprednisolon, cyclosproin metabolizációját gátolja
Dozírozás
• erythromycin esetében előrehaladott májbetegség esetén dózis csökkentés
lehetséges
Mellékhatások
• erythromycin
motilin szerű hatás
cholestaticus hepatitis
 a motilin szerű hatás a többi 14 tagú gyűrűvel rendlekező makrolidra is jellemző,
de lényegesen kisebb mértékben
 cholestaticus hepatitist elsősorban az erythromycin - estolat észter okoz allergiás reakciót
Indikációs terület
 penicillin allergia esetén alternatív gyógyszer
 atípusos pneumoniák
 Campylobacter
- clarythromycin- Helicobacter pylori pozitivitás
- spiramycin - terhességi toxoplasmosis
A makrolid származékok jellemzői
Szempont
erithro
mycin
spiramycin
josamycin
dirithro
mycin
roxithro
mycin
chlarithr
omycin
rövid terápia
azithromycin
x
javulás a
hagyományos
spektrumban
x
x
új kórokozó
spektrum
x
x
x
x
kedvezőbb
kinetika
x
napi egyszeri
adagolás
jobb tolerancia
x
x
x
x
x
x
x
DNA supercoil
DNA gyrase
Quinolones
DNA relaxed
RNA
polymerase
DNA
polymerase
Rifampin
mRNA
DNA
30 S ribosomal
subunit
Tetracyclines
30 S initiation complex
50 S ribosomal
subunit
Aminoglycosides
70 S initiation complex
Peptidyl
tranferase
Chloramphenicol
Peptide bond formation
Erythromycin
Clindamycin
Peptide elongation
Sites of action of drugs that inhibit microbial nucleic acid and protein synthesis.
Egyéb szerkezetű antibiotikumok
Oxazolidinok
Szintetikus, klinikai forgalomban lévő származéka a linezolid.
Hatásmechanizmus: fehérjeszintézis gátlása (a tRNS kötődése a
riboszomához)(30S és 50S alegység).
Antibakteriális spektrum: Gram-pozitív aerob és anaerob coccusok,
pálcák. Baktericid/bakteriosztatikus. MORSA és vancomycin
rezisztens(VRE) staphylococcus. Enterococcus faecalis, faecium (VRE),
penicillin rezisztens Streptococcus pneumoniae.
Kinetika: per os és iv adható, béltraktusból jól felszívódik. Felezési idő 5
óra. A szervezet vízterében oszlik el. 30%-a metabolizálódik. Széklettel,
vizelettel ürül.
Dózis napi 2x 600 mg
Mellékhatások: fejfájás, gastrointestinális (nyelvelszineződés, izérzés
zavar,émelygés, hányás, hasmenés), vérképzőrendszeri zavar
(thrombocytopenia, leukopenia), májfunkciós zavar. száj és hüvelyi
candidiázis.
Indikáció: MORSA, VRE infekciók
Ketolidok
Telithromycin
50S alegységhez kötődik, baktericid. Hatásspektruma azonos a
makrolidokéval, de az ezekre rezisztens törzsekre(Str. pneumoniae,
pyogenes) is hat. Koncentráció-függő hatás. Magas intracelluláris
koncentráció. Bélből jól felszívódik. Kevés mellékhatást okoz. Dózis: napi
800 mg. Indikáció: makrolidokhoz hasonló (otthoni légúti infekciók)
Chloramphenicol
H. influenza okozta meningitis penicillion-cephalosporin
rezisztencia, allergia esetén
Agytályog (ha metronidazol + cephalosporin nem hat)
Anaerob okozta tályog
9 éven aluli gyermekek esetében rickettsiosis kezelésére
Intraocularis infekció
Streptograminok
Természetes ciklikus peptidek. Pristinamycin IA és IIA tisztitott és
vízoldékony származéka quinupristin és dalfopristin. Más antibiotikumra
rezisztens Gram+ bakt.ra(MORSA, Enterococcus faesium) hat. Csak iv
alkalmazható. Multirezisztens Gram+ okozta súlyos fertőzések.
Szulfonamidok és cotrimoxazol
Sulfametoxazol, sulfadimidin, Cotrimoxazol, Superseptyl
(sulfametoxazol+trimethoprim), Potesept(sulfadimidin+trimethoprim)
Hatásspektrum:
-a baktérium nukleinsavszintézisének két különböző lépésének gátlása
szulfonamid: PABAdihidrofolsav
trimethoprim:dihidrofolsavtetrahidrofolsav
Antibakteriális spekrum: Gram pozitív coccusok, Gram negativ pálcák, nagy
mértékű szerzett rezisztencia miatt indikációs területe beszűkült
