Transcript 第十六章固体分散体
第三篇 药物制剂的新技术 与新剂型 1 内 容 提 要 • 固体分散技术、包合技术、聚合物 胶束、纳米乳和亚纳米乳、微囊和 微球、纳米粒和亚微乳、脂质体技 术。 • 制备的产物一般为中间体。 2 • 本节介绍固体分散技术的主要特点、 载体材料、固体分散体的类型、制 备方法、验证方法以及研究进展等。 3 第一节 固体分散制备技术 一、概述 *固体分散体（solid dispersion）系指药 物以分子、胶态、微晶或无定形等状态 均匀分散在某一固态载体物质中所形成 的分散体系。将药物制成固体分散体所 采用的制剂技术称为固体分散技术。 4 • 固体分散体为中间产物，可以根据需要进 一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以 及注射剂等。 5 ※固体分散体特点 • 利用性质不同的载体使药物高度分散 以达到不同要求的用药目的（速释、 缓释、肠溶）；其次是利用载体的包 蔽作用，可延缓药物的水解和氧化； 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液 体药物固体化等。 6 • 固体分散体概念最早由Sekiguchi（1961 年）等人提出，并以尿素为载体，制备 了磺胺噻唑固体分散物，口服该制剂， 其吸收和排泄均比纯磺胺噻唑增加。 • 研究人员利用PEG，PVP等水溶性载体 材料制备难溶性药物的固体分散物，并 进一步证实了将难溶性药物制成固体分 散体是增加药物溶解度和溶解速度的有 效方法。 7 • 近年来，人们用水不溶性聚合物、肠溶 性材料、脂质材料等作为载体制备固体 分散体，控制释放速度利用此技术达到 缓释目的，使固体分散技术的研究进入 新的发展阶段。如采用肠溶性材料，用 溶剂法制备硝苯吡啶的固体分散体，体 外释放实验表明具有较好的缓释作用。 8 二、载体材料 • ※固体分散体所用载体材料可分为 水溶性载体材料、难溶性载体材料、 肠溶性载体材料三大类。载体材料 材料在使用时可根据制备目的选择 单一载体或混合载体。 9 （一）水溶性载体材料 高分 子聚合 物 、表 面 活 性 剂 、有 机 酸、糖类、纤维素衍生物等。 1．聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物， 是最常用的水溶性载体之一。 10 最适宜用于固体分散体的分子量在4000到 20000，熔点较低，毒性小。化学性质稳定 （180℃以上分解），能与多种药物配伍。 不干扰药物的含量分析。增加某些药物的 溶出速率，提高药物的生物利用度。 例：用PEG4000制备的氨苯蝶啶固体分散体， 生物利用度及疗效均有提高。 11 • 药物为油类时，宜用分子量更高的 PEG类作载体，如PEG12000或 PEG6000与PEG20000的混合物作载体。 单用PEG6000作载体，则固体分散体 变软，特别是温度较高时载体发粘。 必要时，加入硬脂酸调节熔点。 12 2．聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无 毒、熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。 由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶 剂法制备固体分散物。研究证明PVP对许 多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料 具有普遍意义。 13 • 用PVP制成固体分散体，生物利用度也有显 著改善，但PVP易吸湿，制成的固体分散物 对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出 药物结晶。 • 例：尼莫地平—PVP固体分散物能显著提高 尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度 75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到 原药的水平。 14 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载 药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结 晶，是理想的速效载体材料。 泊洛沙姆188（poloxamer188），片状 固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，用熔 融法和溶剂法制备固体分散体，可大大提 高溶出速率和生物利用度。 15 例：硝苯地平用poloxamer188，288， 407熔融法制成的固体分散体， poloxamer188溶出最快。 此外，聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯 （CP）也属于此类载体。 16 4．有机酸类 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、 胆酸、去氧胆酸等。 17 5．糖类与醇类 • 糖类常用有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖、 壳聚糖等。 • 醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 特点：水溶性强，毒性小，因分子中有多 个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分 散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤 以甘露醇为最佳。 18 6．其它亲水性材料 一些亲水性聚合物，如（改性）淀粉、 微晶纤维素、、低粘度HPMC、胃溶性聚 丙烯酸树脂，微粉硅胶等也经常用作固体 表面分散体的载体。 这些材料有良好的亲水性，是固体制 剂的优良辅料，除起到分散作用外，本身 还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂。 