Transcript Document

Φάρμακα για τις μείζονες παθήσεις του
ΚΝΣ
Γιώργος Αρ. Αλεβιζόπουλος
Βασικές θεραπευτικές ομάδες
1. Αγχώδεις διαταραχές
2. Σχιζοφρένεια και συναφείς ψυχώσεις
3. Συναισθηματικές διαταραχές
4. Άνοια
5. Νόσος Parkinson’s
Αγχολυτικά κατασταλτικά και
υπνωτικά φάρμακα
 Καταστολή:  άγχος & αναστολές
 Υπναγωγά: επαγωγή ύπνου
 Αϋπνία
•  Λανθάνουσα περίοδο
•  αφυπνίσεις
 Κατηγορίες:
• Βαρβιτουρικά
• Βενζοδιαζεπίνες
• Οινόπνευμα
Διαφέρουν χημικά
παρόμοια δράση
Βενζοδιαζεπίνες έναντι βαρβιουρικών
Κριτήρια
ΒΔΖ
Βαρβ.
Σχετική ασφάλεια
Υψηλή
Χαμηλή
Μέγιστη καταστολή ΚΝΣ
Χαμηλή
Υψηλή
Καταστολή αναπνοής
Χαμηλή
Υψηλή
Αυτοκτονικό δυναμικό
Χαμηλό
Υψηλό
Εξαρτησιακό δυναμικό
Χαμηλό
Υψηλό
Διαθέσιμα αντίδοτα
Ναι
Όχι
Βενζοδιαζεπίνες
Βενζοδιαζεπίνες
“Μη βενζ-ΒΔΖ”
 diazepam (Valium®)
 zolpidem (Stilnox®)
 midazolam (Dormicum®)
 buspirone (Bespar®)
 alprazolam (Xanax®)
 lorazepam (Tavor®)
 triazolam (Halcion®)
Βαρβιτουρικά
Υποκατηγορία
Πρωτότυπο
Τυπική ένδειξη
Υπερβραχείας
δράσης
thiopental
(Pentothal®)
Αναισθησία
Βραχείας δράσης
secobarbital
(Seconal®)
Αϋπνία
Μακράς δράσης
phenobarbital
(Luminal®)
Επιληπτικοί
σπασμοί
Σχιζοφρένεια
• Σχιζοφρένεια:
• Μια σοβαρή ψυχική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται
από:
• Παραληρητικές ιδέες (διώξεως, ελέγχου)
• Ψευδαισθήσεις (κυρίως ακουστικές)
• Παράδοξη συμπεριφορά (απομόνωση
συναισθηματική απόσυρση)
• Ασυναρτησία στο λόγο
Θεραπεία της σχιζοφρένειας
Λοιπές χρήσεις των αντιψυχωτικών
Διπολική διαταραχή
Σύνδρομο Tourette’ s
Πρόληψη εμετού
Συμπεριφορικές διαταραχές της άνοιας
Παροδικές ψυχωτικές εκδηλώσεις σε πλαίσιο
άλλων νόσων (π.χ. τοξίκωση από
αμφεταμίνες, παραλήρημα μονάδας κ.α.)
Πως δρουν τα αντιψυχωτικά
Τα αντιψυχωτικά δεσμεύοντας τους DA υποδοχείς,
ενδεχομένως τροποποιούν το περιβάλλον της
θετικής ανατροφοδότησης, ως προς την ψυχωτική
εμπειρία, αποσυνδέοντάς την από την
ανατροφοδότηση.
Προκαλούν δυσφορία.
Αν και παρέρχεται η συμπτωματολογία η υποκείμενη
δυσλειτουργία παραμένει.