Indikációs területe: kronikus bronchitis, egyszerű húgyúti infekció,
enteritisek, csökkent immunitású betegben fellépő speciális patogén
(Pneumocystitis carinii)(AIDS, nagy adag) okozta fertőzés.
Farmakokinetika: A kombináció összetevőinek kinetikája hasonló. Orális
alkalmazás után jól szívódnak fel. Mindkét anyag metabolizálódik, vesén
keresztül ürül.
Adagolás: napi 2x 2 tabl.
Mellékhatások, interakciók: Gastrointestinális, bőr jelenségek és
hematológiai változások. Sok gyógyszerrel (kumarinok, orális
antidiabetikumok, cyclosporin) lép interakcióba.
Tetracyclinek I.
(doxycyclin)
• Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás
• Hatás típus - bakteriosztatikus
Hatásspektrum:
Gram pozitív coccusok, Gram negatív bélbaktériumok
Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Rickettsia spp.,
Brucella spp., Vibrio spp., Actinomyces spp.
Borelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia
• Gram pozitív coccusok és a Gram negatív bélbaktériumok között igen magas
a szerzett rezisztencia
Bakteriális rezisztencia
• sejtmembrán aktivitás változás
Farmakokinetika
• felszívódása tökéletes
• jól penetrál szövetekbe (kivéve likvor)
• hosszú felezési ideje
• beszűkült vesefunkció esetén a bélen keresztül eliminálódik
Tetracyclinek II.
Interakciók
• több vegyértékű fémekkel kelátot képez
Mellékhatások
• a fog és cont Ca-hoz kötődve csont- és fogfejlődési zavart okoz
• fotoszenzibilizálás
• nyelőcsőfekély
Dozírozás
- terhesség, szoptatás ideje alatt nem adható
- 8 éven aluli gyermeknek nem adható
Indikációs terület
• húgyúti infekciók
• actinomycosis penicillin allergia esetén
• atípusos pneumonia
• Lyme-kór
• febris recurrens
• brucellosis
• richettsiosis
•tularaemia
•cholera
• Helicobacter pylori pozitivitás
Metronidazol I.
Protozoonok
Anaerob mikroorganizmusok
elleni aktivitás
elleni aktivitás
Hatásmód:
intracelluláris citotoxikus metabolitok általi DNS
károsítás
Baktericid
Hatásspektrum:
Anaerob baktériumok
B fragilis
Bacteriodes
Fusobacteriumok
Anaerob coccus
Clostridiumok
Protozoonok (Trichomonas vag. Giardia)
Farmakokinetika:
Oralis gyors felszívódás
T1/2 7 óra  kumuláció
Eloszlás nagy
metabolizáció: máj (májelégtelenség)
kiürülés:
vese
Metronidazol II.
Mellékhatások:
sok, de enyhe
hányinger, fémes íz, hasi fájdalom, nyelvégés,
urethra-hűvelyégés, sötét vizelet, neuropathia,
izomgörcsök, encephalopathia, alkohol intolerancia
Gyógyszerinterakció: alvadásgátlók
oralis antidiabetikumok
antiepileptikumok
terhesség I. trimesterben tilos
Klinikai alkalmazás: anaerob fertőzések, vegyes fertőzések (csont, izület)
anaerob meningitis
protozoon fertőzések
Pseudomembranosus colitis
Linkózamidok
(clindamycin - Dalacin C)
• Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás
• Hatástípus - koncentrációtól függően baktericid vagy sztatikus
Hatásspektrum:
Gram pozitív coccusok
Gram pozitív és negatív anaerobok
• a penicillin rezisztens pneumococcusok között magas a
linkózamid rezisztencia is
Bakteriális rezisztencia
• makrolidekkel részleges keresztrezisztencia
Farmakokinetika
• jól szívódik fel
• magas szöveti koncentrációkat ér el (a csontban is)
• nagyobb részt a májban metabolizálódik
Linkózamidok
(clindamycin - Dalacin C) (folyt.)
Dozírozás
- előrehaladott máj- és vesebetegség együttes előfordulása
esetén dózis csökkentés szükséges
Mellékhatások
• gastrointestinalis panaszok
• pseudomembranosus colitis
Indikációs terület
• szájüregi , légúti és hasi (kismedencei)anaerob
• bőr (acne)és lágyrész infekciók
• csontinfekciók
Fluorokinolok I.
(norfloxacin - Nolicin, perfloxacin - Péflacine, ofloxacin - Tarivid, ciprofloxacin - Ciprobay)