可采用溶剂分散法制备。 19 （二）难溶性载体材料 1．纤维素类 常用的如乙基纤维素（EC），无毒， 无药理活性,是 一理想的不溶性载体材料。 EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有 机溶剂。 固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用 溶剂分散法制备。广泛应用于缓释固体分 散体。 20 EC为载体的固体分散体中释药速 率属扩散控制，EC的粘度和用量均影 响释药速率，尤其是EC用量对释药速 率有更大影响。 在EC为载体的固体分散体中加入 HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致 孔剂可以调节释药速率，获得更理想 的释药效果。 21 2．聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为含季铵基的聚丙 烯酸树脂Eudragit（ RL和RS等几种）。 此类产品在胃液中可溶胀，在肠 液中不溶，广泛用于制备缓释固体分 散体的材料。此类固体分散体中加入 PEG或PVP等可调节释药速率。 22 3．脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散 体。 这类固体分散体常采用熔融法制备。 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了 药物释放。可加入表面活性剂、糖类、 PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速 率，达到满意的缓释效果。 23 （三）肠溶性载体材料 1.纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素 酞酸酯（HPMCP，其商品分别为HP50、HP55） 以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液 中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和 吸收、生物利用度高的固体分散体。也可采用肠 溶材料制备缓释固体分散体。 24 2．聚丙烯酸树脂类 常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者 在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上 的介质中溶解，有时两者联合使用，可制 成缓释速率较理想的固体分散体。 例：布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S100共沉淀物中5h释药50%，8h释药近于完 全。 25 *三、固体分散体的类型（3种） （一）简单低共熔混合物（eutectic mixture） • 药物与载体以适当的比例，在较低的温度下 熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而 成。 • 在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分 散在固体载体中。为了获得最大程度地均匀分散 的微晶体系，药物与载体的用量比一般采用低共 熔组分比（最低共熔点时药物与载体之比），此 时，两组分在低共熔温度下同时从熔融态转变成 晶核。 26 • 如果两组分配比不是低共熔组分比， 则在某一温度，先行析出的某种成分的微 晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长 成较大的结晶，如树枝状结构。当温度进 一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则 可以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶 表面积大大减小，影响增溶效果。低共熔 混合物的相图如图18-1所示。 27 28 （二）固体溶液（solid solution） • 药物以分子状态在载体材料中均匀分 散，如果将药物分子看成溶质，载体看成 是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的 分散性质，称为固态溶液。 • 按药物与载体材料的互溶情况，分完 全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为 置换型与填充型固体溶液。 29 • 如果药物与载体的分子大小很接近， 则一种分子可以代替另一种分子进入其晶 格结构产生置换型固体溶液，这种固体溶 液往往在各种组分比都能形成，故又称完 全互溶固体溶液； • 但在两组分分子大小差异较大时，则 一种分子只能填充进入另一分子晶格结构 的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体 溶液只在特定的组分比形成，故又称部分 互溶固体溶液。 30 • 固体溶液中药物以分子状态存 在，分散程度高，表面积大，在增 溶方面具有较低共熔混合物更好的 效果。 31 （三）共沉淀物（共蒸发物） • 是由药物与载体材料二者以恰当比例 形成的非结晶性无定形物。 • 例：磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉 淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中， 药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性 无定形物。 32 四、固体分散体的制备方法（6种） （一）熔融法 • 将药物与载体材料混匀，加热至熔融， 也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔， 然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固 体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜， 在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷 成固体。 