Miller Aust N Z J Psychiatry 1989; 23:241-248
Gerlach, et al. Acta Psychiatr Scand 1999; 395(suppl): 113-117
Τύποι φαρμακοθεραπείας
1. Τυπικά αντιψυχωτικά
•
Ντοπαμινεργικοί ανταγωνιστές
2. Ατυπα αντιψυχωτικά
•
Επιδρούν στην 5-ΗΤ και λιγότερο στην DA
3. Συνδυασμός φαρμάκων
Προφίλ υποδοχέων αντιψυχωτικών
Τυπικά
Προκαλούν εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες
ενέργειες:
• Παρκινσονισμό – τρόμο, ακαμψία, επιβράδυνση
των κινήσεων, παροδική παράλυση
• Δυστονία – ακούσιες μυϊκές συσπάσεις
• Ακαθισία – αδυναμία να αντισταθεί στην τάση για
κίνηση
• Όψιμη δυσκινησία– ακούσιες κινήσεις του
στόματος, των χειλέων και της γλώσσας
Τυπικά - Φαινοθειαζίνες
Ανταγωνιστές των D2 υποδοχέων της
ντοπαμίνης
Η χλωροπρομαζίνη το πρώτο που συντέθηκε
Promethazine
Chlorpromazine
Trifluoperazine
Αλοπεριδόλη
Βουτυροφαινόνη
Χρησιμοποιήθηκε το 1970 σχεδόν
αποκλειστικά
Χωρίς αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες
ενέργειες– χρησιμοποιείται και σε ασθενείς με
delirium
Πραγματική επίδραση στους D2 Υποδοχείς
Η πραγματική δραστηριότητα περιγράφει την ικανότητα
ενός μορίου να διεγείρει έναν υποδοχέα
D2 receptor
Πλήρης δραστηριότητα
Πλήρης αγωνιστής (DA)
Ανταγωνιστής (αλοπεριδόλη)
Μερικός
αγωνιστής (aripiprazole)
Όχι δραστηριότητα
Μερική δραστηριότητα
Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός:
Θετικά συμπτώματα
EPS
DA
αναστολή
Υπερπρολακτιναιμία
Βελτίωση των θετικών συμπτωμάτων
Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός:
αρνητικά συμπτώματα
DA
αναστολή
Ελάχιστη βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων
Άτυπα
Δεν προκαλούν ΕΠΣ
Δεσμεύουν D2 και 5-HT υποδοχείς (πιθανός
μηχανισμός κτυπώ και φεύγω)
Συγκριτικά με τα τυπικά δεσμεύουν λιγότερο
τους D2 υποδοχείς
5-HT υποδοχείς
• Η 5-ΗΤ αναστέλλει την απελευθέρωση της DA
• Τα θετικά συμπτώματα σχετίζονται με
υπερντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μεσομεταιχμιακό
σύστημα συνεπώς δέσμευση των D2 υποδοχέων
αναστέλλει τη δράση του νευροδιαβιβαστή
• Τα αρνητικά συμπτώματα σχετίζονται με μειωμένη
ντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μετωπιαίο φλοιό –
εδώ βρίσκονται περισσότεροι 5-HT υποδοχείς – οπότε ο
αποκλεισμός της σεροτονίνης σταθεροποιεί τα επίπεδα
της ντοπαμίνης αφού η σεροτονίνη αναστέλλει την
έκλυση ντοπαμίνης
5-HT υποδοχείς
• Η 5-ΗΤ αναστέλλει την απελευθέρωση της DA
• Τα θετικά συμπτώματα σχετίζονται με
υπερντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μεσομεταιχμιακό
σύστημα συνεπώς δέσμευση των D2 υποδοχέων
αναστέλλει τη δράση του νευροδιαβιβαστή
• Τα αρνητικά συμπτώματα σχετίζονται με μειωμένη
ντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μετωπιαίο φλοιό –
εδώ βρίσκονται περισσότεροι 5-HT υποδοχείς – οπότε ο
αποκλεισμός της σεροτονίνης σταθεροποιεί τα επίπεδα
της ντοπαμίνης αφού η σεροτονίνη αναστέλλει την
έκλυση ντοπαμίνης