Hatásmechanizmus - DNS gyrase gátlás

Hatás típus - baktericid

Hatás - idő és koncentráció függő

Hosszú postantibiotikus hatás
Hatásspektum
Gram negatív bélbaktériumok, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Legionella pneumophila, Neisseria spp., Campylobacter jejuni
Lysteria monocytogenes, Bucella spp., Rickettsia spp.
Mycoplasma spp., Chlamydia spp. Staphylococcus spp.
 a norfloxacin és a pefloxacin in vitro hatékonysága kisebb, mint a ciprofloxaciné
és ofloxaciné
 a ciprofloxacin Pseudomonas aeruginosa ellenes hatékonysága a legkifejezettebb
 Chlamydia trachomatis ellen az ofloxacin hatékonysága a legkifejezettebb
Bakteriális rezisztencia
- receptor megváltozása
Farmakokinetika
 a norfloxacin kivételével parenteralisan és per os is biztonságosan adhatók
 a vizeletben, vesében, epéban, prostatában, tüdőben neutrophilekben,
macrophagokban és szérumszint magasabb koncentrációt érnek el
 a pefloxacin és a ciprofloxacin a májban metabolizálódnak.
A fluorokinolonok felosztása és jellemzői
Generációk
Antimikróbás
aktivitás
Kinetikai
tulajdonságok
Klinikai
alkalmazás
1. Genráció
(inolonok):
nalidixsav
oxolinsav
Gram-negatív
bélbaktériumok
 mérsékelt
rossz GI felszívódás,
csak oralis alkalmazhatóság, sok mellékhat.
gyógyszer interakciók,
magas napi dózis (2-4g)
többszöri adagolás
alsó húgyúti infek ciók,
2. Generációs
fluorokinolonok
norfloxacin
Gram-negatív
bélbaktériumok
 jó
rossz GI felszívódás,
csak oralis
alkalmazhatóság
gyógyszer interakciók
alsó húgyúti infekciók,
enteritisek
2. Generációs
fluorokinolonok
pefloxacin
ofloxacin
ciprofloxacin
Garm-negatívok 
kifejezett P-aeruginosa
 kifejezett egyéb
nem-fermentáló
G-  mérsékelt
Gram-pozitív 
intracell. Path.  jó
jó GI felszívódás
oralis és parenterális
alkalmazhatóság,
napi 2-szeri adagolás,
gyógyszer interakciók
kevés mellékhatás
elsősorban Gram-negatív
okozta szisztémás infekciók
(kivéve meningitis)
3. Generációs
fluorokinolonok1
levofloxacin
sparfloxacin
trovafloxacin
grepafloxacin
moxifloxacin
Gram-pozitív  kifejezett
Gram-negatív  jókifejezett
P.aeruginosa  jókifejezett
egyéb nem fermentáló G- 
kifejezett anaerobok  jó
kifejezett intracell. Path: 
kifejezett
jó GI felszívódás
oralis és parenteralis
alkalmazhatóság
lassú elimináció, napi
1- vagy 2 -szeri adagolás
nincs interakció
kevés mellékhatás
Gram- pozitívok, Gramnegatívok és anaerobok
okozta szisztémás infekciók
Fluorokinolok II.
Interakció

antacidák a felszívódását gátolják
 a ciprofloxacin és perfloxacin gátolja a theophyllin metabolizációját
Dozirozás
- súlyos, nozokomiális pneumoniában a szokásosnál magasabb
dózisok adása
- az ofloxacin dózisa súlyosan beszűkült vesefunkció esetén
csökkenthető

terhesség, szoptatás alatt adása nem ajánlott
 csecsemő-gyermekkorban nem adható (kivéve mucoviscidosis)
 epilepsiában adása nem ajánlott
Mellékhatások

gastrointestinalis panaszok
 nyugtalanság, álmatlanság, (görcsök)
 fotoszenzibilizálás
Indikációs terület

húgyúti infekciók
 gastrointestinalis infekciók
 légúti infekciók
szexuálisan terjedő infekciók
csont- és izületi infekciók
„diabeteses
láb”

prostatitis
 intraabdominalis infekciók (anaerob ellenes szerrel ombinálva)
 szepszis
- a norfloxacin csak húgyúti és gastrointestinális infekciókban ajánlott
Respirációs fluorokinolonok: moxifloxacin, levofloxacin
MRS , E. faecalisra és az atipusos kórokozókra(pneumoniae,
legionella) is hatnak.
Előny: Otthoni légúti infekciók
Kíváló aktivitás
Nincs keresztrezisztencia
Az új 3. Generációs fluorokinolonok és a ciprofloxacin egymáshoz viszonyított,
jellemző in vitro hatékonysága
(sperfloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, moxifloxacin)
sparfl
trovafl
grepafl
moxifloxacin
+
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
++
+
-
-
-
-
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp
+
+
+
+
anaerobok
Clostridium difficile
+

++

+

+

S. aureus
MRSA/E
S. pneumoniae
enterococcusok
bélbaktériumok
Pseudomonas
aeruginosa
Xanthomonas maltophilia
Acinetobacter spp.
 = azonos aktivitás, - = gyengébb, += jobb, ++= sokkal jobb
Összefoglalóan megállapítható, hogy
- a fluorokinolonok antibakteriális hatása koncentráció-függő,
jellemző paramétere az AUIC;
- a kevéssé érzékeny baktériumok okozta kórképek
kezeléséhez nagy dózisú fluorokinolonra van szükség;
- az AUC/MIC arány nemcsak a klinikai gyógyulás esélyét
szabja meg, de a rezisztens baktérium populáció
szelektálódásának valószínűségét is;
- az additív hatású antibiotikumok kombinációja hatékony
terápiát jelenthet a kevéssé érzékeny és monoterápiával nem
kezelhető baktériumok okozta infekciókban is.