33 • 为防止某些药物析出结晶，宜迅速冷 却固化，然后将产品置于干燥器中，室温 干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。放 置的温度视不同品种而定。 • 例：药物-PEG类固体分散体，只需室 温放置；而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则 需37℃或更高温度下放置。 34 • 此法制得的固体分散体，药物在 载体中有较高度的分散状态. • 本法较简便、经济，适用于对热 稳定的药物，多用熔点低、或不溶于 有 机 溶 剂 的 载 体 材 料 ， 如 PEG 类 、 poloxamer、枸橼酸、糖类等。 • 对受热易分解、升华及多晶型转 换的药物，可采用减压熔融或充惰性 气体的方法。 35 • 也可将熔融物滴入冷凝液中使之 迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固 体分散体俗称滴丸。常用冷凝液有液 体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。 在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴 的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘 附力。冷凝液的表面张力小、丸形就 好。 36 （二）溶剂法（共沉淀法） • * 共沉淀法是指将药物与载体材料共 同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后 使药物与载体材料同时析出，干燥即得。 • 蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发 溶剂至溶液变粘稠时，突然冷冻固化。 适用于熔点较高或不够稳定的药物和 载体。 37 • 该法本法制备的固体分散体，分散性 好，但使用有机溶剂，且用量较多，成 本较高，且有时难于除尽。 • 常用材料：PVP、半乳糖、甘露醇、乳 酸等。 • 也可将药物和载体溶于溶剂中，然后 喷雾干燥或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 38 （三）溶剂熔融法 • *概念： 将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融 的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、 E等。 • • 只适用于剂量小于50mg的药物。 凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过 程除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。 39 （四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 • 药物与载体共溶于溶剂中，然后 喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 • 常用的溶剂为C1~C4的低级醇或其 混合物。 • 此法污染小，适用于对热不稳定 的药物，酮洛芬、红霉素、双香豆素。 40 （五）研磨法 • 将药物与较大比例的载体材料混合 后，强力持久地研磨一定时间，不需 加溶剂而借助机械力降低药物的粒度， 或使药物与载体材料以氢键相结合， 形成固体分散体。研磨时间的长短因 药物而异。 • 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、 PVP类、PEG类等。 41 （六）双螺旋挤压法 • 药物与载体材料置于双螺旋挤压机内， 经混合、捏制而成固体分散体，无需有机 溶剂。 • 制备温度可低于药物熔点和载体材料 的软化点，因此药物不易破坏。 42 制备固体分散体应注意 • 1.适用于剂量小的药物（药物含量5%~20%） • 2.固体分散体在储存过程中容易老化（贮存 过程中硬度变大、析出晶体或结晶粗化， 从而降低药物的生物利用度的现象。 43 五、固体分散体的速释与缓释原理 （一）速释原理 1.药物的高度分散状态 • 药物在固体分散体中所处的状态是影响药 物溶出速率的重要因素。药物所处状态主 要指药物分散状态或药物所形成的高能态 对药物溶出度的影响。 44 1）增加药物的分散度 药物以分子状态、胶体状态、微晶态高 度分散于载体材料中，有利于药物的溶 出与吸收。 根据Noyes-Whitney方程： dC/dt=KSCS CS对难溶性药物来说极小，所以溶出速率 也必然很小。K为常数，表面积S是可变 因子，是提高溶出速率的主要着眼点。 45 • 固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细 微粒，甚至以分子状态存在，这些不仅提 高药物溶出的表面积，而且根据Ostwald frendulich定律可以提高溶解度，因此必然 提高药物的溶出速率。如10%吲哚美辛— 90%PEG6000的固体分散体比药原粉溶解 速率增大10倍。 46 2）形成高能状态 含有高能状态形式的药物分散系统是 提高溶出速率的另一手段。在固体分散物 中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在， 处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶 出快。如吲哚美辛-PVP的固体分散物中,药 物以无定型状态存在。 47 2．