Σχηματικός μηχανισμός δράσης
Κλοζαπίνη Leponex-Sandoz
Το πρώτο άτυπο (1990)
Κίνδυνος ακοκιοκυτταραιμίας
Μειώνει τα ΕΠΣ και ΟΔ και είναι αποτελεσματική
στα αρνητικά συμπτώματα
• Αυξάνει τους Fos-θετικούς στον προμετωπιαίο φλοιό
(σχετίζονται με τα αρνητικά συμπτώματα)
Ρισπεριδόνη Risperdal -Janssen
Αποτελεσματική σε μικρές δόσεις
Δεσμεύει αρχικά τους D2 υποδοχείς, μετά
τους 5-HT
• Δεν επιδρά σε πολλούς υποδοχείς
Δεν έχει αντιχολινεργική δράση –
ασφαλέστερη για ηλικιωμένους
Αυξάνει σημαντικά την προλακτίνη
Ολανζαπίνη Zyprexa -Eli Lilly
Επιδρά σε πολλαπλούς υποδοχείς
Ελέγχει αποτελεσματικά τα συναισθηματικά
συμπτώματα
Φαίνεται να υπερέχει έναντι των άλλων στο
χρόνο παραμονής των ασθενών σε θεραπεία
Προκαλεί αύξηση βάρους, διαταραχές στο
λιπιδαιμικό προφίλ και καταστολή
Αποτελεί το πρώτο σε πωλήσεις
αντιψυχωτικό παγκοσμίως
Διαμορφωμένη δοσολογία 2ης Γενιάς Αντιψυχωτικών
 Clozapine 300-500mg/d
 Risperidone 4-6 (~16)mg/d
 Olanzapine 20-30mg/d
 Quetiapine 150-1,200mg/d (norquetiapine effect)
 Ziprasidone 120-320 mg/d
 Aripiprazole 5-30mg/d (U-shaped dose response curve)
 Paliperidone 3-15mg/d (limited data)
 Asenapine 5-10mg/d (limited data)
 Iloperidone 12-32 mg/d (2mg/d + 2mg/d->7d)
Cutler et al. CNS Spectr. 2008; 13(Suppl.9):1-16
Συναισθηματικές διαταραχές
Διπολική διαταραχή
 Κοινή νόσος η οποία επηρεάζει το 2% του παγκόσμιου
πληθυσμού (5% αν λάβουμε υπόψη όλο το φάσμα των
διπολικών διαταραχών)
 6η αιτία ανικανότητας στις αναπτυγμένες χώρες
 Κυριαρχούν οι γνωσιακές διαταραχές
 80% κληρονομική κατανομή
 50% της ζωής τους οι ασθενείς είναι συμπτωματικοί
1Cookson J. Br J
2Strakowski SM,
Psychiatry. 2001;178(suppl. 41): s148–s156.
et al. Expert Opin. Pharmacother. 2003;4:751-760.
Η πορεία των φαρμακευτικών θεραπειών στη διπολική
διαταραχή
1940
ECT
1950
1960
1970
1980
2000
2002
Lithium*
1ης γενιάς αντιψυχωτικά και
αντικαταθλιπτικά φάρμακα
Αντιεπιληπτικά
Carbamazepine
Valproate*
ένδειξη χρήσης στη μανία
ECT = ηλεκτροσπασμοθεραπεία
2ης γενιάς αντικαταθλιπτικά και
αντιψυχωτικά φάρμακα
Clozapine
Risperidone+
Olanzapine*
Quetiapine+
Ziprasidone+
Aripiprazole+
Chlorpromazine*
Trifluoperazine
Fluphenazine
Thioridazine
Haloperidol
Mesoridazine
*Με
1990
Αντιεπιληπτικά
Gabapentin
Lamotrigine
Topiramate
Oxcarbazepine
Διπολική διαταραχή : Αποτελεσματικές θεραπείες
σύμφωνα με τις κλινικές μελέτες
Φάρμακο
Οξεία μανία
Μανιακό
Μικτό
Οξεία
κατάθλιψη
Συντήρηση
Lithium
++
++
+
++
Divalproex
++
++
+
+
Carbamazepine
++
ΜΔ
ΜΔ
+
Lamotrigine
-
ΜΔ
+
++
Olanzapine
++
+
+
++
Risperidone
++
+
+/-
ΜΔ
Quetiapine
++
++
+
ΜΔ
Ziprasidone
++
ΜΔ
+/-
ΜΔ
Aripiprazole
++
ΜΔ
ΜΔ
+
Κατάθλιψη και αντικαταθλιπτικά
φάρμακα
Η Κατάθλιψη αποτελεί μια από τις τρεις
κυριότερες αιτίες ανικανότητας και
θνησιμότητας τόσο στους άνδρες όσο και
στις γυναίκες στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ
(WHO, 1999)
