Transcript 四、固体分散体的制备方法

固体分散体与滴丸
Solid dispersions and pills
一、固体分散体概述
1. 定义
固体分散体(solid dispersions)是将难溶性药物高度分
散在另一种固体载体中的形成的体系。
难溶性药物
分子状态
水溶性材料
胶态
难溶性材料
微晶或无定形状态
肠溶性材料
固体分散体
一、固体分散体概述
• 1961年Sekiguch最早提出此概念
• 1963年Levy等制得分子分散的固体分散体
• 以往多采用机械粉碎或微粉化技术加速其溶出。
• 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分
散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
一、固体分散体概述
固体分散体的特点
1. 提高难溶药物的溶出速率和溶解度；
2. 提高药物的吸收和生物利用度；
3. 降低毒副作用；
4. 提高稳定性；
5. 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释
或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
二、载体材料 Carrier materials
载体材料应具有下列条件
1. 无毒、无致癌性
2. 不与药物发生化学变化
3. 不影响主药的化学稳定性
4. 不影响药物的含量测定或损害疗效
5. 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果
二、载体材料 Carrier materials
常用载体材料
水溶性
难溶性
三大类
肠溶性
几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、
缓释或肠溶效果。
二、载体材料 Carrier materials
（一）水溶性载体材料
高分子聚合物
表面活性剂
糖类
有机酸
纤维素衍生物
二、载体材料 Carrier materials
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类
2．聚丙烯酸树脂类
3. 其他类
胆固醇
β-谷甾醇
脂质材料
三、固体分散体的类型
主要有3种类型
1. 简单低共熔混合物
• 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比
例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散
体
• 此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，
但不能或很少形成固体溶液。
三、固体分散体的类型
2. 固态溶液
药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液
分为：全互溶与部分互溶
（1）如水杨酸与PEG 6000可组成部分互溶的固态溶液
（2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG
α-固态溶液
（3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸
β-固态溶液
（4）这两种固态溶液在42℃以下
形成低共熔混合物
三、固体分散体的类型
（三）共沉淀物
• 共沉淀物(共蒸发物)是由药物与载体材料以适当比例混
合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其
有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点
材料：枸橼酸
蔗糖 PVP
例：双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分
子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑
制而形成非结晶性无定形物。
四、固体分散体的制备方法
常用制备方法有6 种：
不同药物采用何种技术，主要取决于：
（1）药物的性质
（2）载体材料的结构、性质、熔点
（3）溶解性能等。
四、固体分散体的制备方法
1．熔融法
• 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下
迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄
层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。
• 放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定
四、固体分散体的制备方法
熔融法的关键：
由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态
晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶
材料： PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对
热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料
熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸
常用冷凝液：液状石蜡、植物油、甲基硅油、水
四、固体分散体的制备方法
2．溶剂法
亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂
中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即
可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥
即得
常用的有机溶剂：氯仿、无水乙醇、丙酮等
常用的材料： PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸
优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。
四、固体分散体的制备方法
3．溶剂—熔融法
将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的
载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。
药物溶液所占的量一般不超过10％(w/w)，否则难以形成
脆而易碎的固体
本法适用于液态药物 鱼肝油、维生素A、D、E，但只
适用于剂量小于50mg的药物
受热时间短，产品稳定，质量好
四、固体分散体的制备方法
4．溶剂—喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干
燥，除尽溶剂即得。
溶剂：常用C1~C4的低级醇或其混合物。
适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物
载体材料：PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、
水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类
四、固体分散体的制备方法
5．研磨法
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研
磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒
度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分
散体
研磨时间：长短因药物而异
载体材料：微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类
六、固体分散体的速释与缓释原理
（一）速释原理
1．药物的高度分散状态
药物在分散体中所处状态是影响药物溶出速率的重要因素
分子状态
分散于
胶体状态
药物
亚稳定态
无定形态
微晶态
载体材料
1.阻止药物聚集
2.利于溶出
六、固体分散体的速释与缓释原理
（一）速释原理
2．载体材料对药物溶出的促进作用
(1) 载体材料可提高药物的可润湿性
(2) 载体材料保证药物的高度分散性
(3) 载体材料对药物有抑晶作用
七、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率
将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变
热分析法
吸热特征峰消失
X射线衍射法
特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在
红外光谱法
共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低
核磁共振谱法
特征峰位移
八、固体分散体与滴丸
滴丸 pills
系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混
溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成
球状的一种固体分散体。
优点
1. 增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用；
2. 可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用；
3. 液态药物固体化，也可具有缓释作用；
4. 对热易敏感的药物不宜制成滴丸。
滴丸制备的方法：熔融法、溶剂－熔融法
思考题
1. 举例说明如何制备滴丸
2. 掌握固体分散体的类型
3. 掌握固体分散体常用基质类型
4. 掌握固体分散体的制备方法