Transcript 第十七章缓、控释制剂
缓、控释制剂 英文名称： • Sustained-release preparations • Controlled-release preparations • Modified–release preparations 缓控释制剂的特点 ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达 到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如 剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于 24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。 缓控释制剂的不足 ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副 反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺 费用较常规制剂昂贵。 内 容 结 构 一、 缓控释制剂的原理 二、 缓控释制剂的设计 三、 常用的材料 四、 制备工艺 五、 in vitro & in vivo 的相关性评价 一、缓释、控释制剂 释药原理和方法 • 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 • 药物以分子、微晶、微粒的形式均匀分散在 载体材料中，形成骨架型缓、控释制剂； • 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮 库型缓、控释制剂。 • 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理 主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交 换作用。 （一）溶出原理 • 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根 据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减 少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降 低药物的溶出速度，达到长效作用。 • 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 （二）扩散原理 • 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先 溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入 体液，其释药受扩散速率的控制。药物 的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 零级释放 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散 不呈零级释放， 符合Higuchi方程 （二）扩散原理 1.水不溶性包衣膜 dM ADK C dt L 2.含水性孔道的包衣膜 dM ADC dt L （二）扩散原理 3.骨架型的药物扩散 均一性骨架型固体制剂： Q=[D(2A-Cs)Cst]1/2 Q为t时间内单位面积药物的释放量； D为药物在均一骨架制剂中的扩散系数； A为单位体积骨架中药物的含量； Cs为药物在骨架制剂中的溶解度 该公式适用于逐步受溶蚀而释放药物到周围介质中的均 一骨架制剂 （二）扩散原理 3.骨架型的药物扩散 非均一性多孔道骨架型固体制剂： Q=[Dε/τ·(2A－εCs) ·Cs·t]1/2 Q为t时间内单位面积药物的释放量； D为药物在渗透液中的扩散系数； τ为毛细管系统的曲折性因子，约为3； A为单位体积骨架制剂中总药物量； Cs为药物在渗透液中的溶解度； ε为骨架孔隙率 该公式适用于多孔性骨架制剂 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法： 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 • 释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。 • 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。 （四）渗透压原理 • 利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地 释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。 （激光或高速机械钻） （水溶性药物和水溶性 聚合物或其他辅料） （水不溶性聚合物） • 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药 速率恒定，即以零级速率释放药物。 • 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故 渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。 • 此类系统的优点在于其可传递体积较大， 理论上，药物的释放与药物的性质无关， 缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定 的药物不适用。 （五）离子交换作用 • 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂 上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 时，通过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+—药物 + X- 树脂+—X- + 药物- • 树脂- —药物 + Y+ 树脂- -—Y+ + 药物+ 二、缓、控释制剂的设计 3、生物药剂学 原理 1、对药物的 一般要求 制剂 设计 4、剂量设计 2、药时关系 三、缓、控释制剂的材料 • 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型和包衣膜型。 骨架型阻滞材料有： ①不溶性骨架材料 如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA） ②生物溶蚀性骨架材料 ③亲水凝胶骨架材料 包衣膜阻滞材料有： ①不溶性包衣材料 如醋酸纤维素（CA），EC，EuRL, EuRS ②肠溶性材料 CAP, HPMCP, EuL, EuS 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP） 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS） ③交联海藻酸盐、硅酮弹性体（硅橡胶） 四、缓、控释制剂的制备 1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸 （1）骨架片 设计骨架片应考虑的有关因素： 药物的理化性质因素 适用于制造骨架片的药物大多数为固体药物，一般 而言，水溶性较大的药物比较合适；对于溶解度较小 （小于0.01mg/ml）的药物，可应用固体分散体技术， 将部分药物分散于水溶性载体内再与其它骨架材料和 其余部分药物混合制成骨架片。 药理、药动学因素 骨架片控制释药量首先要考虑对药物的有效剂量 与治疗指数等药理学性质有充分的调查研究。 骨架片不允许嚼碎吞服，否则影响其释药特性， 带来副作用。 药物的口服吸收部位，对骨架片的释药特性具有 特殊意义。在胃肠道的整段或较长部分都能吸收的药物 较宜于制备骨架片。（核黄素） 药物半衰期很短（<1h），则单位时间所需的剂 量相应较大，不宜制成骨架片。 生理和食物因素 胃肠排空速率，肠的蠕动，粘膜表面积，特殊吸 收部位等。 进食后生理因素如血流量的改变，对溶蚀性骨架 的影响较大。 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 由药物、一种或多种亲水胶体及其它辅料组成制得 的口服片剂。属于流体动力学平衡系统（HBS）的一 种制剂，又称为胃漂浮片。 实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，与胃液 接触时，亲水胶体便开始产生水化作用，在片剂的表 面形成一水不透性胶体屏障膜。这一胶体界面层控制 了制剂内的药物与溶剂的扩散速率，并滞留于胃内， 直至所有的负荷剂量药物释放完为止。 理想的胃内滞留片需具有如下特性。 片剂接触胃液后于体温下能在表面水化形成凝胶屏障 膜，并膨胀保持原有片剂形状； 片剂的组成利于片剂在胃内滞留； 主药的性质、用量、赋型剂的选择都能符合胃内滞留 片要求的体外释药特性，能缓慢溶解、扩散，能维持 胃内较长释药时间，一般能达5-6小时。 胃内滞留片的骨架材料和辅料 目前研究常用的亲水胶体有HPMC, HPC, HEC, MC, EC, SCMC等。其中国内外制备胃内滞留片剂的研究 报道，大都采用HPMC。 （4）生物粘附片 生物粘附（bioadhesion）是指两种物质其中至少一 种具有生物属性，在外力影响下，通过表面张力作用 使此两种物质界面较持久地紧密接触而粘在一起的状 态。利用生物粘附膜吸收以达到治疗的目的，此种呈 片状制剂即称为生物粘附片。 生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层 而成。 2. 膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸 （5）渗透泵片 （1）微孔膜包衣片 包衣材料由胃肠道不溶的聚合物以及致孔剂组成。 致孔剂 水溶性材料：PEG等 水不溶性粉末：滑石粉等 药物本身：速释作用 （2）膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片 （minitablet），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的衣膜或不 同厚度的衣膜。 （3）肠溶膜控释片 将药物压制成片，外包肠溶衣，再包上含药的糖 衣层而得。 含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠 道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了 释药时间。 （4）渗透泵片 利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入 剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。 渗透泵片现已广泛应用于临床，也是一种膜包衣 制剂。美国Alza公司首先开发了渗透泵片，并于 1970年有产品上市。 渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外， 其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH值、 胃排空时间等的影响，是迄今为止口服控释制剂中 最为理想的一种。 渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和 推进剂组成。 半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维素等 渗透压活性物质（渗透压促进剂）：乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖的不同混合物。 推进剂（助渗剂、促渗透聚合物）：聚羟甲基丙烯 酸烷基酯，PVP等 渗透泵片可分为单室和双室两种类型 释放度 释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶 制剂及透皮贴剂在规定介质中释放的速度和程度。 释放度测定与溶出度测定有许多相似的内容，释放 度测定方法与评价指标的特点主要在于： 需pH1~8范围内考察pH对释放速度的影响； 需控制不同时间点药物的释放量； 需考虑体外释放与体内动力学的相关性等。