Κατάθλιψη: Eπιδημιολογία
 20% εως 30% των ασθενών της πρωτοβάθμιας
φροντίδας εμφανίζονται με καταθλιπτικά
συμπτώματα1
 Η αναλογία της κατάθλιψης στις γυναίκες, είναι
διπλάσια αυτής των ανδρών2
 Η οικονομική επιβάρυνση προσδιορίζεται περί τα
$44 δις κατ’ έτος3,4
 Η κατάθλιψη μπορεί να είναι, για πολλούς ασθενείς,
δια βίου διαταραχή5
1. Zung WK, et al. J Fam Pract. 1993;37:337-344.
2. Kessler R. J Affective Disord. 1993;29:85-96.
3. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54:405-418.
4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54:419-424.
5. AHCPR Guidelines: Depression in Primary Care. Vol 2. US Department of Health and Human Services. 1993.
Επιδημιολογικά στοιχεία κατάθλιψης
Δια βίου επικράτηση:
γυναίκες= 24%
άνδρες=15%,
48-67% δεν λαμβάνει αγωγή, παρά την ύπαρξη
κατάθλιψης >20 χρόνια
6,6-13,5% των ασθενών της πρωτοβάθμιας
περίθαλψης πάσχουν από μείζονα κατάθλιψη
65-70% διαγιγνώσκονται ως “πιεσμένοι ψυχολογικά”
Επιδημιολογικά στοιχεία κατάθλιψης
(συν)
Οι ψυχίατροι συνταγογραφούν αντικαταθλιπτικά μόνο στο 34%
των ασθενών που τα έχουν ανάγκη
Οι άλλοι γιατροί μόνο στο 16%
Μόνο 41% του συνόλου λαμβάνει κατάλληλη δόση
Consensus Statement JAMA 1997;277:333-340
Δημογραφικά στοιχεία κατά φύλο
1
MDE Τάξη Κινδύνου κατά ηλικία και φύλο
0.0140
Θήλυ
Άρρεν
Τάξη Κινδύνου
0.0120
0.0100
0.0080
0.0060
0.0040
0.0020
0.0000
0-4
5-9
10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54
Ηλικία
1. Kessler RC, et al. J Affective Disord. 1993;29:85-96.
Κατάθλιψη: Φάσεις Θεραπείας1
Πλήρης ανάρρωση
Απουσία κατάθλιψης
Ύφεση
Υποτροπή
Επάνοδος
X
Υποτροπή
X
Βαρύτητα Συμπτώματα
Ανταπόκριση
Σύνδρομο
Οξεία
Συνεχίζόμενη
Φάσεις θεραπείας
Χρόνος
1. Reprinted with permission from: Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl):28-34.
WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders.