载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料可提高药物的可润湿性 在固体分散体中，药物周围被可溶性载体 材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性 药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后， 载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶 出速率与吸收速率均相应提高。 48 （2）载体材料保证了药物的高度分散性：当药物 分散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够 的载体材料包围，使药物分子不易形成聚集体， 故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与 吸收。 （3）载体材料对药物有抑晶性：载体材料可阻止 已分散的药物再聚集。药物和载体材料在溶剂蒸 发过程中，由于氢键作用、络合作用或粘度增大， 载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物 成为非结晶的无定形状态分散于载体材料中。 49 （二）缓释原理 • 用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂 质材料为载体制备的固体分散体，具有使 药物缓慢释放作用。 • 释药机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。 50 • 水溶性药物及难溶性药物均可用固体 分散技术制备缓释固体分散体，其释药速 率受载体种类、粘度、用量、制备工艺等 诸多因素影响，如乙基纤维素的固体分散 体，其载体用量愈大、固体分散体的粒径 愈大、乙基纤维素粘度愈高，则溶出愈慢， 缓释作用愈强。 51 • 药物的释放机制主要取决于载体 材料。如磺胺嘧啶固体分散体以乙基 纤维素为载体用溶剂法制备。此类固 体分散体中药物的释放受载体骨架中 的扩散所控制，乙基纤维素的用量对 释药速率有较大影响。一般按Higuchi 方程或一级动力学过程释放药物。用 HPC，PEG等作致孔剂也可调节药物 的释放速度释放药物。 52 六、固体分散体的物相鉴别 • 固体分散体中药物分散状态可呈现分 子状态、亚稳定态及无定形态、胶体 状态、微晶状态。可选择下列方法进 行物相鉴别，必要时可同时采用几种 方法进行鉴别。 53 (一）溶解度及溶出速率 • 将药物制成固体分散体后，其溶 解度和溶出速率有改变。 • 当双炔失碳酯（AD）与PVP的重 量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶 出，但未形成共沉淀物；而1：8时形 成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度 比原药约大38倍。 54 （二）热分析法 常用差热分析法与差示扫描量热法二种。 • 差热分析法（DTA），是使试样和参 比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度（或时间） 的变化关系。若固体分散体为测试物， 主要测试其有否药物晶体的吸热峰， 或测量其吸热峰面积的大小并与物理 混合物比较，可考察药物在载体中的 分散程度。 55 • 差示扫描量热法（DSC）又称为差动分析， 是使试样和参比物在程序升温或降温的相 同环境中，用补偿器测量使两者的温度差 保持为零所必须的热流量对温度（或时间） 的依赖关系。 • 例：课本P350 56 （三）粉末X射线衍射法 • 粉末X-射线衍射技术可以用于了解固体分 散体的分散性质。比较药物、载体、药物 与载体机械混合物和固体分散体的X-射线 衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及 结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各 组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及 强度无改变。药物在固体分散体中以无定 形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。 57 • 例：硫酸奎尼丁-EC固体分散体，通过 溶剂法制成的固体分散体的X射线衍射 图 ， 硫 酸 奎 尼 丁 在 8. 2 ° 、 1 6 . 9 ° 、 18.8°、20.9°及21.5°有强的晶体特 征衍射峰，它与EC物理混合物仍有这 些峰，而制成固体分散体这些峰均消 失，说明是以无定形物分散在固体分 散体中。 58 （四）红外光谱法 • 红外光谱法主要用于确定固体分散体 中有无复合物形成或其它相互作用。 • 在没有相互作用的情况下，固体分散 体的红外图谱应与其物理混合物红外 图谱相同。在形成复合物或有强氢键 作用时，则药物和载体的某些吸收峰 将消失或位移。 59 • 将尼莫地平制成固体分散物后，其红外 光谱图和物理混合物及尼莫地平原粉的红 外光谱图相比，波数1199cm-1酯键的C-O的 伸缩振动峰，尼莫地平及物理混合物中均 有此峰，而固体分散物中此吸收峰基本消 失。 • 这些吸收峰的变化，认为可能由于尼莫 地平与载体在固体分散物中以氢键的形式 结合造成的。 60 （五）核磁共振谱法 核磁共振谱法主要用于确定固体分散 体中有无分子间或分子内相互作用。 • 例：醋酸棉酚-PVP固体分散体，将醋酸棉 酚、PVP、1：7固体分散体及固体分散体经 重水交换后分别测定核磁共振谱，发现醋 酸棉酚图谱中化学位移（δ）为15.2ppm处 有一个共振峰，这是由分子内氢键产生的 化学位移。 61 • 当利用PVP形成固体分散体后，δ为15.2 峰消失，但在δ 14.2和δ 16.2处出现两个钝型 化学位移峰，与重水交换后消失。这是PVP 对醋酸棉酚氢键磁场干扰而出现的自旋分裂 现象，提示PVP破坏醋酸棉酚分子内氢键， 而形成了醋酸棉酚与PVP的分子间氢键，即 形成了固体分散体。 62 七、固体分散体的稳定性 • 固体分散体的老化现象：变色、硬度变大、 析出结晶、药物溶出度和生物利用度变低 等情况。 • 固体分散体的缺点：药物分散状态的稳定 性不高，久贮易产生老化现象。 63