Συντήρησης
Κατάθλιψη: Συμπτώματα1
Καταθλιπτική
διάθεση
Αισθήματα ενοχής/
Αναξιότητας
Αυτοκτονικές
Ιδέες
Μεταβολές
στον ύπνο
Αδυναμία
συγκέντρωσης
Κατάθλιψη
Ανησυχία
ή
Νοθρώτητα
Μεταβολές
βάρους
Απουσία
ενδιαφέροντος
1. DSM-IV. APA. 1994.
Κόπωση
Ομάδες αντικαταθλιπτικών φαρμάκων
Τρικυκλικά
Τεταρτοκυκλικά
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης
σεροτονίνης (SSRIs)
Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνηςνορεπινεφρίνης (SNRIs)
Αναστολείς της ΜΑΟ (MAO-I)
Άτυπα
Μηχανισμός δράσης των
αντικαταθλιπτικών φαρμάκων
Τα ΤΚΑ (π.χ. Αμιτριπτυλίνη) ενισχύουν τη δράση των
βιογενών αμινών με αναστολή των κυρίων
μηχανισμών αδρανοποίησής τους, δηλ. τη μεταφορά
και επαναπρόσληψή τους στα συναπτικά άκρα,
διαφορετικά για κάθε βιογενή αμίνη
Οι SSRIs (π.χ. Φλουοξετίνη) παρουσιάζουν σχετικά
εκλεκτική επίδραση στην αναστολή της
επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
Oι SNRIs (π.χ. ντουλοξετίνη βενλαφαξίνη)
σεροτονίνης και νορ-επινεφρίνης
Μηχανισμός δράσης των
αντικαταθλιπτικών φαρμάκων
Άτυπα (π.χ.τραζοδόνη,)παρουσιάζουν αγωνιστική
δράση στους 5-ΗΤ1 υποδοχείς, η νεφαζοδόνη)
μεταβολίζεται σε mCPP (μετα-χλωροφαινυλπιπεραζίνη, η βουπροπιόνη πιθανώς να παρουσιάζει in
vivo αμφεταμινική δράση
Οι ΜΑΟ-Ι αναστέλλουν τη δραστηριότητα της
μονοάμινοξειδάσης που μεταβολίζει τις αμίνες
Σχηματική σεροτονεργική σύναψη
Δράση των SSRIs στους υποδοχείς
A
Β
Nemeroff. Biol Psych 1998; 44: 517-525.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs)
 Αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της NE & σεροτονίνης
• Ενισχύουν τα αποτελέσματα
 Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με τις φαινοθειαζίνες
Άνοια τύπου Alzheimer’s και συναφείς
άνοιες
Τύποι φαρμάκων θεραπείας της
άνοιας
 1. Αναστολείς της χολινεστεράσης
 2. NMDA διεγέρτες
 3. Χρήση αντιψυχωτικών στην άνοια
 5. Πιθανοί τρόποι πρόληψης
Χολινεργική υπόθεση
Η ελάττωση των ακετυλχολινεργικών και
νικοτινικών υποδοχέων θεωρείται αιτιολογική
στην εμφάνιση άνοιας τύπου AD
Ο εστιασμός της θεραπευτικής αφορά
αναστολείς της χολινεστεράσης και
νικοτινικούς διεγέρτες
Αναστολείς της χολινεστρεάσης
Μελέτες σε ελαφρά και μέτρια νόσο (10-24 on
MMSE)
Σταθεροποιούν τη νοϊτική έκπτωση και
βελτιώνουν την ποιότητα ζωής για
τουλάχιστον ένα χρόνο
Παρενέργειες: γαστρεντερικές,
καρδιαγγειακές
Αναστολείς χολινεστεράσης
1. Tacrine (Cognex)
2. Donepezil (Aricept)
3. Rivastigmine (Exelon)
4. Galantamine (Reminyl) (Πιθανώς 2ος μηχανισμός ρύθμισης
υποδοχέων)
Memantine (Ebixa)
Διεγέρτης του υποδοχέα NMDA (glutamate)
που εμπλέκεται στην νευροεκφύλιση
Νόσος Parkinson’s
Ο λεπτός κινητικός έλεγχος εξαρτάται από το
ισοζύγιο των διεγερτικών και ανασταλτικών
νευροδιαβιβαστών
• Acetylcholine = διεγερτικός
• Dopamine = ανασταλτικός
GABA= ανασταλτικός
Έλεγχος της απελευθέρωσης
του GABA
Νόσος Parkinson’s
Θεραπεία νόσου Parkinson’s
 Ντοπαμινεργική προσέγγιση
•  Απελευθέρωση της ντοπαμίνης
•  [Ντοπαμίνη]
•  Μείωση της διάσπασης της ντοπαμίνης
 Χολινεργική προσέγγιση
•  Ποσού της ACh
• Άμεση δέσμευση των υποδοχέων της ACh
 Όλες οι θεραπείες είναι συμπτωματικές και περιορισμένης
σε χρόνο αποτελεσματικότητας
Λεβοντόπα
Sinemet ® = levodopa + carbidopa
Αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης στο ΚΝΣ
Ανεπιθύμητες ενέργειες:
• Ναυτία και εμετός
• Δυσκινησία (~80% του πληθυσμού)
• καρδιαγγειακές (δυσρρυθμίες)
Μηχανισμός Levodopa